Viimeisen vuosikymmenen aikana on tullut

Transkriptio

1 Äyräpää-luento 2001 Magnetoenkefalografia aivotutkijan työkaluna Riitta Hari Viimeisen vuosikymmenen aikana on tullut mahdolliseksi tutkia toimivia ihmisaivoja monilla uusilla menetelmillä. Aivojen rakenne saadaan selville millimetrin tarkasti magneettikuvauksella (MK), ja aineenvaihduntamuutoksia ja verenkiertoa voidaan tutkia positroniemissiotomografian (PET) ja toiminnallisen magneettikuvauksen (TMK) keinoin (Frackowiak ym. 1997). PET-tutkimus perustuu verenkiertoon ruiskutettavan radioaktiivisen merkkiaineen käyttöön, ja TMK:lla mitataan voimakkaassa magneettikentässä veren happipitoisuuden muutoksia. Aktivoituneet aivoalueet löytyvät PET:llä 4 7 millimetrin ja TMK:lla jopa 1 millimetrin tarkkuudella. Molemmilla menetelmillä on saatu valtavasti uutta tietoa aivojen yksilöllisestä anatomiasta, toiminnallisten alueiden sijainnista ja muovautumisesta, integratiivisten aivotoimintojen hermostollisesta perustasta ja myös sairauksiin liittyvistä aivomuutoksista. PET:n aikaerottelukyky on muutamia kymmeniä sekunteja ja TMK:n noin puoli sekuntia verenkierron hitauden takia. Aivotoiminnoissa tarkka ajoitus on kuitenkin tuiki tärkeää; esimerkiksi äänten paikantaminen perustuu alle millisekunnin aikaeroihin oikeaan ja vasempaan korvaan tulleiden äänten välillä. Näin nopeita aivotapahtumia voidaan seurata noninvasiivisesti pään pinnalta elektroenkefalografian (EEG) ja pään ulkopuolelta magnetoenkefalografian (MEG) avulla. Tässä artikkelissa kerron MEG-menetelmän ja -laitteistojen kehitystyöstä Teknillisen korkeakoulun kylmälaboratoriossa ja esimerkkien avulla siitä, minkäläinen työkalu MEG on aivotutkijalle. Aivotutkimusyksikkömme tutkijoita on innostanut jo lähes parin vuosikymmenen ajan halu tuntea paremmin sekä terveiden että sairaiden ihmisaivojen toimintaa. Tähän seikkailuun lääketieteen ja fysiikan välimaastossa on liittynyt paljon teknistä kehitystyötä, ja etenemistapamme lienee esimerkki varsin yleisestä tieteen kehityskulusta: laitteiden ja menetelmien kehittyminen mahdollistaa uusien, yllättävienkin ilmiöiden tutkimisen, ja toisaalta uusista havainnoista kumpuavat lisäkysymykset innostavat kehittämään entistä tarkempia menetelmiä. Kiinnostuksemme kohteena on ollut lähinnä terveiden aivojen toiminta, mutta vuosien varrella olemme tutkineet myös lukuisia potilasryhmiä ja kehittäneet MEG:n rutiinimaisia kliinisiä sovelluksia. MEG-menetelmä ja -laitteisto Toimivissa aivosoluissa kulkee sähkövirtoja, joiden synnyttämiä heikkoja magneettikenttiä voidaan mitata pään ulkopuolelta herkillä magneettikenttäantureilla, SQUIDeillä. Anturit pidetään suprajohtavina nestemäiseen heliumiin ( 269 C) upotettuina (kuva 1). Mitatun magneettikenttäjakautuman perusteella voidaan laskea aktivaatiopaikka aivoissa, tyypillisesti aivokuoriuurteen seinämässä. Lisäksi aktivaation ajankohta saadaan selville vähintään millisekunnin tarkkuudella, mikä on tarpeen, kun tutkitaan aivojen tapaista»reaaliaikaprosessoria». Magneettikenttä läpäisee jokseenkin muuntumattomana aivoja ympäröivät kudokset (esim. kallon), joten MEG:llä on myös kohtalaisen hyvä paikkatarkkuus. MEG on täysin noninvasiivinen, heijastaa suoraan hermosolujoukkojen Duodecim 2001;117:

2 toimintaa eikä esimerkiksi verenkiertoa ja sillä voidaan saada myös kvantitatiivista tietoa aktivaation voimakkuudesta eri aivoalueilla (Hari ym. 2000). MEG-tutkimukset aloitettiin yksikanavaisilla laitteilla (kuva 2, vasen puoli), joilla saavutettiin jo useita kiinnostavia perustutkimushavaintoja, mutta koska mittaukset piti tehdä kymmenistä peräkkäisistä paikoista eri aikaan, potilastutkimukset eivät olleet käytännössä mahdollisia esimerkiksi ensimmäinen maailmalla julkaistu epilepsiapotilaan MEG-kartoitus kesti peräti 16 tuntia (Barth ym. 1982)! Nykyisellä 306- anturisella kypärällämme (kuva 2, oikea puoli) anturit nestemäinen helium o (-269 C) Kuva 1. MEG-mittauksen periaate. Vasemmalla: Aivojen magneettikentät mitataan nesteheliumsäiliöön upotetuilla suprajohtavilla antureilla. Oikealla: Magneettikenttäjakautuman perusteella voidaan laskea ns. virtadipolimallia (iso vihreä nuoli) apuna käyttäen aktivoituneen aivoalueen sijainti (pienet nuolet). Kuva 2. Tämän artikkelin kirjoittajalta yritetään etsiä ääreishermostimulaation avulla aivotoimintaa yksikanavaisella MEG-laitteella 1980-luvun alkupuolella (vasemmalla). Nykyisellä 306-kanavaisella kypärämagnetometrilla tutkittu henkilö vaikuttaa jo paljon iloisemmalta (oikealla); laitteen on valmistanut tutkimusryhmästämme v irtautunut fyysikoiden muodostama yhtiö. 682 R. Hari

3 mittaukset ovat nopeita ja siten potilastutkimuksiinkin soveltuvia. Kuvassa 3 on kylmälaboratoriossa kehitettyjä monikanavaisia mittalaitteita. Työn alkuvaiheissa ei ollut varmaa, olisiko mahdollista asentaa useita SQUID-antureita lähekkäin ilman, että ne häiritsisivät liikaa toisiaan. Sen vuoksi ensimmäisen, nyt lähinnä liikuttavalta tuntuvan nelikanavaisen laitteen (Ilmoniemi ym. 1984) toimiminen oli tärkeä virstanpylväs, ja varsinainen laadullinen hyppäys tapahtui, kun maailman ensimmäinen koko pään kattava magnetometri valmistui toimintakuntoon v (Ahonen ym. 1993). Tuntovasteet Kuvassa 4 on esimerkki aivokuoren tuntoalueiden toimintatutkimuksista. Päätä katsotaan latistettuna ylhäältä päin nenä on kuvan ylälaidassa ja käyrät esittävät magneettikentän muutoksia eri mitta-antureissa eli aivojen eri osissa ajan funktiona käden kosketusärsykkeiden jälkeen. Ilman ärsykkeitä käyrät olisivat jokseenkin vaakasuoria. Vasteiden perusteella lasketun magneettikenttäjakauman muuttuminen osoittaa, että aktiiviset aivoalueet vaihtuvat ajan myötä. Seuraavassa vaiheessa monimutkainen vastejoukko pelkistetään eri aivoalueiden aktivaatiokuvioiksi ja yhdistetään magneettiresonanssikuvista saatuun yksilölliseen aivoanatomiaan. Aktivoituneet aivoalueet etsitään useimmiten ns. virtadipolimallin avulla. Kuvan 5 terveellä koehenkilöllä vasemman käden kosketusta seuraa ensin oikean primaarin tuntoaivokuoren (SI) aktivaatio ja sen jälkeen aktivoituvat sekundaariset tuntoaivokuoret (SII) molemmissa aivopuoliskoissa. Aktivaatiojärjestys näkyy signaaleista, joiden huippu esiintyy ensin primaarilla tuntoaivokuorella ja vasta sitten sekundaarisilla tuntoalueilla. Näin päästään siis tutkimaan aivoalueiden aktivaatioketjuja. Kuvassa 5 on myös etenevää myoklonusepilepsiaa sairastavan potilaan löydöksiä, joissa havaitaan useita poikkeavuuksia (Forss ym. 2001). Ensinnäkin oikea SI-alue aktivoituu patologisen voimakkaasti, mitä osoittavat jättikokoiset vasteet. Toiseksi SI aktivoituu poikkeuksellisesti myös vasemmassa aivopuoliskossa, ja vasteiden aikaeroista voidaan päätellä signaalin kulkeutuneen sinne aivokurkiaista pitkin, ilmeisesti aivojen yliärtyvyyden vuoksi. Kolmanneksi sekundaariset tuntoalueet reagoivat heikommin kuin terveellä henkilöllä huolimatta jättimäisistä primaarin tuntoalueen vasteista. Kaiken kaikkiaan potilaan aivoissa tuntoärsykkeitä käsitellään siis poikkeavasti monella eri tasolla. Kuva 3. Magnetometrien kehitystä Teknillisen korkeakoulun kylmälaboratoriossa vuodesta 1984 vuoteen 1993, nelikanavaisesta laitteesta maailman ensimmäiseen koko pään kattavaan magnetometriin, jossa oli jo 122 kanavaa. Mittalaitteet on esitetty ilman nesteheliumsäiliötä tyypillisellä mittausetäisyydellä (muovi)aivoista. Magnetoenkefalografia aivotutkijan työkaluna 683

4 a 36 ms b b 74 ms c ms a 100 ft/cm 50 ft/ cm d c 75 ms d 77 ms ms Kuva 4. Vasemman ranteen medianushermoärsykkeiden synnyttämiä MEG-vasteita (vasemmalla) ja kenttäkuvioita eri ajankohtina (oikealla). Vasemmalla päätä katsotaan yläpuolelta ja nenä on kuvan yläosassa. Oikealla on esitetty muutamia vasteita suurennettuina ja magneettikenttäkuvioita tiettyinä ajankohtina. Muunneltu julkaisusta Jousmäki ja Forss Kuva 5. Tuntovasteiden syntypaikkoja (vasemmalla) ja aktivaatiovoimakkuuksia ajan funktiona (oikealla) terveellä verrokilla ja Unverricht Lundborgin tyyppistä etenevää myoklonusepilepsiaa sairastavalla potilaalla. Vasenta medianushermoa on ärsytetty sähköllä. Aivojen pintakuvat on laskettu yksilöllisistä magneettikuvista ja signaalien syntypaikat on esitetty mustilla ympyröillä; valkoiset ympyrät osoittavat mahdollisia lähdealueita, joilla aktivaatiota ei esiintynyt. SI ja SII viittaavat primaariin ja sekundaariin tuntoaivokuoreen, ja alaviitteillä i ja c merkityt alueet ovat ärsykkeeseen nähden samalla ja vastakkaisella aivokuoren puoliskolla. Oikealla on esitetty lähdealueiden voimakkuudet ajan funktiona; yksikkönä on nanoampeeri x metri (nam). Muunneltu julkaisusta Forss ym R. Hari

5 Tämäntapainen tieto tuo hyödyllistä lisävalaistusta taudin patofysiologiaan. Esimerkiksi aivoaktivaation poikkeuksellisen voimakas leviäminen aivokurkiaisen kautta näyttää liittyvän lisääntyneeseen alttiuteen saada yleistyneitä kouristuskohtauksia. Aistinjärjestelmien tutkimisen lisäksi MEG:tä voidaan käyttää kognitiivisten aivotoimintojen tutkimuksiin, joista seuraavassa pari esimerkkiä.»kasvo- ja taloalueet» Kasvot ovat hyvin tärkeitä sosiaalisessa kanssakäymisessämme, ja ihmisaivoissa onkin erityinen kasvoalue, jonka vahingoittuessa voi hävitä jopa kyky tunnistaa aviopuolison kasvot. Vastikään on ihmisaivoista löydetty myös spesifisesti talojen kuviin reagoiva»taloalue» (Ishai ym. 1999, O Craven ym. 1999). Näiden alueiden toimintoja olemme yhdessä yhdysvaltalaisten kollegojemme kanssa tutkineet TMK:n ja MEG:n avulla (Furey ym. 2001). TMK:lla saamme tarkan tiedon aktivoituneiden aivoalueiden sijainnista ja MEG:llä niiden aktivoitumisjärjestyksestä. Kun koehenkilö katseli kasvokuvia, TMK:ssa aktivoituivat keltaisella merkityt»kasvoalueet» takaraivonlohkon alapinnalla, kun taas talokuvat aktivoivat vihreät»taloalueet». Tutkiak- semme tiedonkäsittelyn riippuvuutta koehenkilön tarkkaavaisuudesta käytimme kaksoisvalotettuja kuvia, joissa kussakin oli päällekkäin sekä kasvot että talo (kuva 6, vasemmalla). Kun koehenkilö joutui kiinnittämään huomionsa kaksoisvalotuskuvan kasvoihin yrittäessään kertoa mahdollisimman pian, oliko kahdessa peräkkäisessä kuvassa samat kasvot aktivoituvat keltaiset kasvoalueet ja vihreät taloalueet taas silloin, kun huomio kiinnitettiin taloihin (kuva 6). MEG-mittauksessa pelkät kasvot synnyttivät vasteen, joka on merkitty yhtenäisellä keltaisella viivalla, ja pelkät talot yhtenäisellä vihreällä viivalla merkityn vasteen; nämä vasteet poikkeavat toisistaan selvästi ensimmäisten 100 ms:n jälkeen. Huomion kiinnittäminen kaksoisvalotuskuvan kasvoihin synnyttää hyvin samanlaisen vasteen kuin kasvokuvat yksinään (keltaiset katkoviivat), kun taas kaksoisvalotustilanteen talovasteet (vihreät katkoviiva) noudattavat ensimmäisten 200 ms:n ajan kasvovasteita ja vasta sen jälkeen siirtyvät pelkkien talokuvien synnyttämien vasteiden tasolle. Vaikka siis samat alueet olivat aktiivisia TMK-kuvissa yksin- ja kaksinkertaisesti valotettuja kuvia katsottaessa, MEG-mittaukset osoittivat aivoalueiden aktivaatioketjujen poikkeavan selvästi toisistaan. Kuva 6. Vasemmalla esimerkki kaksoivalotuskuvasta, jossa on sekä kasvo- että taloärsyke. Keskellä tulos toiminnallisesta magneettikuvauksesta, jossa ympyrän sisällä olevat»kasvoalueet» aktivoituivat koehenkilön keskittyessä kasvoihin liittyvään tehtävään ja neliöiden sisällä olevat»taloalueet» silloin, kun huomio kiinnitettiin samojen kaksoisvalotusärsykkeiden taloihin. Oikealla MEGvasteet yhdestä mittauspaikasta pään takaosasta. Yhtenäiset viivat ovat vasteita yksinään esitettyihin kasvoihin (keltainen viiva) tai taloihin (vihreä viiva); katkoviivat ovat niin ikään vasteita kasvoihin (keltainen) ja taloihin (vihreä), mutta silloin kun ärsykkeenä on ollut kaksoisvalotettu kuva. Muokattu julkaisusta Furey ym Magnetoenkefalografia aivotutkijan työkaluna 685

6 Tulos osoittaa muun muassa, että aivot käsittelevät kasvoja huomattavasti automaattisemmin kuin taloja. Lisäksi tulokset kertovat tarkkaavaisuuden siirtämisen ajallisesta kulusta. Tässä esimerkissä tulee esille myös eri kuvantamismenetelmien yhdistämisen hyöty: jollakin menetelmällä saadaan esille tarkka paikka ja toisella tarkka aika. Jokainen aivotutkija tietysti haaveilee menetelmästä, jossa yhdistyisivät nämä molemmat ominaisuudet. Peilisolujärjestelmä Ihmiset reagoivat automaattisesti kanssaihmisten liikkeisiin; esimerkiksi innostunut penkkiurheilija voi koukistaa omaa polveaan urheilijan ponnistaessa. Jotta näkisimme, mitä aivoissa tällöin tapahtuu, pyysimme koehenkilöitä joko tekemään itse käden ojennusliikkeen (kuva 7, vasemmalla alla), joka päättyy sormien puristusotteeseen, matkimaan sellaista liikettä, tai Kuva 7. Esimerkki aktivoituneista aivoalueista ja niiden toimintajärjestyksestä peilisolujärjestelmäkokeen aikana. Ylhäällä on yhden koehenkilön aivojen pintakuva, ja siihen on merkitty kolme kaikissa tilanteissa (liikkeen tekeminen, matkiminen ja katsominen) aktivoitunutta aivoaluetta: Brocan alue sekä vasen ja oikea primaari liikeaivokuori. Liikkeenä oli käsivarren ojennus, joka päättyi sormien puristusotteeseen (kuva vasemmalla). Puristushetki toimi liipaisimena signaalien keskiarvoistamiselle. Oikealla on esitetty seitsemän koehenkilön aktivaatiohuippujen ajankohdat (keskiarvot ± keskiarvon keskivirheet) eri aivoalueilla ja eri tilanteissa. Muokattu julkaisusta Nishitani ja Hari R. Hari

7 vain katsomaan kokeenjohtajan tekemää vastaavaa liikettä. Aktivaatiota tapahtui pitkälti samoilla aivoalueilla ja jopa samassa aikajärjestyksessä liikettä tehtäessä, matkittaessa tai vain katsottaessa; selvimpiä signaaleja syntyi Brocan alueella ja molempien aivopuoliskojen primaareilla liikeaivokuorilla (kuva 7, yläosa). Kiinnostavaa oli, että kaikissa tilanteissa aktivaatiojärjestys oli sama: Brocan alue vasen liikeaivokuori oikea liikeaivokuori (Nishitani ja Hari 2000). Muiden ihmisten liikkeiden katseleminen aktivoi siis aivoissamme automaattisesti niitä alueita ja mekanismeja, joita käytämme tehdessämme itse vastaavia liikkeitä. Tämän ensimmäiseksi apinoilta löydetyn ns. peilisolujärjestelmän (Rizzolatti ym. 1996) avulla ihmisten lienee mahdollista»sisäistää» kanssaihmisten aikeita, mikä on tarpeen jokapäiväisessä sosiaalisessa vuorovaikutuksessa. Toisaalta peilisolujärjestelmän poikkeava toiminta voisi johtaa sentapaiseen sosiaaliseen kömpelyyteen, jota esiintyy esimerkiksi autismissa tai skitsofreniassa. Leikkausta edeltävä toiminnallinen paikannus Sekä neurokirurgia että potilasta kiinnostaa tietää usein jo leikkausta suunniteltaessa, missä esimerkiksi kasvain tai verisuoniepämuodostuma sijaitsee suhteessa toiminnallisesti tärkeisiin aivoalueisiin, joita pitäisi erityisesti varoa leikkauksessa. Esimerkiksi tunto-, liike- ja puhealueiden sijainti voidaan päätellä summittaisesti aivojen rakenteenkin perusteella, mutta yksilöllinen vaihtelu on huomattavaa, ja sairaus on voinut vääristää aivojen rakennetta. Näin ollen toiminnallinen paikannus on tehtävä yksilöllisesti. Kuvan 8 potilaalla on gliooma päälaen lohkossa. Tuntoaivokuoren olemme tunnistaneet stimuloimalla sähköllä ranteen medianushermoa ja nilkan tibialishermoa ja paikantamalla syntyneiden tuntoherätevasteiden syntypaikat aivokuorella. Lisäksi olemme paikantaneet keskusuurteen etupuolella sijaitsevan liikeaivokuoren käden ja jalan edustusalueet uudella ns. aivokuori-lihaskoherenssimenetelmällä (Salenius ym. 1997). Tämän kaksoisvarmistuksen jälkeen voidaan luotettavasti todeta, että sijaintinsa puolesta kasvain on mahdollista poistaa ilman, että potilaalle on odotettavissa tuntopuutoksia tai liikevajauksia. Kuvassa 8 (oikealla) näkyvät aivojen pinnalla myös suuret verisuonet, jotka auttavat kirurgia suunnistamaan, kun hän leikkauksen aikana joutuu katselemaan aivoja pienestä luuaukosta. Noninvasiivisen paikannuksemme tulokset on Kuva 8. Esimerkki leikkausta edeltävästä paikannuksesta. Tarkemmat tiedot tekstissä. Magnetoenkefalografia aivotutkijan työkaluna 687

8 varmistettu jo kymmenillä leikatuilla potilailla, joiden aivokuorta on stimuloitu sähköllä leikkauksen aikana (Mäkelä ym. 2001). Puheeseen ja kielellisiin toimintoihin liittyvien aivoalueiden (esim. Salmelin ym. 2000) vastaavanlainen paikantaminen on kokeiluasteella. Epilepsiapotilaita tutkittaessa tavoitteena on selvittää, onko potilaalla pesäkealkuinen epilepsia, missä pesäke tai pesäkkeet sijaitsevat suhteessa toiminnallisiin alueisiin, ja mikä on pesäkkeiden aktivoitumisjärjestys, jotta voitaisiin poistaa varsinainen primaaripesäke eikä erehdyksessä sen tahdittamia sekundaarisia epilepsia-alueita. Kartoista toimintoihin Miten pitkällä sitten olemme matkallamme kohti ihmisen aivotoimintojen ymmärtämistä? Aivojen toiminnallinen kartasto on vielä vajavaisesti tunnettu, vähän niin kuin keskiaikainen maapallon kartta. Täsmällisetkin aivokartat olisivat tietysti vasta alkusoittoa aivotoimintojen todelliselle ymmärtämiselle, jossa tarvitaan myös teorianmuodostusta ja hyvin kokonaisvaltaista käsitystä mm. aivojen ja käyttäytymisen suhteista. Aivojemme toiminnalliset kartat muuttuvat jatkuvasti, ja aivojen muovautuvuus harjoituksen (tai sen puutteen), vaurioiden, kehityksen ja vanhenemisen yhteydessä onkin yksi nykyisen neurotieteen keskeisiä tutkimusalueita. Yksi tärkeä tulevaisuuden tutkimuskohde on myös aivojen yksilöllisyys; yksilöllisten aktivaatioketjujen tutkimisessa mm. MEG:llä saatu aikatieto on tärkeää. Eri kuvantamismenetelmien yhteiskäyttöä ja jopa uusien menetelmien kehittämistä tarvitaan, jotta ihmisaivoja voitaisiin tutkia entistä tarkemmin, nopeammin ja hellemmin tutkittavalle mahdollisimman vähän vaivaa aiheuttaen. On selvää, että terveiden ihmisaivojen toiminnan tuntemus luo välttämättömän pohjan aivosairauksien patofysiologian ymmärtämiselle, syynmukaiselle hoidolle ja kuntoutukselle. Toisaalta sairaiden aivojen tutkiminen antaa kallisarvoista tietoa terveiden aivojen toiminnoista osoittamalla miten ja missä toiminta voi mennä vikaan. *** Kiitän lämpimästi lukuisia yhteistyökumppaneitani, jotka monien eri alojen taitajina ovat luoneet innostavan, monipuolisen ja miellyttävän tutkimusilmapiirin. Dosentti Nina Forssia kiitän käsikirjoitukseen saamistani kommenteista. Kirjallisuutta Ahonen AI, Hämäläinen MS, Kajola MJ, ym. 122-channel SQUID instrument for investigating the magnetic signals from the human brain. Phys Scripta 1993;T49: Barth D, Sutherling W, Engel JJ, Beatty J. Neuromagnetic localization of epileptiform spike activity in the human brain. Science 1982;218: Forss N, Silén T, Karjalainen T. Lack of activation of human secondary somatosensory cortex in Unverricht-Lundborg type of progressive myoclonus epilepsy. Ann Neurol 2001;49:90 7. Frackowiak R, Friston K, Frith C, Dolan R, Mazziotta J. Human brain function. San Diego: Academic Press, Furey M, Tanskanen T, Beauchamp M, Avikainen S, Haxby J, Hari R. Temporal characteristics of selective attention to faces and houses: an MEG study. 7th Annual Meeting of the Organization for Human Brain Mapping Hari R, Levänen S, Raij T. Timing of human cortical activation sequences during cognition: role of MEG. Trends Cogn Sci 2000;4: Ilmoniemi R, Hari R, Reinikainen K. A four-channel SQUID magnetometer for brain research. Electroenceph Clin Neurophysiol 1984;58: Ishaí A, Ungerleider LG, Martin A, Schouten JL, Haxby JV. Distributed representation of objects in the human ventral visual pathway. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96: Jousmäki V, Forss N. Effects of stimulus intensity on signals from human somatosensory cortices. Neuroreport 1998;9: Mäkelä J, Kirveskari E, Seppä M, ym. Three-dimensional integration of brain anatomy and function to facilitate intraoperative navigation around the sensorimotor strip. Hum Brain Mapp 2001;12: Nishitani N, Hari R. Temporal dynamics of cortical representation for action. Proc Natl Acad Sci USA 2000;97: O Craven KM, Downing PE, Kanswisher N. fmri evidence for objects as the units of attentional selection. Nature 1999;401: Rizzolatti G, Fadiga L, Gallese V, Fogassi L. Premotor cortex and recognition of motor actions. Cogn Brain REs 1996;3: Salenius S, Portin K, Kajola M, Salmelin R, Hari R. Cortical control of human motoneuron firing during isometric contraction. J Neurophysiol 1997;77: Salmelin R, Schnitzler A, Schmitz F, Freund HJ. Single word reading in developmental stutterers and fluent speakers. Brain 2000;123: RIITTA HARI, LKT, akatemiaprofessori hari@neuro.hut.fi Teknillinen korkeakoulu, kylmälaboratorion aivotutkimusyksikkö TKK, Espoo 688