Krooniseen munuaisten vajaatoimintaan liittyvän oireisen anemian hoito lapsi- ja aikuispotilailla:

Transkriptio

1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Binocrit IU/1 ml injektioneste, liuos, esitäytetyssä ruiskussa 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi ml injektionestettä sisältää IU epoetiini alfaa *, mikä vastaa 84,0 mikrogrammaa per ml 1 esitäytetty 1 ml ruisku sisältää kansainvälistä yksikköä (IU), mikä vastaa 84,0 mikrogrammaa epoetiini alfaa * Tuotettu CHO-solulinjassa yhdistelmä-dna-tekniikalla Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos, esitäytetyssä ruiskussa (injektioneste) Kirkas ja väritön liuos 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Krooniseen munuaisten vajaatoimintaan liittyvän oireisen anemian hoito lapsi- ja aikuispotilailla: - Krooniseen munuaisten vajaatoimintaan liittyvän anemian hoito hemodialyysia saavilla lapsi- ja aikuispotilailla ja peritoneaalidialyysia saavilla aikuispotilailla (ks. kohta 4.4). - Vaikean munuaisperäisen kliinisesti oireilevan anemian hoito aikuispotilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta ja jotka eivät vielä saa dialyysihoitoa (ks. kohta 4.4). Anemian hoito ja verensiirron tarpeen vähentäminen aikuispotilailla, joilla on kemoterapialla hoidettavia kiinteitä kasvaimia, pahanlaatuista lymfoomaa tai multippelimyeloomaa ja joilla verensiirron tarve on todennäköinen perustuen arviointiin potilaan yleistilasta (esim. kardiovaskulaaritilanne, ennen kemoterapiaa esiintynyt anemia). Binocrit-valmisteella voidaan lisätä autologisen veren tuottoa potilailla, joille voidaan siirtää luovutettua autologista verta. Sen käytön tässä käyttöaiheessa tulee olla tasapainossa tromboembolioiden raportoidun riskin kanssa. Hoitoa tulee antaa vain kohtalaisen aneemisille potilaille, joilla ei ole raudanpuutosta (hemoglobiini (Hb) g/dl (6,2-8,1 mmol/l)), jos veren talteenottomenetelmiä ei ole käytettävissä tai jos ne ovat riittämättömiä, kun suunnitellussa suuressa elektiivisessä leikkauksessa vaaditaan suuri määrä verta (vähintään 4 veriyksikköä naisilla tai vähintään 5 veriyksikköä miehillä). Binocrit-valmisteella voidaan vähentää altistusta allogeeniselle verensiirrolle ennen suurta elektiivistä ortopedistä leikkausta aikuispotilailla, joilla ei ole raudanpuutosta ja joilla on odotettavissa suurentunut verensiirtokomplikaatioiden riski. Käyttö olisi rajattava vain kohtalaisen aneemisiin potilaisiin (Hb g/dl tai 6,2-8,1 mmol/l), joille ei ole tarjolla luovutetun autologisen veren siirtomahdollisuutta ja joilla on odotettavissa kohtalainen verenhukka ( ml). 4.2 Annostus ja antotapa Binocrit-hoito on aloitettava sellaisten lääkäreiden valvonnassa, joilla on kokemusta edellä mainittuja indikaatioita sairastavien potilaiden hoidosta. 146

2 Annostus Kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavien aikuis- ja lapsipotilaiden oireisen anemian hoito: Kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla lääkevalmiste tulee antaa laskimonsisäisesti (ks. kohta 4.4). Anemiaoireet ja jälkitilat voivat vaihdella iän, sukupuolen ja yleisen sairaustaakan mukaan. Lääkärin arvio yksittäisen potilaan kliinisestä hoidosta ja tilasta on välttämätön. Hemoglobiinin tavoitepitoisuus on g/dl (6,2-7,5 mmol/l) aikuisilla ja 9,5-11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l) lapsipotilailla. Jatkuvaa 12 g/dl (7,5 mmol/l) ylittävää hemoglobiinitasoa tulee välttää. Jos hemoglobiiniarvo nousee yli 2 g/dl (1,25 mmol/l) kuukaudessa tai jos hemoglogiinitaso ylittää jatkuvasti 12 g/dl (7,5 mmol/l), pienennetään epoetiini alfa -annosta 25 %. Jos hemoglobiini on yli 13 g/dl (8,1 mmol/l), keskeytetään hoito, kunnes se laskee alle 12 g/dl (7,5 mmol/l), minkä jälkeen epoetiini alfa -hoito aloitetaan uudelleen noin 25 % aiempaa annosta pienemmällä annoksella. Hemoglobiiniarvon potilaskohtaisen vaihtelun vuoksi samalla potilaalla voi esiintyä satunnaisesti yksittäisiä tavoitearvon ylä- tai alapuolella olevia arvoja. Potilaiden huolellisella tarkkailulla on varmistettava, että anemian ja sen oireiden tehokkaaseen hallintaan käytetään pienintä mahdollista epoetiini alfa -annosta. Raudan määrä elimistössä on arvioitava ennen hoitoa ja sen aikana, ja potilaalle on annettava tarvittaessa rautalisää. Lisäksi muut anemian syyt, kuten B 12 -vitamiinin tai folaatin puutostilat, on poissuljettava ennen epoetiini alfa -hoidon aloittamista. Jos epoetiini alfa -hoito ei tuota vastetta, mahdollisia syitä ovat raudan, folaatin tai B 12 -vitamiinin puutostilat, alumiinimyrkytys, infektiot, inflammatoriset tai traumaattiset episodit, piilevä verenhukka, hemolyysi ja eri syistä johtuva luuydinfibroosi. Aikuiset hemodialyysipotilaat: Hoito jakautuu kahteen vaiheeseen: Korjausvaihe: 50 IU/kg kolmesti viikossa laskimoon. Annosta on tarvittaessa sovitettava vaiheittain niin, että väli on vähintään neljä viikkoa. Kussakin vaiheessa annosta suurennetaan tai pienennetään 25 IU/kg kerrallaan kolmesti viikossa. Ylläpitovaihe: Annoksen sovittaminen hemoglobiiniarvojen säilyttämiseksi halutulla tasolla: Hb g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Suositeltava kokonaisviikkoannos on IU/kg, joka annetaan IU/kg annoksina kolmesti viikossa laskimoon. Saatavilla olevien kliinisten tietojen mukaan potilaat, joiden hemoglobiinipitoisuus on alussa erittäin pieni (< 6 g/dl tai < 3,75 mmol/l), saattavat tarvita suurempia ylläpitoannoksia kuin potilaat, joiden anemia on alussa lievempi (> 8 g/dl tai > 5 mmol/l). Hemodialyysia saavat lapsipotilaat: Hoito jakautuu kahteen vaiheeseen: Korjausvaihe: 50 IU/kg kolmesti viikossa laskimonsisäisesti. Annosta sovitetaan tarvittaessa 25 IU/kg kerrallaan kolmesti viikossa vaiheittain niin, että väli on vähintään neljä viikkoa, kunnes haluttu tavoite on saavutettu. Ylläpitovaihe: Annoksen sovittaminen hemoglobiiniarvojen säilyttämiseksi halutulla tasolla: Hb 9,5-11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). 147

3 Alle 30-kiloiset lapset tarvitsevat yleensä suurempia ylläpitoannoksia kuin yli 30-kiloiset lapset ja aikuiset. Seuraavia ylläpitoannoksia käytettiin kliinisissä tutkimuksissa 6 hoitokuukauden jälkeen: Annos (IU/kg kolmesti viikossa) Paino (kg) Mediaani Tavallinen ylläpitoannos < > Saatavilla olevien kliinisten tietojen mukaan lapsipotilaat, joiden hemoglobiinipitoisuus on alussa erittäin pieni (< 6,8 g/dl tai < 4,25 mmol/l), saattavat tarvita suurempia ylläpitoannoksia kuin potilaat, joiden anemia on alussa lievempi (> 6,8 g/dl tai > 4,25 mmol/l). Peritoneaalidialyysia saavat aikuispotilaat: Hoito jakautuu kahteen vaiheeseen: Korjausvaihe: Aloitusannos on 50 IU/kg kahdesti viikossa laskimoon. Ylläpitovaihe: Annoksen sovittaminen hemoglobiiniarvojen säilyttämiseksi halutulla tasolla: Hb g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Ylläpitoannos IU/kg kahdesti viikossa jaettuna kahteen yhtä suureen injektioon. Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat aikuispotilaat, jotka eivät vielä saa dialyysihoitoa: Hoito jakautuu kahteen vaiheeseen: Korjausvaihe: Aloitusannos on 50 IU/kg kolmesti viikossa laskimoon, minkä jälkeen annosta suurennetaan tarvittaessa 25 IU/kg:n kerrallaan (kolmesti viikossa), kunnes haluttu tavoite on saavutettu (tämä tulisi tehdä vaiheittain niin, että väli on vähintään neljä viikkoa). Ylläpitovaihe: Annoksen sovittaminen hemoglobiiniarvojen säilyttämiseksi halutulla tasolla: Hb g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Ylläpitoannos IU/kg kolmesti viikossa laskimoon. Enimmäisannostus ei saa olla yli 200 IU/kg kolmesti viikossa. Solunsalpaajahoidon aiheuttamaa anemiaa sairastavien potilaiden hoito: Anemiaa sairastaville potilaille (esim. hemoglobiinipitoisuus 10 g/dl (6,2 mmol/l) epoetiini alfa tulee antaa ihon alle. Anemian oireet ja jälkitilat saattavat vaihdella iästä, sukupuolesta ja yleisestä tautitaakasta riippuen. Lääkärin on arvioitava potilaan kliininen taudinkulku ja tila yksilöllisesti. Hemoglobiiniarvon potilaskohtaisen vaihtelun vuoksi samalla potilaalla voi esiintyä satunnaisesti yksittäisiä tavoitearvon ylä- tai alapuolella olevia arvoja. Hemoglobiiniarvon vaihteluita tulee hoitaa annosta muuttamalla hemoglobiiniarvon tavoitetaso 10 g/dl (6,2 mmol/l-12 g/dl (7,5 mmol/l) huomioiden. Jatkuvaa 12 g/dl (7,5 mmol/l) ylittävää hemoglobiinitasoa tulee välttää. Jäljempänä annetaan ohjeet asianmukaiseen annoksen muuttamiseen hemoglobiiniarvojen ylittäessä 12 g/dl (7,5 mmol/l). Potilaiden huolellisella tarkkailulla on varmistettava, että anemian oireiden tehokkaaseen hallintaan käytetään pienintä mahdollista epoetiini alfa -annosta. Epoetiini alfa -hoitoa tulisi jatkaa kuukauden ajan kemoterapian päätyttyä. Aloitusannos on 150 IU/kg ihonalaisesti kolmesti viikossa. Epoetiini alfan aloitusannoksena voidaan vaihtoehtoisesti antaa 450 IU/kg ihonalaisesti kerran viikossa. 148

4 - Jos hemoglobiinipitoisuus on noussut vähintään 1 g/dl (0,62 mmol/l) tai retikulosyyttien määrä on lisääntynyt solua/mikrol yli lähtötason neljän hoitoviikon jälkeen, annos tulisi pitää 150 IU/kg:nä kolmesti viikossa annettuna tai 450 IU/kg:nä kerran viikossa annettuna. - Jos hemoglobiinipitoisuus on noussut < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) ja retikulosyyttien määrä on lisääntynyt < solua/mikrol yli lähtötason, suurenna annos tasolle 300 IU/kg kolmesti viikossa. Jos 300 IU/kg:llä kolmesti viikossa toteutetun neljän lisähoitoviikon jälkeen hemoglobiinipitoisuus on noussut 1 g/dl ( 0,62 mmol/l) tai retikulosyyttien määrä on lisääntynyt solua/mikrol, annos tulisi pitää 300 IU/kg:nä kolmesti viikossa. Jos kuitenkin hemoglobiinipitoisuus on noussut < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) ja retikulosyyttien määrä on lisääntynyt < solua/mikrol yli lähtötason, vastetta epoetiini alfa -hoidolle ei todennäköisesti saavuteta ja hoito tulisi lopettaa. Suositeltava annosteluohjelma on esitetty seuraavassa kaaviossa. 150 IU/kg kolmesti viikossa tai 450 IU/kg kerran viikossa 4 viikon ajan Retikulosyyttien määrä lisääntynyt /µl tai Hb lisääntynyt 1 g/dl Retikulosyyttien määrä lisääntynyt < /µl ja Hb lisääntynyt < 1 g/dl Tavoite Hb (noin 12 g/dl) 300 IU/kg Kolmesti viikossa 4 viikon ajan Retikulosyyttien määrä lisääntynyt /µl tai Hb lisääntynyt 1 g/dl Retikulosyyttien määrä lisääntynyt < /µl ja Hb lisääntynyt < 1 g/dl 149 Lopeta hoito Annoksen sovittaminen hemoglobiinipitoisuuden ylläpitämiseksi alueella 10 g/dl-12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l): Jos hemoglobiini nousee yli 2 g/dl (1,25 mmol/l) kuukaudessa tai jos hemoglobiiniarvo ylittää 12 g/dl (7,5 mmol/l), annosta tulee pienentää noin %. Jos hemoglobiiniarvo ylittää 13 g/dl (8,1 mmol/l), keskeytetään hoito, kunnes hemoglobiini on laskenut alle 12 g/dl (7,5 mmol/l), minkä jälkeen epoetiini alfa -hoito aloitetaan uudelleen noin 25 % aiempaa annosta pienemmällä annoksella. Aikuiset leikkauspotilaat, joille siirretään luovutettua autologista verta: Binocrit tulee antaa laskimoon. Verenluovutuksen ajankohtana Binocrit-valmistetta tulee antaa verenluovutuksen päätyttyä.

5 Lievästi aneemisia potilaita (hematokriitti %), joille on varattava 4 veriyksikköä, tulee hoitaa Binocrit-valmisteen annoksella 600 IU/kg kahdesti viikossa 3 viikkoa ennen leikkausta. Kaikkien Binocrit-valmisteella hoidettujen potilaiden tulee saada riittävästi lisärautaa (esim. 200 mg suun kautta elementaarirautaa päivittäin) koko hoitojakson ajan. Lisäraudan anto tulee aloittaa mahdollisimman pian, jopa useita viikkoja ennen autologisen veren luovutusta, jotta ennen Binocrithoidon aloittamista saavutetaan suuret rautavarastot. Aikuispotilaiden hoito, joille on suunniteltu suuri elektiivinen ortopedinen leikkaus: Lääke annostellaan ihonalaisesti. Annossuositus on 600 IU/kg epoetiini alfaa kerran viikossa kolmen viikon ajan (päivät 21, 14 ja 7) ennen leikkausta sekä leikkauspäivänä (päivä 0). Jos potilaan tila vaatii leikkausta aikaisemmin kuin kolmen viikon kuluttua, annetaan 300 IU/kg epoetiini alfaa päivittäin kymmenenä perättäisenä päivänä ennen leikkausta, leikkauspäivänä sekä neljänä päivänä heti leikkauksen jälkeen. Jos hemoglobiini nousee tasolle 15 g/dl (9,38 mmol/l) tai korkeammalle ennen leikkausta tehtävässä hematologisessa arvioinnissa, epoetiini alfa -lääkitys lopetetaan eikä lisäannoksia enää anneta. Hoidon alussa on varmistettava, ettei potilaalla ole raudanpuutosta. Kaikille epoetiini alfa -hoitoa saaville potilaille tulisi antaa riittävästi lisärautaa (esim. 200 mg Fe 2+ - valmistetta päivittäin oraalisesti) koko epoetiini alfa -hoidon ajan. Lisärautahoito olisi aloitettava ennen epoetiini alfa -hoitoa, jotta elimistön rautavarastot täyttyvät riittävästi. Antotapa Binocrit on steriili, mutta säilöntäaineeton valmiste, joka on tarkoitettu ainoastaan kertakäyttöön. Anna tarvittava määrä. Tätä lääkevalmistetta ei saa antaa laskimonsisäisenä infuusiona eikä sitä saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa. 1. Injektio laskimoon: annetaan vähintään 1-5 minuutin kuluessa kokonaisannoksesta riippuen. Hemodialyysipotilaille bolusinjektio voidaan antaa dialyysin aikana dialyysikatetrin laskimoportin kautta. Injektio voidaan vaihtoehtoisesti antaa dialyysikerran jälkeen valtimolaskimoavanteen kestokanyylin kautta, minkä jälkeen letku huuhdellaan 10 ml:lla isotonista keittosuolaliuosta, jotta injisoitu lääke siirtyy tyydyttävällä tavalla verenkiertoon. Injektion antamista hitaammin suositellaan potilaille, joille hoito aiheuttaa flunssaa muistuttavia oireita. 2. Injektio ihon alle: 1 ml:n enimmäismäärää yhtä pistokohtaa kohti ei pitäisi yleensä ylittää. Suurempia tilavuuksia käytettäessä injektio tulisi pistää useaan eri kohtaan. Injektiot pistetään reiteen tai vatsaontelon etuseinämään. 4.3 Vasta-aiheet - Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai jollekin apuaineelle. - Jos potilaalle on kehittynyt puhdas punasoluaplasia (Pure Red Cell Aplasia, PRCA) minkä tahansa erytropoietiinivalmisteen käytön yhteydessä, häntä ei tule hoitaa Binocrit-valmisteella tai millään muulla erytropoietiinivalmisteella (ks. kohta 4.4 -Puhdas punasoluaplasia). - Hallitsematon hypertensio. - Potilaat, joille jostakin syystä ei voi antaa asiaankuuluvaa tromboosiprofylaksia. Käyttöaiheessa autologisen veren tuoton lisääminen epoetiini alfa -hoito on kontraindisoitu potilailla, joilla on - ollut sydäninfarkti tai aivohalvaus hoitoa edeltävänä kuukautena, - angina pectoris, joka ei ole hoitotasapainossa, 150

6 - syvälaskimotromboosin lisääntynyt riski, kuten aiemmin sairastettu laskimotromboembolinen sairaus. Epoetiini alfa -hoito on kontraindisoitu vakavasta sepelvaltimon, ääreisvaltimoiden, kaulavaltimon tai aivoverisuoniston sairaudesta kärsivän sekä äskettäin sydäninfarktin tai aivoinfarktin saaneen potilaan suuressa elektiivisessä ortopedisessa leikkaushoidossa, jossa ei tehdä autologista verensiirtoa. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Yleistä Jokaisen epoetiini alfa -hoitoa saavan potilaan verenpainetta on seurattava tarkoin ja sitä on hoidettava tarvittaessa. Varovaisuutta on noudatettava epoetiini alfan käytössä, jos potilaalla on hoitamaton, riittämättömästi hoidettu tai huonosti hallittava verenpainetauti. Potilaalle on ehkä aloitettava verenpainetaudin hoito tai hoitoa on lisättävä. Jos verenpainetta ei saada hallintaan, epoetiini alfa - hoito on lopetettava. Varovaisuutta on noudatettava epoetiini alfan käytössä, jos potilaalla on epilepsia tai krooninen maksan vajaatoiminta. Jos epoetiini alfaa käyttävillä potilailla on krooninen munuaisten vajaatoiminta tai syöpä, hemoglobiinitasot on mitattava säännöllisesti kunnes vakaa taso on saavutettu, sekä sen jälkeen määräajoin. Kaikkien potilaiden hemoglobiinitasoja on seurattava tarkoin tromboembolisten tapahtumien ja kuolemantapausten mahdollisen lisääntyneen riskin johdosta, kun potilaita hoidetaan käyttöaiheen edellyttämiä hemoglobiinitasoja suuremmilla tasoilla. Verihiutaleiden määrä saattaa nousta kohtalaisesti normaalin vaihteluvälin rajoissa annoksesta riippuvaisesti epoetiini alfa -hoidon aikana. Verihiutaleiden määrä palautuu ennalleen jatkohoidon aikana. Verihiutaleiden määrää suositellaan seurattavaksi säännöllisesti kahdeksan ensimmäisen hoitoviikon aikana. Kaikki muut anemiaa aiheuttavat tekijät (raudanpuute, hemolyysi, verenhukka, B 12 -vitamiinin tai folaatin puute) tulisi huomioida ja hoitaa ennen epoetiini alfa -hoidon aloittamista. Seerumin ferritiiniarvot pienenevät useimmiten samaan aikaan, kun hematokriittiarvo suurenee. Optimaalista epoetiini alfa -vastetta varten on varmistettava potilaan rautavarastojen riittävyys: - rautalisää, esim mg Fe 2+ /vrk suun kautta ( mg Fe 2+ /vrk lapsipotilaille), suositellaan kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille, joiden seerumin ferritiinitaso on alle 100 ng/ml - rautakorvaushoitoa mg Fe 2+ /vrk suun kautta suositellaan kaikille syöpäpotilaille, joiden transferriinisaturaatio on alle 20 %. Kaikki nämä anemiaan myötävaikuttavat tekijät tulisi myös huomioida huolellisesti päätettäessä syöpäpotilaiden epoetiini alfa -annoksen suurentamisesta. Leikkauspotilaiden sairaalahoidon yhteydessä tulee aina noudattaa asianmukaisia ohjeita verensiirroista. Erytropoietiinia stimuloivien aineiden (ESA) jäljitettävyyden parantamiseksi tulisi annetun ESA:n nimi merkitä selvästi potilastietoihin (tai ilmoittaa niissä). Puhdas punasoluaplasia (Pure Red Cell Aplasia PRCA) Vasta-ainevälitteistä puhdasta punasoluaplasiaa PRCA on hyvin harvoin raportoitu kuukausien tai vuosien ihonalaisen erytropoietiinihoidon jälkeen. Potilailta, joille on äkillisesti kehittynyt hemoglobiinin vähenemisellä määritetty (1-2 g/dl/kk tai 0,62-1,25 mmol/l/kk) lääkkeen vaikutuksen puutos, johon liittyy verensiirtojen lisääntynyt tarve, on tutkittava retikulosyyttien määrä ja vasteen 151

7 puuttumisen tavallisimmat syyt (esimerkiksi raudan, folaatin ja B 12 -vitamiinin puutos, alumiinimyrkytys, infektio tai tulehdus, verenhukka ja hemolyysi). Jos anemian suhteen korjattu retikulosyyttimäärä (ts. retikulosyytti-"indeksi") on alhainen (< /mm 3 tai < /mikrol tai < 0,5 %), verihiutaleiden ja valkosolujen määrät ovat normaalit ja jos muuta vaikutuksen puutoksen syytä ei löydetä, erytropoietiinin vasta-aineet tulee tutkia ja luuydintutkimusta on harkittava puhtaan punasoluaplasian diagnosoimiseksi. Epäiltäessä erytropoietiinin vasta-ainevälitteistä puhdasta punasoluaplasiaa Binocrit-hoito on keskeytettävä välittömästi. Ristireaktion riskin vuoksi muuta erytropoieettista hoitoa ei tule aloittaa. Tarvittaessa potilaalle voidaan antaa asianmukaista hoitoa, kuten verensiirto. Alhaisiin retikulosyyttimääriin liittyvän vaikean anemian kehittymisen ja hemoglobiinin paradoksisen vähenemisen tulisi antaa aihe epoetiinihoidon keskeyttämiseen ja erytropoietiinin vasta-ainetestien suorittamiseen. Tapauksia on raportoitu interferonilla ja ribaviriinillä hoidetuilla C-hepatiittipotilailla käytettäessä epoetiineja samanaikaisesti. Epoetiineja ei ole hyväksytty C-hepatiittiin liittyvän anemian hoitoon. Kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat Binocrit-valmisteen ihonalaisesta käytöstä saadut immunogeenisuustiedot potilailla, joilla on vastaaineiden indusoiman puhtaan punasoluaplasian riski, esim. renaalista anemiaa sairastavilla potilailla, eivät ole riittävät. Sen vuoksi lääkevalmiste on annettava laskimoon potilailla, joilla on renaalinen anemia. Kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla hemoglobiinipitoisuuden nousunopeuden tulisi olla noin 1 g/dl (0,62 mmol/l) kuukautta kohti eikä se saisi ylittää 2 g/dl (1,25 mmol/l) kuukautta kohti hypertension pahenemisriskin minimoimiseksi. Kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ylläpidon aikainen hemoglobiinipitoisuus ei saa ylittää kohdassa 4.2 suositeltua hemoglobiinin tavoitepitoisuuden ylärajaa. Kliinisissä tutkimuksissa todettiin kuoleman ja vakavien kardiovaskulaaristen tapahtumien riskin lisääntyneen, kun erytropoietiinia stimuloivia aineita (ESA) käytettäessä, kun hemoglobiinin tavoitetaso ylitti 12 g/dl (7,5 mmol/l). Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa epoetiineilla ei ole saavutettu merkittävää lisähyötyä, kun hemoglobiinipitoisuus on nostettu yli minimitason, jolla anemiaoireet pysyvät hallinnassa ja verensiirrot vältetään. Sunttitrombooseja on ilmennyt etenkin niillä hemodialyysipotilailla, joilla on taipumusta alhaiseen verenpaineeseen tai joiden AV-avanteessa ilmenee komplikaatioita (esim. stenoosit, aneurysmat jne.). Näille potilaille suositellaan suntin varhaista korjaamista ja tromboosin estohoitoa esimerkiksi asetyylisalisyylihapolla. Hyperkalemiaa on havaittu yksittäistapauksissa. Anemian korjaaminen saattaa lisätä ruokahalua sekä siten kaliumin ja proteiinin saantia. Dialyysihoitomääräyksiä on ehkä muutettava ajoittain, jotta urea-, kreatiniini- ja kaliumpitoisuudet pysyvät halutulla vaihteluvälillä. Seerumin elektrolyyttitasoja on seurattava potilailla, joilla on krooninen munuaisten vajaatoiminta. Jos seerumin kaliumtason todetaan nousseen (tai olevan nousussa), on harkittava epoetiini alfa -hoidon keskeyttämistä siihen asti, kunnes hyperkalemia on korjaantunut. Hemodialyysin aikana hepariiniannosta on usein suurennettava epoetiini alfa -hoitojakson aikana kohonneen hematokriitin vuoksi. Dialyysilaitteisto voi tukkeutua, jos hepariinihoito ei ole optimaalinen. Tähänastisten saatavilla olevien tutkimustietojen perusteella anemian korjaaminen epoetiini alfalla munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla aikuispotilailla, jotka eivät vielä saa dialyysihoitoa, ei nopeuta munuaisten vajaatoiminnan pahenemista. 152

8 Solunsalpaajahoitoa saavat aikuiset symptomaattista anemiaa sairastavat syöpäpotilaat Erytropoietiinit ovat kasvutekijöitä, jotka stimuloivat ensisijaisesti punasolujen tuotantoa. Erytropoietiinireseptoreja voidaan todeta myös erilaisten kasvainsolujen pinnalla. Kaikkien kasvutekijöiden tapaan on olemassa mahdollisuus, että epoetiinit voivat stimuloida kasvainten kasvua. Useissa kontrolloiduissa tutkimuksissa epoetiinien ei ole osoitettu pidentävän aneemisten syöpäpotilaiden kokonaiselinaikaa eikä pienentävän syövän etenemisen riskiä. Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa epoetiini alfan ja muiden ESA -aineiden käytön on havaittu: - lyhentävän taudin etenemisaikaa levinnyttä pään ja kaulan alueen syöpää sairastavilla potilailla, jotka saavat sädehoitoa kun hemoglobiiniarvon tavoitetaso oli yli 14 g/dl (8,7 mmol/l) - lyhentävän kokonaiselinaikaa ja lisäävän neljän kuukauden kohdalla sairauden etenemisestä johtuvia kuolemia solunsalpaajahoitoa saavilla metastasoitunutta rintasyöpää sairastavilla potilailla, kun hemoglobiinin tavoitetaso oli g/dl (7,5-8,7 mmol/l) saavuttamiseksi - lisänneen kuoleman riskiä syöpää sairastavilla potilailla, jotka eivät saaneet solunsalpaajia eivätkä sädehoitoa, kun hemoglobiinin tavoitetaso oli yli 12 g/dl (7,5 mmol/l). Erytropoietiinia stimuloivia aineita ei ole tarkoitettu käytettäväksi tässä potilasryhmässä. Edellä mainitut seikat huomioiden tulisi verensiirtojen olla joissakin kliinisissä tilanteissa ensisijainen anemian hoitomuoto syöpäpotilailla. Päätöksen antaa yhdistelmä-dna-tekniikalla valmistettua erytropoietiinia tulisi perustua potilaskohtaiseen hyöty-riski-analyysiin, jossa tulee myös huomioida erityiset kliiniset puitteet. Tässä arvioinnissa huomioitaviin tekijöihin tulee kuulua kasvaimen tyyppi ja vaihe; anemia-aste; odotettavissa oleva elinaika; potilaan hoitoympäristö; ja potilaan toiveet (ks. kohta 5.1). Solunsalpaajahoitoa saavilla syöpäpotilailla tulisi huomioida 2-3 viikon viive epoetiini alfan annon ja erytropoietiini-indusoitujen punasolujen ilmaantumisen välillä arvioitaessa epoetiini alfa -hoidon sopivuutta (verensiirtoa todennäköisesti tarvitseva potilas). Tromboottisten tapahtumien riskin minimoimiseksi hemoglobiinitason ja nousunopeuden ei tulisi ylittää kohdassa 4.2. mainittuja yksityiskohtaisia hemoglobiinirajoja. Erytropoieesia stimuloivaa lääkitystä saavilla syöpäpotilailla on havaittu tromboottisten verisuonitapahtumien (thrombotic vascular events, TVEs) esiintyvyyden lisääntyneen (ks. kohta 4.8). Tätä riskiä on punnittava huolellisesti (epoetiini alfa -) hoidosta saataviin hyötyihin nähden erityisesti niillä syöpäpotilailla, joilla verisuonitapahtumien riski on lisääntynyt, kuten ylipainoisilla potilailla ja potilailla, joilla on aiemmin ollut verisuonitapahtumia (esim. syvä laskimotukos tai keuhkoembolia). Metastoitunutta rintasyöpää sairastaville naisille suunniteltiin tutkimus (BEST-tutkimus), jonka tarkoituksena oli selvittää hoitotuloksien mahdollinen parantuminen epoetiini alfa -hoidolla anemian korjaamisen lisäksi. Tutkimuksessa kuolemaan johtaneiden tromboembolioiden esiintyvyys oli korkeampi epoetiini alfaa saaneilla potilailla kuin lumelääkettä saaneilla potilailla (ks. kohta 5.1). Aikuiset leikkauspotilaat, joille siirretään luovutettua autologista verta Kaikkia erityisiä varoituksia ja varotoimenpiteitä, jotka liittyvät luovutetun autologisen veren siirtoon, erityisesti rutiininomainen volyymikorjaus, tulee noudattaa. Potilaat, joille on suunniteltu suuri elektiivinen ortopedinen leikkaus Anemian syy tulisi mahdollisuuksien mukaan selvittää ja hoitaa ennen epoetiini alfa -hoidon aloittamista potilailla, joille on suunniteltu suuri elektiivinen ortopedinen leikkaus. Tässä potilasryhmässä tromboottiset tapahtumat muodostavat riskin, ja sitä on huolellisesti punnittava hoidosta saatavissa olevaan hyötyyn nähden. Suureen elektiiviseen ortopediseen leikkaukseen tuleville potilaille tulisi antaa riittävä antitromboottinen profylaksi, koska tromboottiset ja vaskulaariset tapahtumat ovat mahdollisia leikkauspotilailla erityisesti silloin, kun potilaalla on ennestään kardiovaskulaarinen sairaus. Lisäksi on 153

9 noudatettava erityistä varovaisuutta, kun potilaalla on taipumus syvien laskimotukosten muodostumiseen. Ei voida myöskään poissulkea mahdollisuutta, että epoetiini alfa -hoitoon liittyisi lisääntynyt riski postoperatiivisten tromboottisten tai vaskulaaristen tapahtumien esiintymiseen, kun potilaan hemoglobiinin taso on hoidon alussa > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l). Siksi sitä ei tule käyttää potilaille, joiden hemoglobiinin lähtötaso on > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l). Apuaineet Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per esitäytetty ruisku, eli se on olennaisesti natriumiton. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Ei ole näyttöä siitä, että epoetiini alfa -hoito muuttaisi muiden lääkkeiden aineenvaihduntaa. Koska siklosporiini sitoutuu punasoluihin, yhteisvaikutuksen mahdollisuus on kuitenkin olemassa. Jos epoetiini alfaa annetaan samanaikaisesti siklosporiinin kanssa, veren siklosporiinitasoa on seurattava ja siklosporiiniannosta on sovitettava hematokriittiarvon noustessa. Tuumorinäytteiden hematologisen in vitro differentiaation tai proliferaation yhteydessä ei ole esiintynyt viitteitä yhteisvaikutuksesta epoetiini alfan ja G-CSF:n (granulocyte colony-stimulating factor) tai GM-CSF:n (granulocyte macrophage colony-stimulating factor) välillä. 4.6 Raskaus ja imetys Ei ole olemassa tarkkoja ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia epoetiini alfan käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on osoitettu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). Sen seurauksena: - kroonisessa munuaisten vajaatoiminnassa Binocrit-valmistetta tulisi käyttää raskausaikana vain, jos mahdollinen hyöty on suurempi kuin sikiölle mahdollisesti aiheutuva riski. - Epoetiini alfan käyttöä ei suositella raskaana oleville tai imettäville leikkauspotilaille, joille siirretään luovutettua autologista verta. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Binocrit-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Yleistä Yleisin haittavaikutus syöpäpotilailla ja munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla epoetiini alfa hoidon aikana on annostuksesta riippuva verenpaineen nousu tai jo olemassa olevan verenpainetaudin paheneminen. Verenpainetta on tarkkailtava erityisesti hoidon alussa (ks. kohta 4.4). Muita yleisiä epoetiini alfan kliinisissä tutkimuksissa havaittuja haittavaikutuksia ovat syvät laskimotukokset, keuhkoembolia, kouristuskohtaus, ripuli, pahoinvointi, päänsärky, flunssaa muistuttava sairaus, kuume, ihottuma ja oksentelu. Flunssaa muistuttavaa sairautta, johon liittyy päänsärkyä, nivelkipua, lihaskipua ja kuumetta, voi esiintyä erityisesti hoidon alussa. Esiintymistiheys voi vaihdella hoitoaiheesta riippuen (katso alla olevaa taulukkoa). Lääkkeiden vakaviin haittavaikutuksiin kuuluvat laskimo- ja valtimotromboosit ja embolia (joista jotkut johtavat kuolemaan), kuten syvä laskimotukos, keuhkoembolia, valtimotromboosi (mukaan lukien sydäninfarkti ja sydänlihasiskemia), verkkokalvon verisuonitukos ja sunttitromboosi (dialyysilaitteistoon liittyvä). Lisäksi aivoverisuonionnettomuuksia (mukaan lukien aivoinfarkti ja aivoverenvuoto) ja ohimeneviä aivoverenkiertohäiriöitä on raportoitu epoetiini alfan kliinisissä tutkimuksissa. 154

10 Aneurysmoja on ilmoitettu. Yliherkkyysreaktiotapauksia, mukaan lukien ihottumaa, nokkosihottumaa, anafylaktisia reaktioita ja angioneuroottista turvotusta on ilmoitettu. Hypertensiivisiä kriisejä, joihon liittyy enkefalopatiaa muistuttavia oireita ja yleistyneitä kouristuskohtauksia, jotka vaativat välitöntä lääkärinhoitoa ja tehohoitoa, on myöskin ilmennyt epoetiini alfa hoidon aikana potilailla, joilla oli aikaisemmin normaali tai alhainen verenpaine. Erityistä huomiota on kiinnitettävä äkillisiin migreeniä muistuttaviin viiltäviin päänsärkykohtauksiin mahdollisena varoitusmerkkinä. Vasta-ainevälitteistä puhdasta punasoluaplasiaa (PRCA) on raportoitu hyvin harvoin (< 1/10000 tapausta potilasvuotta kohti) kuukausien tai vuosien epoetiini alfa -hoidon jälkeen (ks. kohta 4.4). Epoetiini alfan yleinen turvallisuusprofiili arvioitiin 142 kroonisesta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivällä ja 765 syöpäpotilaalla, jotka osallistuivat lumekontrolloituihin kliinisiin kaksoissokkorekisteröintitutkimuksiin. Näihin tutkimuksiin ja kliinisiin lisätutkimuksiin osallistuneista epoetiini alfa hoitoa saaneista sekä markkinnoinnin jälkeisistä kokemuksista 0,2 % ilmoitti lääkkeen haittavaikutuksia, jotka on luetteloitu seuraavassa elinjärjestelmäluokan ja esiintymistiheyden mukaan. Esiintymistiheydet on määritetty seuraavasti: Hyvin yleinen ( 1/10); yleinen ( 1/100, < 1/10); melko harvinainen ( 1/1000, < 1/100); harvinainen ( 1/10000, < 1/1000); hyvin harvinainen (< 1/10000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Elinjärjestelmä Esiintymistiheys Haittavaikutus Veri ja imukudos Melko harvinainen Trombosytemia (syöpäpotilailla) Tuntematon Erytropoeitiinin vastaainevälitteinen puhdas punasoluaplasia 1 Trombosytemia (kroonisesta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla) Immuunijärjestelmä Tuntematon Anafylaktinen reaktio Yliherkkyys Hermosto Hyvin yleinen Päänsärky (syöpäpotilailla) Yleinen Kouristuskohtaukset (kroonisesta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla) Päänsärky (kroonisesta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla) Melko harvinainen Aivoverenvuoto 2 Kouristuskohtaukset (syöpäpotilailla) Tuntematon Aivoverenkiertohäiriö 2 Hypertensiivinen enkefalopatia Ohimenevä aivoverenkiertohäiriö Silmät Tuntematon Verkkokalvon verisuonitukos Verisuonisto Yleinen Syvä laskimotukos 2 (syöpäpotilailla) Hypertensio 155

11 Elinjärjestelmä Esiintymistiheys Haittavaikutus Tuntematon Syvä laskimotukos 2 (kroonisesta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla) Valtimotukos Hypertensiivinen kriisi Hengityselimet, rintakehä ja Yleinen Keuhoembolia 2 (syöpäpotilailla) välikarsina Tuntematon Keuhkoembolia 2 (kroonisesta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla) Ruoansulatuselimistö Hyvin yleinen Pahoinvointi Yleinen Ripuli (syöpäpotilailla) Oksentelu Melko harvinainen Ripuli (kroonisesta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla) Iho ja ihonalainen kudos Yleinen Ihottuma Tuntematon Angioneuroottinen edeema Nokkosihottuma Luusto, lihakset ja sidekudos Hyvin yleinen Nivelkivut (kroonisesta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla) Yleinen Nivelkivut (syöpäpotilailla) Melko harvinainen Lihaskivut (syöpäpotilailla) Tuntematon Lihaskivut (kroonisesta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla) Synnynnäiset ja Tuntematon Porfyria perinnölliset/geneettiset häiriöt Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Hyvin yleinen Kuume (syöpäpotilailla) Flunssaa muistuttava sairaus (kroonisesta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla) Yleinen Flunssaa muistuttava sairaus Tuntematon 156 (syöpäpotilailla) Lääke ei vaikuta Perifeerinen edeema Kuume (kroonisesta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla) Injektiopaikan reaktio Tutkimukset Tuntematon Erytropoietiinin vastaainepositiivinen Vammat ja myrkytykset Yleinen Sunttitromboosit liittyen dialyysilaitteistoon (kroonisesta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla) 1 Esiintymistiheyttä ei voida arvioida kliinisten tutkimusten perusteella 2 Mukaan lukien kuolemaan johtaneet tapaukset. Kroonisesta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivät potilaat Yli 12 g/dl (7,5 mmol/l) hemoglobiinitasot kroonisesta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla voivat liittyä sydän- ja verisuonitapahtumien, mukaan lukien kuoleman, suurempaan riskiin (ks. kohta 4.4).

12 Sunttitrombooseja on ilmennyt etenkin hemodialyysipotilailla, joilla on taipumusta alhaiseen verenpaineeseen tai joiden AV-avanteessa ilmenee komplikaatioita (esim. stenoosit, aneurysmat jne.) (ks. kohta 4.4). Syöpäpotilaat Tromboembolisten tapahtumien esiintyvyyden on havaittu lisääntyneen erytropoietiinia stimuloivia aineita (ESA), mukaan lukien epoetiini alfaa saavilla syöpäpotilailla (ks. kohta 4.4). Leikkauspotilaat Potilaat, joille on suunniteltu suuri elektiivinen ortopedinen leikkaus ja joiden hemoglobiinitaso on hoidon alussa g/dl (6,2-8,1 mmol/l), tromboottisten tai vaskulaaristen tapahtumien (joista suurin osa syviä laskimotukoksia) ilmaantuvuus kliinisten tutkimusten koko potilasaineistossa näytti olevan samanlainen sekä eri epoetiini alfa -annostusryhmien että lumelääkeryhmän välillä. Kliininen kokemus on kuitenkin vähäinen. Ei voida myöskään poissulkea mahdollisuutta, että epoetiini alfa -hoitoon liittyisi lisääntynyt riski postoperatiivisten tromboottisten tai vaskulaaristen tapahtumien esiintymiseen, kun potilaan hemoglobiinin taso on hoidon alussa > 13 g/dl (8,1 mmol/l). 4.9 Yliannostus Epoetiini alfan terapeuttinen alue on erittäin laaja. Epoetiini alfan yliannostus saattaa tuottaa vaikutuksia, jotka ovat hormonin korostuneita farmakologisia vaikutuksia (kriittinen hemoglobiini- tai hematokriittitasojen nousu). Flebotomia voidaan tehdä, jos potilaan hemoglobiini- tai hematokriittitasot ovat erityisen korkeat. Potilaalle tulee antaa tarvittaessa myös muuta supportiivista hoitoa. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: muut anemialääkkeet, ATC-koodi: B03XA01 Erytropoietiini on glykoproteiini, joka mitoosia stimuloivana tekijänä ja differentiaatiota aiheuttavana hormonina stimuloi punasolujen muodostusta kantasolujen esiasteista. Erytropoietiinin näennäinen molekyylipaino on daltonia. Molekyylin proteiinifraktion osuus on noin 58 % ja se muodostuu 165 aminohaposta. Neljä hiilihydraattiketjua yhdistyy proteiiniin kolmen N-glykosidisiteen ja yhden O-glykosidisiteen välityksellä. Geeniteknologisesti tuotettu epoetiini alfa on glykosyloitu ja sen aminohappo- ja hiilihydraattikoostumus on täysin samanlainen kuin aneemisten potilaiden virtsasta eristetyssä ihmisen endogeenisessä erytropoietiinissa. Binocrit-valmisteen puhtausaste on suurin mitä nykyteknologialla voidaan saavuttaa. Tuotannossa käytettävän solulinjan jäänteitä ei voida havaita ihmisellä käytettävillä vaikuttavan aineen pitoisuuksilla. Epoetiini alfan biologinen teho on osoitettu erilaisissa eläinmalleissa in vivo (terveillä ja aneemisilla rotilla, polysyteemisillä hiirillä). Epoetiini alfan anto lisää punasolujen määrää, hemoglobiiniarvoja, retikulosyyttien määrää ja 59 Fe:n inkorporaationopeutta. 3 H-tymidiinin inkorporaation pernan tumallisiin punasoluihin on todettu lisääntyvän in vitro (hiiren pernasoluviljelmä) epoetiini alfalla tapahtuneen inkubaation jälkeen. Ihmisen luuydinsoluviljelmien avulla voitiin osoittaa, että epoetiini alfa stimuloi erytropoieesia spesifisesti eikä vaikuta leukopoieesiin. Epoetiini alfalla ei havaittu sytotoksisia vaikutuksia luuydinsoluihin. 157

13 Kolmeen lumelääkekontrolloituun tutkimukseen osallistui 721 syöpäpotilasta, jotka saivat muuta kuin platinapohjaista solunsalpaajahoitoa: 389 potilasta, joilla oli hematologisia syöpäsairauksia (221 multippeli myeloomaa, 144 non-hodgkin-lymfoomaa ja 24 muuta hematologista maligniteettia) sekä 332 potilasta, joilla oli kiinteitä kasvaimia (172 rinnassa, 64 sukupuolielimissä, 23 keuhkoissa, 22 eturauhasessa, 21 ruuansulatuskanavassa ja 30 muissa elimissä). Kahteen laajaan avoimeen tutkimukseen osallistui 2697 syöpäpotilasta, jotka saivat muuta kuin platinapohjaista solunsalpaajahoitoa: 1895 potilasta joilla oli kiinteitä kasvaimia (683 rinnassa, 260 keuhkoissa, 174 sukupuolielimissä, 300 ruuansulatuskanavassa ja 478 muissa elimissä) sekä 802 potilasta, joilla oli hematologisia syöpäsairauksia. Prospektiivisessa satunnaistetussa lumelääkekontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa, johon osallistui 375 anemiapotilasta, joilla oli erilaisia ei-myeloidisia kasvaimia ja jotka saivat muuta kuin platinapohjaista solunsalpaajahoitoa, nähtiin merkittävä lasku anemiaan liittyvien jälkitilojen (esim. väsymys, alhainen energia- ja aktiivisuustaso) esiintyvyydessä seuraavilla mittareilla ja asteikoilla mitattuna: Functional Assessment of Cancer Therapy-Anemia (FACT-An) -yleisasteikko, FACT-An-väsymysasteikko ja Cancer Linear Analogue Scale (CLAS) -asteikko. Kahdessa muussa pienemmässä satunnaistetussa lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa ei voitu osoittaa merkittävää paranemista elämänlaatuparametreissa EORTC-QLQ-C30 -asteikolla eikä CLAS-asteikolla. Erytropoietiini on kasvutekijä, joka stimuloi ensisijaisesti punasolutuotantoa. Erytropoietiinireseptoreja voidaan todeta myös erilaisten kasvainsolujen pinnalla. Elinaikaa ja kasvaimen etenemistä on tutkittu viidessä laajassa vertailututkimuksessa, joihin osallistui yhteensä 2833 potilasta. Tutkimuksista neljä oli kaksoissokkoutettua lumelääkekontrolloitua tutkimusta ja yksi oli avoin tutkimus. Tutkimuksiin joko otettiin potilaita, joita hoidettiin solunsalpaajilla (kaksi tutkimusta), tai niissä tutkittiin potilasryhmiä, joissa erytropoieesia stimuloivat aineet eivät ole indikoituja: anemiaa sairastavat syöpäpotilaat, jotka eivät saa solunsalpaajahoitoa, ja pään ja kaulan alueen syöpää sairastavat potilaat, jotka saavat sädehoitoa. Kahdessa tutkimuksessa hemoglobiiniarvon tavoitetaso oli > 13 g/dl (8,1 mmol/l). Kolmessa muussa tutkimuksessa se oli g/dl (7,5-8,7 mmol/l). Avoimessa tutkimuksessa ei todettu eroa kokonaiselinajassa ihmisen yhdistelmä-dna tekniikalla-valmistetulla erytropoietiinilla hoidettujen potilaiden ja vertailuryhmän potilaiden välillä. Neljässä lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa kokonaiselinajan riskisuhteet sijoittuivat välille 1,25-2,47 vertailuryhmän potilaiden eduksi. Näissä tutkimuksissa on todettu yhdenmukainen selittämätön tilastollisesti merkitsevä kuolleisuuden lisääntyminen erilaisiin yleisiin syöpätauteihin liittyvää anemiaa sairastavilla ja ihmisen yhdistelmä-dna tekniikalla valmistettua erytropoietiinia saaneilla potilailla vertailuryhmän potilaisiin verrattuna. Tutkimusten kokonaiselinaikaa koskevaa tulosta ei voitu tyydyttävästi selittää eroavaisuuksilla tromboosin ja siihen liittyvien komplikaatioiden esiintyvyydessä ihmisen yhdistelmä-dna tekniikalla valmistettua erytropoietiinia saaneilla potilailla ja vertailuryhmän potilailla. Lisäksi on tehty systemaattinen katsaus 57 kliiniseen tutkimukseen osallistuneista yli 9000 syöpäpotilaasta. Kokonaiselinaikatietojen meta-analyysillä riskisuhteen piste-arvoiksi saatiin 1,08 verrokkien eduksi (95 % CI: 0,99, 1,18; 42 tutkimusta ja potilasta). Ihmisen yhdistelmä-dna tekniikalla valmistetulla erytropoietiinilla hoidetuilla potilailla todettiin tromboembolisten tapahtumien suhteellisen riskin suureneminen (RR 1,67, 95 % CI: 1,35, 2,06, 35 tutkimusta ja 6769 potilasta). Tromboembolioiden riski on suurempi yhdistelmä-dna tekniikalla valmistettua erytropoietiinia saavilla syöpäpotilailla, ja kielteistä vaikutusta kokonaiselinaikaan ei voida sulkea pois. Näiden tulosten mahdollista sovellettavuutta ihmisen yhdistelmä-dna tekniikalla valmistetun erytropoietiinin antoon syöpäpotilaille, joita hoidetaan solunsalpaajilla, kun hemoglobiiniarvon tavoitetaso on alle 13 g/dl (8,1 mmol/l), ei tiedetä, sillä tarkastellussa tutkimusaineistossa oli vain vähän nämä ominaisuudet täyttäviä potilaita. Lisäksi on tehty potilastason data-analyysi 53 kontrolloituun kliiniseen tutkimukseen, joissa tutkittiin useita epoteiineja, osallistuneista yli syöpäpotilaasta (kemoterapia, sädehoito, kemosädehoito tai ei hoitoa). Kokonaiselinaikatietojen meta-analyysilla riskisuhteen piste- arvioksi saatiin 1,06 verrokkien eduksi (95% CI: 1,00, 1,12; 53 tutkimusta ja potilasta) ja kemoterapiaa saavien syöpäpotilaiden osalta kokonaiselinajan riskisuhde oli 1,04 (95% CI: 0,97, 1,11; 38 tutkimusta ja potilasta). Meta-analyysit osoittavat poikkeuksetta myös tromboembolisten tapahtumien 158

14 merkittävästi suurentunutta suhteellista riskiä yhdistelmä-dna-tekniikalla valmistettua erytropoietiinia saavilla syöpäpotilailla (ks. kohta 4.4). 5.2 Farmakokinetiikka Laskimonsisäinen anto Epoetiini alfan mittaukset toistuvassa laskimonsisäisessä annostelussa osoittivat, että sen puoliintumisaika on noin 4 tuntia terveillä koehenkilöillä ja hieman pitempi (noin 5 tuntia) munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Lapsilla puoliintumisajan on raportoitu olevan noin kuusi tuntia. Ihonalainen anto Ihonalaisen injektion jälkeen seerumin epoetiini alfa -tasot ovat paljon alhaisemmat kuin laskimonsisäisen injektion jälkeen. Tasot kohoavat hitaasti ja saavuttavat huippunsa tunnin kuluttua annosta. Enimmäispitoisuus on aina selvästi pienempi kuin laskimonsisäisessä annossa saavutettava enimmäispitoisuus (noin 1/20 arvosta). Kertymistä ei tapahdu: tasot pysyvät samoina riippumatta siitä, määritetäänkö ne 24 tunnin kuluttua ensimmäisestä injektiosta vai 24 tunnin kuluttua viimeisestä injektiosta. Puoliintumisaikaa on vaikea arvioida ihonalaisessa annostelussa, mutta sen arvellaan olevan noin 24 tuntia. Ihonalaisesti pistetyn epoetiini alfan biologinen hyötyosuus on huomattavasti pienempi kuin laskimonsisäisessä annostelussa: noin 20 %. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Eräissä koirilla ja rotilla, muttei apinoilla, tehdyissä prekliinisissä toksisuustutkimuksissa epoetiini alfa -hoitoon liittyi subkliinistä luuydinfibroosia (luuydinfibroosi on kroonisen munuaisten vajaatoiminnan tunnettu komplikaatio ihmisellä ja saattaa liittyä sekundaariseen lisäkilpirauhasten liikatoimintaan tai tuntemattomiin tekijöihin. Luuydinfibroosin esiintyvyys ei lisääntynyt tutkimuksessa, jossa hemodialyysipotilaita hoidettiin epoetiini alfalla kolme vuotta verrattuna vakioituun dialyysipotilaiden verrokkiryhmään, joita ei hoidettu epoetiini alfalla). Koe-eläintutkimuksissa epoetiini alfan on osoitettu alentavan sikiön ruumiinpainoa, hidastavan luutumista ja lisäävän sikiökuolleisuutta noin 20-kertaisina viikkoannoksina verrattuna ihmiselle suositeltavaan viikkoannokseen. Näiden muutosten katsotaan olevan sekundaarisia äidin painon nousun vähenemiselle. Epoetiini alfasta ei todettu aiheutuneen muutoksia bakteereilla ja nisäkässoluviljelmillä tehdyissä mutageenisuustesteissä eikä hiiren in vivo mikronukleustestissä. Pitkäkestoisia karsinogeenisuustutkimuksia ei ole tehty. Kirjallisuudessa on ristiriitaisia raportteja siitä, onko erytropoietiineilla kasvainten kasvua edistäviä vaikutuksia. Nämä raportit perustuvat ihmisen kasvainnäytteistä saatuihin in vitro löydöksiin, mutta niiden merkitys kliiniseltä kannalta ei ole selvä. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Natriumdivetyfosfaattidihydraatti Dinatriumfosfaattidihydraatti Natriumkloridi Glysiini Polysorbaatti 80 Injektionesteisiin käytettävä vesi Kloorivetyhappo (ph:n säätöön) Natriumhydroksidi (ph:n säätöön) 159

15 6.2 Yhteensopimattomuudet Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa. 6.3 Kestoaika 2 vuotta 6.4 Säilytys Säilytä ja kuljeta kylmässä (2 C-8 C). Ei saa jäätyä. Pidä esitäytetty ruisku ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. Avohoitokäytössä potilas voi ottaa Binocrit-valmisteen jääkaapista ja säilyttää sitä alle 25 C:n lämpötilassa enintään yhden kolmen vuorokauden jakson ajan. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Esitäytetyt ruiskut (lasia, tyyppi I), neulansuojuksella varustettuja tai ilman, joissa on männän tulppa (teflonoitua kumia) ja jotka on pakattu läpipainopakkaukseen. Ruiskut sisältävät 1 ml (10000 IU) liuosta. Pakkauskoot: 1 tai 6 ruiskua. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Binocrit-valmistetta ei saa käyttää - jos liuos on sameaa tai siinä on hiukkasia - jos sinetti on rikki - jos liuos on epähuomiossa jäätynyt. Esitäytetyt ruiskut ovat käyttövalmiit (ks. kohta 4.2). Esitäytettyä ruiskua ei saa ravistaa. Ruiskuissa on kohomerkityt asteikkorenkaat, jotta osittainen käyttö on tarvittaessa mahdollista. Jokainen asteikkorengas vastaa 0,1 ml tilavuutta. Jokaisesta ruiskusta otetaan ainoastaan yksi Binocrit-annos, ja jäljelle jäänyt liuos hävitetään ennen injektiota. Neulansuojuksella varustetun esitäytetyn ruiskun käyttäminen Neulansuojus suojaa neulan injektion jälkeen ja estää neulanpistot. Tämä ei vaikuta ruiskun normaaliin toimintaan. Paina mäntää hitaasti ja tasaisesti, kunnes koko annos on annettu eikä mäntä enää painu edemmäs. Pidä mäntää painettuna ja poista ruisku potilaasta. Neulansuojus suojaa neulan, kun mäntä päästetään irti. Neulansuojuksettoman esitäytetyn ruiskun käyttäminen Anna annos vakiintuneiden käytäntöjen mukaan. Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Itävalta 160

16 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/1/07/410/015 EU/1/07/410/016 EU/1/07/410/045 EU/1/07/410/ MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 28. elokuuta TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston kotisivuilta 161