Methotrexate Pfizer 100 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten

Transkriptio

1 Valmisteyhteenveto 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Methotrexate Pfizer 100 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Metotreksaatti 100 mg/ml Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Infuusiokonsentraatti, liuosta varten Keltainen liuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Akuutin leukemian, korioepiteliooman ja vastaavanlaisten trofoblastisten sairauksien palliatiivinen hoito sekä pitkälle ehtineet inoperaabelit kasvaimet. Massiivinen annostus: Metotreksaattia voidaan käyttää hyvin suurina annoksina eräissä neoplastisissa sairauksissa. Sairauksia, joita on menestyksellisesti hoidettu massiivisilla metotreksaattiannoksilla yksinään tai muihin sytostaatteihin kombinoituna, ovat akuutti lymfaattinen leukemia, osteogeeniset sarkoomat ja eräät solidit kasvaimet. Tämän hoitomuodon yhteydessä käytetään aina antidoottina kalsiumlevofolinaattia (Isovorin) adekvaatteina annoksina. 4.2 Annostus ja antotapa Parenteraalisesti metotreksaattia voidaan antaa intramuskulaarisesti, intravenoosisti, intraarteriaalisesti tai intratekaalisti. Intratekaalisti käytettäessä ei liuokseen saa lisätä säilöntäainetta. Annostus määritetään ihon pinta-alan (m 2 ) tai painokilon mukaan. Muunnettaessa painokiloa kohti tapahtuvaa annostus ihon pinta-alan mukaiseksi on sopivinta käyttää suhdelukua 1:30. Tämä suhdeluku vaihtelee kuitenkin välillä 1:20 ja 1:40 potilaan iästä ja ruumiinrakenteesta riippuen. Metotreksaatin erittyminen riippuu munuaisten toiminnasta, ja siksi on noudatettava erityistä varovaisuutta iäkkäämmillä potilailla, joiden munuaistoiminta on usein heikentynyt ilman munuaisvaurion oireita. Leukemia. Hoidon alussa 3,3 mg/m 2 adekvaattiin steroidihoitoon kombinoituna. Tällä hoidolla on saavutettu hyviä tuloksia noin 50 %:ssa hoidetuista tapauksista yleensä 4-6 viikon kuluessa. Ylläpitohoitoon suositellaan seuraavaa annostusta: metotreksaatti annostellaan 2 kertaa viikossa intramuskulaarisesti annoksella 30 mg/m 2. Myös intravenoosia annostusta voidaan käyttää; annos on tällöin 2,5 mg/kg joka 14. päivä. Taudin uusiutuessa voidaan remissio saada uudelleen aikaan toistamalla alkuannostus ylläolevan annostusohjeen mukaisesti. Korioepiteliooma ja vastaavat trofoblastiset sairaudet. Metotreksaattia annostellaan intramuskulaarisesti mg:n vuorokausiannoksina 5 vuorokauden pituisina hoitojaksoina. Hoitojaksot toistetaan tavallisesti 3-5 kertaa siten, että jaksojen välillä on yhden tai

2 useamman viikon tauko. Hoidon teho määritetään tavallisesti mittaamalla kvantitatiivisesti vuorokausivirtsan koriongonadotropiini (HCG), jonka pitäisi palata normaaliarvoon ei alle 50 KY/24 h yleensä 3. tai 4. hoitojakson jälkeen, ja 4-6 viikkoa tämän jälkeen ei enää voida todeta mitattavissa olevia arvoja. HCG-arvojen normalisoitumisen jälkeen suositellaan yleensä vielä yhtä tai kahta metotreksaatti-hoitojaksoa. Huolellinen kliininen arvio on välttämätön ennen jokaista uutta hoitojaksoa. Muissa trofoblastisissa sairauksissa metotreksaatti annostellaan saman hoito-ohjelman mukaisesti kuin korioepitelioomassa. Inoperaabelit tuumorit. Inoperaabelien tuumorien hoito vaatii erityistä tekniikkaa ja intraarteriaalisen infuusiolaitteiston käyttöä. Tätä annostusta ym. koskeva tieto on esitetty erikoiskirjallisuudessa. Massiivinen annostus. Annostus on yksilöllinen ja vaihtelee erittäin paljon. Sairauden laatu ja vaikeusaste sekä aikaisemmat kliiniset kokemukset määräävät käytettävän annostuksen ja hoitoajan pituuden. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys metotreksaatille tai jollekin muulle valmisteen aineosalle. Maksa-, munuais- tai luuydinvauriot. Jos hoidon edut näissä tiloissa katsotaan kuitenkin riskejä painavammiksi, voidaan metotreksaattia antaa pieninä annoksina. Raskaus ja imetys. Säilytysaineita sisältäviä laimentimia ei saa käyttää intratekaalisesssa eikä suuriannoksisessa metotreksaattihoidossa. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Kuolemaan johtavaa toksisuutta on raportoitu virheellisesti lasketun intravenoosin ja intratekaalisen annoksen johdosta. Annoslaskelmaan pitää kiinnittää erityistä huomiota. Vakavien (mahdollisesti fataalien) toksisten reaktioiden mahdollisuuden vuoksi metotreksaattia saa käyttää vain hengenvaarallisissa neoplastisissa sairauksissa. Metotreksaatin käyttöön pahanlaatuisten kasvainten hoidossa on ilmoitettu liittyneen kuolemantapauksia. Lääkärin tulee kertoa potilaalle hoitoon liittyvistä riskeistä ja potilaan tulee olla lääkärin jatkuvassa valvonnassa. Metotreksaatin on ilmoitettu aiheuttaneen sikiökuolemia ja/tai synnynnäisiä epämuodostumia. Sitä ei suositella neoplastisten sairauksien hoitoon hedelmällisessä iässä oleville naisille, ellei ole selvää lääketieteellistä näyttöä siitä, että hoidon edut ovat todennäköisesti mahdollisia riskejä suuremmat. Muiden sytotoksisten lääkkeiden tavoin metotreksaatti voi aiheuttaa tuumorilyysioireyhtymän potilailla, joilla on nopeasti kasvava kasvain. Tämä komplikaatio voidaan estää tai sitä voidaan lievittää asianmukaisilla tukitoimenpiteillä ja farmakologisilla toimenpiteillä. Odottamattoman vaikeaa (joskus fataalia) luuydinsuppressiota, aplastista anemiaa ja mahasuolikanavan toksisuutta on ilmoitettu esiintyneen metotreksaatin (yleensä suurina annoksina) ja tulehduskipulääkkeiden samanaikaisen käytön yhteydessä. Keuhkokuumetta saattaa esiintyä, joka joissakin tapauksissa on johtanut hengityksen vajaatoimintaan.

3 Jos metotreksaattia annetaan yhtä aikaa sädehoidon kanssa, pehmytkudosnekroosin ja osteonekroosin riski voi suurentua. Metotreksaatti poistuu hitaasti nestekertymäalueilta (esim. pleuraeffuusiot, askites). Tästä on seurauksena terminaalisen puoliintumisajan pidentyminen ja odottamaton toksisuus. Jos potilaalla on merkittäviä kertymiä, on syytä poistaa neste ennen hoidon aloittamista ja seurata metotreksaatin pitoisuutta plasmassa. Metotreksaattihoidossa on noudatettava äärimmäistä varovaisuutta, jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta. Käytettävien annosten tulee olla tavallista pienempiä, koska munuaisten vajaatoiminta hidastaa metotreksaatin poistumista elimistöstä. Metotreksaatin käyttö suositusten mukaisina suurina annoksina osteosarkooman hoidossa edellyttää äärimmäistä huolellisuutta. Muiden neoplastisten sairauksien osalta suuriannoksiset hoito-ohjelmat ovat vielä tutkimusvaiheessa, eikä terapeuttista hyötyä ole todistettu. Metotreksaatin antaminen intratekaalisesti ja laskimoon voi aiheuttaa akuuttia enkefaliittia ja enkefalopatiaa, jotka voivat johtaa kuolemaan. Periventrikulaarista CNS lymfoomaa sairastavilla potilailla on raportoitu intratekaalisesti annetun metotreksaatin yhteydessä aivotyrän kehittymistä. Folaatin puutostilat saattavat lisätä metotreksaatin toksisuutta. Elinjärjestelmiin kohdistuva toksisuus Infektiot Metotreksaatin käytössä on noudatettava erityistä varovaisuutta, jos potilaalla on aktiivinen infektio. Immuunijärjestelmä Metotreksaattihoidon aikana annettujen rokotteiden teho saattaa heikentyä. Rokottamista elävillä virusrokotteilla ei yleensä suositella. Metotreksaattia käyttävillä potilailla on raportoitu disseminoituneita lehmärokkoinfektioita isorokkorokotuksen jälkeen. Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet Pieniä metotreksaattiannoksia saavilla potilailla voi esiintyä pahanlaatuisia lymfoomia, jotka voivat hävitä metotreksaattihoidon lopettamisen jälkeen, eikä solunsalpaajahoito siksi välttämättä ole tarpeen. Tällöin metotreksaattihoito on ensin lopetettava, ja jos lymfooma ei häviä, asianmukainen hoito on aloitettava. Veri ja imukudos Metotreksaatti voi estää hematopoeesia ja aiheuttaa anemiaa, aplastista anemiaa, pansytopeniaa, leukopeniaa, neutropeniaa ja/tai trombosytopeniaa. Jos metotreksaattia ylipäätään annetaan potilaille, joilla on jokin maligniteetti tai ennalta olemassa oleva hematopoeettinen häiriö, sen käytössä on noudatettava varovaisuutta. Metotreksaattihoitoa voidaan jatkaa vain, jos mahdollinen hyöty on suurempi kuin vaikean myelosuppression riski. Hermosto Leukoenkefalopatiatapauksia on ilmoitettu esiintyneen metotreksaatin laskimonsisäisen annon yhteydessä kraniospinaalista sädehoitoa saaneilla potilailla. Usein yleistyneiden tai fokaalisten epileptisten kohtausten muodossa ilmenevän vakavan neurotoksisuuden esiintymistiheyden on ilmoitettu lisääntyneen odottamattomasti akuuttia

4 lymfoblastista leukemiaa sairastavilla lapsipotilailla, jotka saivat laskimoon keskisuuria metotreksaattiannoksia (1 g/m 2 ). Jos potilaalla oli oireita, havaittiin diagnostisissa kuvantamistutkimuksissa usein leukoenkefalopatiaa ja/tai mikroangiopaattisia kalkkiutumia. Kroonista leukoenkefalopatiaa on ilmoitettu esiintyneen ilman kraniaalista sädehoitoakin, kun potilaat saivat toistuvasti suuria metotreksaattiannoksia yhdessä toksisia vaikutuksia vähentävän kalsiumlevofolinaatin kanssa. Leukoenkefalopatiaa on raportoitu myös oraalista metotreksaattia saaneilla potilailla. Toipuminen ei aina ole täydellistä metotreksaattihoidon lopettamisen jälkeen. Ohimenevää akuuttia neurologista oireyhtymää on havaittu suuria annoksia saaneilla potilailla. Tämän oireyhtymän ilmenemismuotoja voivat olla poikkeava käytös, fokaaliset sensomotoriset oireet, mm. ohimenevä sokeus ja poikkeavat refleksit. Tarkkaa syytä ei tiedetä. Neurologisia haittatapauksia, jotka vaihtelivat päänsärystä halvaantumiseen, koomaan sekä halvaustyyppisiin kohtauksiin, on raportoitu lähinnä lapsilla ja nuorilla, kun metotreksaattia on annettu samanaikaisesti sytaribiinin kanssa. Keskushermostovaikutukset ovat tavallisimpia intratekaalisen annostelun jälkeen. Kemialliselle araknoidiitille, jota voi esiintyä muutamia tunteja metotreksaatin intratekaalisen annostelun jälkeen, on tyypillistä päänsärky, selkäsäryt, niskajäykkyys, oksentelu, kuume, meningismi sekä imusolujen määrän lisääntyminen aivoselkäydinnesteessä kuten bakteerimeningiitissa. Araknoidiitti häviää tavallisesti muutamassa päivässä. Subakuutti neurotoksisuus, tavallisesti usein toistetun intratekaalisen annostelun jälkeen, vaikuttaa pääasiassa aivojen tai selkäytimen motorisiin toimintoihin. Parapareesia/paraplegiaa, tetraplegiaa, käsittäen yhden tai useamman selkäydinhermon juuren vaurion, pikkuaivojen toimintahäiriöitä, aivohermohalvausta ja epileptisiä kohtauksia saattaa esiintyä. Nekrotisoivaa demyelinisoivaa leukoenkefalopatiaa saattaa esiintyä useita kuukausia tai vuosi intratekaalisen hoidon aloittamisen jälkeen. Tilalle on luonteenomaista progressiivinen neurologinen heikkeneminen, joka alkaa pikkuhiljaa, sekavuus, ärtyisyys, uneliaisuus. Lopulta voi seurata vaikea dementia, puhevaikeuksia, ataksiaa, lihasjäykkyyttä, kouristuksia ja kooma. Leukoenkefalopatiaa esiintyy lähinnä potilailla, jotka ovat saaneet suuria määriä metotreksaattia intratekaalisesti sekä sädehoitoa pään alueelle ja/tai metotreksaattia systeemisesti. Neurotoksisuuden oireita (meningeaalinen ärsytys, ohimenevä tai pysyvä pareesi, enkefalopatia) tulee tarkkailla metotreksaatin intratekaalisen annon jälkeen. Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Metotreksaatin komplikaationa esiintyvää vaikeaa keuhkosairautta, mukaan lukien akuuttia tai kroonista interstitiaalista pneumoniittia, voi esiintyä äkillisesti milloin tahansa hoidon aikana, ja sitä on ilmoitettu esiintyneen pienillä metotreksaattiannoksilla. Sairaus ei aina ole täysin palautuva. Kuolemantapauksia on raportoitu. Metotreksaattihoidon aikana ilmenevät keuhko-oireet kuten kuiva yskä, kuume, yskä, rintakipu, hengenahdistus, hypoksemia ja keuhkokuvassa todettu infiltraatti tai epäspesifinen keuhkotulehdus voivat viitata mahdollisesti vaaralliseen leesioon ja vaatia hoidon keskeyttämistä ja tarkkoja tutkimuksia. Keuhkoleesioita voi esiintyä annoksen suuruudesta riippumatta. Infektion mahdollisuus (mukaan lukien keuhkokuume) on suljettava pois. Ruoansulatuselimistö

5 Jos kuivumiseen johtavaa oksentelua, ripulia tai stomatiittia esiintyy, metotreksaattihoito on keskeytettävä, kunnes potilas toipuu. Muussa tapauksessa seurauksena voi olla hemorraginen enteriitti ja suolen puhkeamisesta johtuva kuolema. Metotreksaatin käytössä tulee noudattaa äärimmäistä varovaisuutta, jos potilaalla on ulkustauti tai haavainen paksusuolitulehdus. Maksa ja sappi Metotreksaatti saattaa aiheuttaa akuutin maksatulehduksen ja kroonista maksatoksisuutta (fibroosi ja kirroosi). Krooninen toksisuus (fibroosi ja kirroosi) saattaa johtaa kuolemaan; yleensä sitä on esiintynyt pitkäaikaisen (tavallisesti vähintään kaksi vuotta kestäneen) käytön jälkeen ja kumulatiivisen kokonaisannoksen oltua vähintään 1,5 grammaa. Psoriaasipotilailla tehdyissä tutkimuksissa maksatoksisuus näytti olevan kumulatiivisen kokonaisannoksen funktio, ja alkoholismi, lihavuus, diabetes ja korkea ikä näyttivät lisäävän toksisuutta. Metotreksaatti on aiheuttanut hepatiitti B:n uudelleen aktivoitumista tai hepatiitti C:n pahenemista, jotka joissakin tapauksissa johtivat kuolemaan. Osa hepatiitti B:n uudelleen aktivoitumistapauksista on tapahtunut metotreksaattihoidon lopettamisen jälkeen. Hepatiitti B tai C positiivisten potilaiden osalta tulee tehdä kliininen arvio sekä tarvittavat laboratorioseurannat mahdollisen aiemman maksasairauden olemassaolosta. Näiden perusteella on mahdollista ettei metotreksaattihoito sovi kaikille potilaille. Maksaparametrien ohimenevää poikkeavuutta havaitaan usein metotreksaatin annon jälkeen, eikä metotreksaattihoitoon tällöin yleensä tarvitse tehdä muutoksia. Pitkäaikaiset maksan poikkeavuudet ja/tai seerumin albumiinipitoisuuden pieneneminen voivat viitata vakavaan maksatoksisuuteen. Iho ja ihonalainen kudos Vaikeita ja joskus fataaleja ihoreaktioita kuten toksista epidermaalista nekrolyysiä (Lyellin oireyhtymä), Stevens-Johnsonin oireyhtymää ja erythema multiformea on ilmoitettu esiintyneen muutaman päivän kuluessa siitä, kun metotreksaattia on annettu suun kautta, lihakseen, laskimoon tai intratekaalisesti. Metotreksaatin käyttö voi palauttaa säteilydermatiitin ja auringonpolttaman iholle. Metotreksaattihoidon aiheuttama elinjärjestelmiin kohdistuva toksisuus, ks. kohta 4.8. Laboratorioseuranta Metotreksaattihoitoa saavia potilaita on seurattava tarkkaan, jotta mahdolliset toksiset vaikutukset havaittaisiin nopeasti. Lähtötilanteen arviointeihin on sisällytettävä täydellinen verenkuva, myös erittelylaskenta ja verihiutalemäärät, maksan entsyymit, hepatiitti B- ja C-testit, munuaisen toimintakokeet ja keuhkokuva. Maksa- ja munuaistoiminta on tarkistettava jatkuvasti hoidon aikana. Munuaistoimintaa on hyvä seurata tarkasti kiinnittäen huomiota riittävään nesteytykseen, virtsan alkalointiin sekä seerumin metotreksaattipitoisuuden ja munuaistoiminnan mittaamiseen. Luuydinbiopsia suoritetaan tarvittaessa. Leukopenian merkkien ilmaantuessa on suositeltavaa lopettaa metotreksaatin anto tilapäisesti. Massiivisessa annostuksessa seerumikonsentraatio on määritettävä säännöllisesti. Käyttö vanhuksilla Koska maksan ja munuaisten toiminta heikkenee vanhuksilla, ja koska heidän folaattivarastonsa vähenevät, tässä potilasryhmässä on syytä harkita suhteellisen pieniä annoksia, ja potilaita on seurattava tarkasti toksisuuden ensioireiden varalta.

6 Ekstravasaation sattuessa metotreksaatin anto on keskeytettävä ja aloitettava uudelleen käyttäen toista suonta. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Tulehduskipulääkkeet Tulehduskipulääkkeitä ei saa ottaa ennen esimerkiksi osteosarkooman hoidossa käytettäviä suuria metotreksaattiannoksia eikä yhtä aikaa niiden kanssa. Tulehdus-kipulääkkeiden ja suuriannoksisen metotreksaattihoidon yhtäaikaisen käytön on ilmoitettu suurentaneen metotreksaatin pitoisuutta seerumissa ja pidentäneen sen kestoa, jolloin seurauksena on ollut vaikeasta hematologisesta ja maha-suolikanavan toksisuudesta johtuva kuolema. Eläinmallissa tulehduskipulääkkeiden ja salisylaattien on ilmoitettu vähentävän metotreksaatin eritystä munuaistiehyissä, ja ne voivat lisätä metotreksaatin toksisuutta suurentamalla metotreksaattipitoisuutta. Siksi varovaisuus on tarpeen, kun niitä käytetään yhtä aikaa pienempien metotreksaattiannosten kanssa. Leflunomidi Käytettäessä samanaikaisesti metotreksaatia ja leflunomidia pansytopenian riski saattaa lisääntyä. Plasman proteiineihin voimakkaasti sitoutuvat lääkkeet Metotreksaatti sitoutuu osittain seerumin albumiiniin, ja toksisuus voi lisääntyä muiden voimakkaasti sitoutuvien lääkkeiden kuten salisylaattien, fenyylibutatsonin, fenytoiinin ja sulfonamidien aiheuttaman syrjäyttämisen vuoksi. Probenesidi Probenesidi heikentää munuaistiehyissä tapahtuvaa kuljetusta, joten metotreksaatin samanaikainen käyttö tämän lääkkeen kanssa edellyttää tarkkaa seurantaa. Penisilliinit ja sulfonamidit Penisilliinit ja sulfonamidit saattavat vähentää metotreksaatin munuaispuhdistumaa; hematologista ja maha-suolikanavan toksisuutta on havaittu käytettäessä penisilliinejä samanaikaisesti pienten ja suurten metotreksaattiannosten kanssa. Oraaliset antibiootit Oraaliset antibiootit kuten tetrasykliini, kloramfenikoli ja imeytymättömät laajakirjoiset antibiootit voivat vähentää metotreksaatin imeytymistä suolesta tai vaikuttaa enterohepaattiseen kiertoon estämällä suolen flooran toimintaa ja lamaamalla bakteerin metotreksaattimetaboliaa. Trimetopriimin/sulfametoksatsolin on harvinaisissa tapauksissa ilmoitettu lisäävän luuydinsuppressiota metotreksaattihoitoa saavilla potilailla. Syynä on luultavasti heikentynyt tubulaarinen eritys ja/tai additiivinen antifolaattivaikutus.

7 Merkaptopuriini Metotreksaatti nostaa merkaptopuriinin plasmatasoa. Tästä johtuen metotreksaatin ja merkaptopuriinin yhdistäminen saattaa vaatia annoksen muuttamista. Kemoterapia-aineet Munuaistoksisuus voi lisääntyä, jos metotreksaattia annetaan suurina annoksina yhtä aikaa jonkin mahdollisesti munuaistoksisen kemoterapia-aineen (esim. sisplatiinin) kanssa. Sytaribiini Metotreksaatin samanaikainen käyttö sytaribiinin kanssa voi lisätä vakavien neurologisten haittatapausten riskiä (vaihdellen päänsärystä halvaantumiseen, koomaan ja halvaustyyppisiin kohtauksiin). Maksatoksiinit Ei ole arvioitu, suureneeko maksatoksisuuden mahdollisuus annettaessa metotreksaattia samanaikaisesti muiden hepatotoksisten aineiden kanssa. Maksatoksisuutta on kuitenkin ilmoitettu esiintyneen tällaisissa tapauksissa. Samanaikaisesti metotreksaattia ja muita mahdollisesti hepatotoksisia aineita (esim. leflunomidi, atsatiopriini, sulfasalatsiini, retinoidit) saavia potilaita on sen vuoksi seurattava tarkasti maksatoksisuusriskin mahdollisen suurenemisen varalta. Teofylliini Metotreksaatti voi vähentää teofylliinin puhdistumaa: teofylliinipitoisuutta on seurattava, kun teofylliiniä käytetään samanaikaisesti metotreksaatin kanssa. Vitamiinit Foolihappoa tai sen johdoksia sisältävät vitamiinivalmisteet saattavat heikentää systeemisesti annetun metotreksaatin aikaansaamaa vastetta. Folaatin puutostila saattaa vuorostaan lisätä metotreksaatin toksisuutta. Suuret kalsiumlevofolinaattiannokset saattavat heikentää intratekaalisesti annetun metotreksaatin tehoa. 4.6 Raskaus ja imetys Sytostaatteja ei pidä käyttää raskauden, varsinkaan sen ensimmäisen kolmanneksen, aikana ennen kuin äidin hoidon tarve on huolellisesti punnittu sikiölle koituviin riskeihin nähden. Metotreksaattihoito raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana on aiheuttanut runsaasti haittavaikutuksia.jos metotreksaattia käytetään raskauden aikana, se voi aiheuttaa sikiökuoleman, alkiotoksisuutta, keskenmenon tai sillä voi olla teratogeenisia vaikutuksia. Hedelmällisessä iässä oleville naisille ei saa antaa metotreksaattia ennen kuin raskauden mahdollisuus on suljettu pois. Heille on lisäksi kerrottava tarkasti riskistä, joka kohdistuu sikiöön, jos he tulevat raskaaksi hoidon aikana. Raskaaksi tulemista on vältettävä, jos pariskunnan toinen osapuoli käyttää metotreksaattia. Optimaalista aikaväliä kummankaan osapuolen metotreksaattihoidon lopettamisen ja raskaaksi tulemisen välillä ei ole osoitettu yksiselitteisesti. Julkaistuissa tieteellisissä artikkeleissa suositus vaihtelee kolmesta kuukaudesta yhteen vuoteen.

8 Metotreksaatti erittyy äidinmaitoon siinä määrin, että vaikutus lapseen on todennäköinen myös terapeuttisilla annoksilla. Tästä johtuen sitä ei saa käyttää imetyksen aikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Kohdassa 4.8 Haittavaikutukset on mainittu muutama vaikutus, kuten huimaus ja väsymys, jotka saattavat vaikuttaa suorituskykyyn liikenteessä tai koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Haittavaikutusten esiintyvyys ja vaikeusaste riippuvat annoksesta, antoajasta ja -tavasta, mutta niitä on tavattu kaikilla annoksilla, ja niitä voi esiintyä koska tahansa hoidon aikana. Useimmat haitalliset reaktiot ovat reversiibelejä, jos ne havaitaan varhain. Kun tällaisia reaktioita esiintyy, on pienennettävä annosta tai lopetettava hoito ja ryhdyttävä asianmukaisiin korjaustoimenpiteisiin (ks. 4.9). Jos metotreksaattihoito aloitetaan uudelleen, varovaisuus on tarpeen. Tällöin on myös harkittava riittävän tarkasti lääkkeen jatkokäytön tarvetta ja kiinnitettävä entistä enemmän huomiota toksisuuden mahdolliseen uusiutumiseen. Kalsiumfolinaatin anto massiivisen annostuksen jälkeen voi estää tai lievittää monia haittavaikutuksia. Tavallisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia ovat haavainen stomatiitti, leukopenia, pahoinvointi ja vatsavaivat. Muita usein ilmoitettuja haittavaikutuksia ovat huonovointisuus, epätavallinen väsymys, vilunväristykset ja kuume, huimaus ja heikentynyt vastustuskyky infektioita vastaan. Haittavaikutukset Elinjärjestelmä Infektiot Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet Veri ja imukudos Immuunijärjestelmä Aineenvaihdunta ja ravitsemus Psyykkiset haitat Hermosto Epätavallinen 0.1% ja <1% Opportunistiinfektiot, fataalit mukaan lukien Lymfooma, mukaan lukien reversiibeli lymfooma Anemia, hematopoeesin estyminen, trombosytopenia Anafylaktoidiset reaktiot Kouristukset, enkefalopatia / leukoenkefalopatia, päänsärky, hemipareesi Harvinainen 0.01% ja <0.1% Verenmyrkytys Diabetes Mielialamuutokset, ohimenevä kognitiivinen toimintahäiriö Uneliaisuus, pareesi, puhe-häiriöt, mm. dysartria ja afasia Hyvin harvinainen <0.01% Tuumorilyysioire-yhtymä Aplastinen anemia Hypogammaglobulinemia Epätavalliset kraniaaliset tuntemukset

9 Silmät Näön sumeneminen, vakavat näkömuutokset, joiden syytä ei tiedetä Konjunktiviitti, ohimenevä sokeus / näön menetys Sydän Hypotensio Perikardiumeffuusio, perikardiitti Verisuonisto Tromboemboliset tapahtumat (kuten tromboflebiitti, valtimotukos, aivoverisuonitukos, syvä laskimotukos, keuhkoembolia, verkkokalvon laskimotukos) Vaskuliitti Hengityselimet, rintakehä- ja välikarsina Ruoansulatuselimistö Maksa ja sappi Iho ja ihonalainen kudos Luusto, lihakset ja sidekudos Munuaiset ja virtsatiet Raskauteen, synnytykseen ja perinataalikauteen liittyvät haitat Sukupuolielimet ja rinnat Interstitiaalinen keuhkotulehdus, mukaan lukien kuolemantapaukset Anoreksia, ripuli, stomatiitti, oksentelu, pankreatiitti Maksaentsyymien kohoaminen Alopecia, Stevens- Johnsonin oireyhtymä, toksinen epidermaalinen nekrolyysi (Lyellin oireyhtymä) Vaikea nefropatia, munuaisten vajaatoiminta Sikiövaurio Nielutulehdus, hengitysteiden fibroosi Enteriitti, ruoansulatuskanavan haavaumat ja verenvuodot, ientulehdus, melena Akuutti hepatiitti, krooninen fibroosi ja kirroosi, maksatoksisuus Akne, ekkymoosi, erythema multiforme, punoittava ihottuma, noduloosi, psoriaasiläiskien kivulias eroosio, valoherkkyys, pigmenttimuutokset, kutina, ihon haavaumat, nokkosihottuma Artralgia / myalgia, osteoporoosi, rasitusmurtumat Dysuria Keskenmeno Kuukautishäiriöt Krooninen keuhkoahtaumatauti Verioksennus Seerumin albumiinipitoisuuden pieneneminen Furunkuloosi, telangiektasia Atsotemia, kystiitti, verivirtsaisuus Viallinen munasolujen ja siittiöiden muodos-tuminen, impotenssi, hedelmättömyys, libidon

10 Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat lasku, ohimenevä oligospermia, vuoto emättimestä Äkkikuolema Seuraavien raportoitujen haittavaikutusten yleisyys on tuntematon: Yleiset: infektiot, mukaan lukien keuhkokuume, Pneumocystis carinii-keuhkokuume, nokardioosi, histoplasmoosi, kryptokokkoosi, Herpes zoster, H. simplex-viruksen aiheuttama hepatiitti ja disseminoitunut H. simplex. Fataali sepsis, sytomegaloviirusinfektio, mukaan lukien sytomegaloviraalinen keuhkokuume. Veri: lymfadenopatia ja lymfoproliferatiiviset häiriöt (myös palautuvat), pansytopenia, neutropenia, agranulosytoosi, eosinofilia. Hengitystiet: alveoliitti. Maksa: maksan vajaatoiminta, hepatiitti B infektion uudelleen aktivoituminen, hepatiitti C infektion paheneminen. Munuaiset: Proteinuria. Raskaus: Sikiökuolema. Lisätietoa elinjärjestelmiin kohdistuvasta toksisuudesta metotreksaattihoidon aikana ja mahdollisesta neurotoksisuudesta metotreksaatin intratekaalisen annon jälkeen, ks. kohta Yliannostus Yli 100 mg:n metotreksaattiannokset vaativat aina antidoottihoidon. Antidootti: Kalsiumlevofolinaatti (Isovorin) Markkinoille tulon jälkeen saadun kokemuksen perusteella metotreksaattia on yliannostapauksissa yleensä annettu suun kautta tai intratekaalisesti, vaikkakin myös laskimon- ja lihaksensisäisiä yliannoksia on ilmoitettu. Suun kautta tapahtunutta yliannostusta koskevat ilmoitukset viittaavat siihen, että lääkettä on annettu virheellisesti kerran päivässä, ei viikossa (kerta-annoksina tai jaettuina annoksina). Suun kautta otetun yliannoksen yhteydessä yleisesti ilmoitetut oireet ovat farmakologisiin annoksiin liittyvien oireiden ja löydösten kaltaisia, etenkin hematologisia ja gastrointestinaalisia reaktioita. Oireita ovat esim. leukopenia, trombosytopenia, anemia, pansytopenia, luuydinsuppressio, mukosiitti, stomatiitti, suun haavaumat, pahoinvointi, oksentelu, maha-suolikanavan haavaumat, maha-suolikanavan verenvuoto. Joissakin tapauksissa ei ole ilmoitettu esiintyneen oireita. Yliannoksesta johtuvia kuolemantapauksia on ilmoitettu. Niiden yhteydessä on ilmoitettu myös mm. seuraavanlaisia tapahtumia: sepsis tai septinen sokki, munuaisten vajaatoiminta ja aplastinen anemia.. Intratekaalisen yliannoksen oireet ovat yleensä keskushermosto-oireita, kuten päänsärky, pahoinvointi ja oksentelu, epileptinen kohtaus tai kouristelu ja akuutti toksinen enkefalopatia. Joissakin tapauksissa ei ole ilmoitettu esiintyneen oireita. Myös intratekaalisesta yliannoksesta johtuvia kuolemantapauksia on ilmoitettu. Tällöin on lisäksi ilmoitettu pikkuaivojen herniaation ja siihen liittyvän kallonsisäisen paineen nousun sekä akuutin toksisen enkefalopatian esiintyminen. Suositeltu hoito

11 Isovorinia käytetään epähuomiossa annettujen metotreksaattiyliannosten toksisuuden vähentämiseen ja vaikutuksen kumoamiseen. Isovorinin anto tulee aloittaa mahdollisimman nopeasti. Metotreksaatin antamisen ja Isovorin-hoidon aloittamisen välille jäävän ajan pidentyessä kalsiumlevofolinaatin teho toksisuuden kumoamisessa heikkenee. Metotreksaatin pitoisuutta seerumissa on olennaisen tärkeää seurata, jotta voitaisiin määritellä optimaalinen Isovorin-hoidon annos ja kesto. Massiivisessa yliannostuksessa nesteytys ja virtsan alkalointi saattavat olla välttämättömiä, jotta vältetään metotreksaatin ja/tai sen metaboliittien saostuminen munuaistubuluksiin. Hemodialyysin ja peritoneaalidialyysin ei ole osoitettu parantavan metotreksaatin eliminaatiota, kuuden potilaan tutkimuksessa on kuitenkin raportoitu metotreksaatin tehokas puhdistuma intermittoivalla hemodialyysillä käytettäessä high-flux dialysaattoria. Tahaton intratekaalinen yliannos voi vaatia tehokasta systeemistä tukea, suuria systeemisiä Isovorin-annoksia, emäksistä diureesia ja nopeaa aivo-selkäydinnestedreenausta ja ventrikulolumbaarista perfuusiota. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Solunsalpaajat ja sytostaatit, ATC-koodi: L01BA01 Metotreksaatti on foolihappoantagonisti, jolla on sytostaattinen vaikutus. Metotreksaatti estää dihydrofolaattireduktaasi-entsyymiä, joka muuttaa foolihapon tetrahydrofoolihapoksi. Siten DNA-synteesi ja solujen uudismuodostus estyvät. Metotreksaatin vaikutus kohdistuu solujakautumisen S-faasiin. 5.2 Farmakokinetiikka Maksimaaliset metotreksaatin seerumikonsentraatiot saavutetaan intravenoosin annostelun jälkeen 0,5-1 tunnin kuluttua. Suurta yksilöllistä ja yksilöiden välistä vaihtelua esiintyy varsinkin toistuvan annostelun yhteydessä. Yli 30 mg/m 2 annoksilla saavutetaan peroraalisen absorption kyllästymispiste. Noin puolet imeytyneestä metotreksaatista on sitoutuneena plasmaproteiineihin, mutta sidos on palautuva ja metotreksaatti diffundoituu helposti kudoksiin. Huippupitoisuudet saavutetaan maksassa ja munuaisissa. Metotreksaatti erittyy myös aivoselkäydinnesteeseen. Eliminaatio plasmasta tapahtuu kolmessa vaiheessa ja pääosa erittyy muuttumattomana virtsaan 24 tunnin kuluessa. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Metotreksaatilla on tehty lukuisia eläintutkimuksia mahdollisesta karsinogeenisuudesta, mutta varmoja johtopäätöksia ei voida tehdä. Vaikka on todettu metotreksaatin aiheuttavan kromosomivaurioita eläinten somaattisissa soluissa ja ihmisten luuydinsoluissa, sen kliininen merkitys jää epäselväksi. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet

12 Natriumhydroksidi ad ph 8,5-8,9, injektionesteisiin käytettävä vesi ad 1 ml. 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika Avaamaton pakkaus: 3 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytä alle 25 ºC. Pidä ulkopakkauksessa. Herkkä valolle Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Injektiopullo (tyypin I lasia), klorobutyylikumisuljin, 10 ml ja 50 ml. 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet Methotrexate 100 mg/ml infuusiokonsentraatti tulee laimentaa toivottuun tilavuuteen sopivalla infuusioliuoksella (maksimaalinen metotreksaattikonsentraatio suluissa): Glukoosi 50 mg/ml (28 mg/ml) Glukoosi 100 mg/ml (2 mg/ml) Macrodex 60 mg/ml (6 mg/ml) Macrodex 60 mg/ml cum glukoosi (6 mg/ml) Natriumkloridi 9 mg/ml (28 mg/ml) Rheomacrodex 100 mg/ml (6 mg/ml) Rheomacrodex 100 mg/ml cum glukoosi (6 mg/ml) Ringer (2 mg/ml) Methotrexatea voidaan myös laimentaa glukoosia ja laktoosia sisältävään Ringer-liuokseen, glukoosia sisältävään Ringer-liuokseen, laktoosia sisältävään Ringer-liuokseen tai glukoosia sisältävään natriumkloridiliuokseen Laimennettu liuos on käytettävä 12 tunnin kuluessa. Raskaana olevat henkilöt eivät saa käsitellä ja/tai annostella valmistetta. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Pfizer Oy Tietokuja Helsinki Edustaja Pfizer AB Sollentuna, Ruotsi 8. MYYNTILUVAN NUMERO 10753

13 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ / TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ