VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI. Tarivid 200 mg tabletti, kalvopäällysteinen 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Tarivid 200 mg tabletti, kalvopäällysteinen 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 tabletti sisältää 200 mg ofloksasiinia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Tabletti, kalvopäällysteinen. Valmisteen kuvaus: Vaalea, kellertävän valkoinen, jakouurteella varustettu kalvopäällysteinen tabletti. Tabletin kummallekin puolelle on kaiverrettu MXI ja Hoechst:n logo. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Bakteeri-infektiot, joiden aiheuttajana on ofloksasiinille herkkä mikro-organismi, kuten: - munuaisten, virtsateiden ja genitaalialueen infektiot, gonorrea Tarivid-valmistetta voidaan käyttää seuraavien infektioiden hoitoon vain, jos hoidon aloitukseen näissä infektioissa yleisesti suositeltavien bakteerilääkkeiden käyttöä pidetään epäasianmukaisena: - kroonisen bronkiitin akuutit pahenemisvaiheet - avohoitokeuhkokuume - akuutti sinuiitti - vaikeat pehmytkudos- ja ihoinfektiot - luu- ja nivelinfektiot - ofloksasiinille herkkien bakteerien aiheuttamien infektioiden profylaksia, kun potilaan vastustuskyky on merkittävästi heikentynyt (esim. neutropeeniset potilaat). Antibioottihoidon toteutuksessa on huomioitava antibioottiresistenssi ja antimikrobisen lääkehoidon tarkoituksenmukaista käyttöä koskevat viralliset ja paikalliset ohjeet. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Annostus riippuu infektion vaikeusasteesta. Annosvaihtelu on aikuisilla mg vuorokaudessa. Käyttöaihe Päivittäinen annostus Komplisoitumattomat alempien virtsateiden infektiot 200 mg Ylempien virtsateiden ja genitaalialueiden infektiot 200 mg x 2 1

2 Kroonisen bronkiitin akuutit pahenemisvaiheet, avohoitokeuhkokuume, akuutti sinuiitti, vaikeat iho- ja pehmytkudosinfektiot, luu- ja nivelinfektiot 200 mg x 2 Potilaille, joiden vastustuskyky on huomattavasti alentunut, suositellaan infektioiden profylaksiaan mg ofloksasiinia vuorokaudessa. Riippuen infektion vaikeusasteesta, komplisoivista tekijöistä tai vaihtelevaa herkkyyttä osoittavista patogeeneistä annoksen lisääminen saattaa olla tarpeen. Näissä tapauksissa annosta voidaan nostaa 400 mg:aan kahdesti vuorokaudessa. 400 mg tai sitä pienemmät päiväannokset voidaan ottaa kerta-annoksena. Kerta-annos on suositeltavaa ottaa aamuisin. Yli 400 mg:n päiväannokset on jaettava kahteen erilliseen annokseen ja ne pitää ottaa säännöllisin väliajoin. Annostus iäkkäille potilaille Iän perusteella ei annosta tarvitse muuttaa. On kuitenkin otettava huomioon munuaisten toiminnan heikkeneminen iäkkäillä ja annoksen muuttaminen sen mukaisesti (ks. kohta 4.4 QT-ajan pidentyminen). Annostus potilaille, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt Seuraavaa annostusta suositellaan: Kreatiniinipuhdistuma Ylläpitoannostus* ml/min mg joka 24. tunti alle 20 ml/min** 100 mg joka 24. tunti tai 200 mg joka 48. tunti Hemo- tai peritoneaalidialyysi** 100 mg joka 24. tunti tai 200 mg joka 48. tunti * Kerta-annoksen suuruus käyttöaiheen tai annosteluvälin mukaisesti. ** Ofloksasiinipitoisuutta seerumissa pitää tarkkailla potilailta, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, ja dialyysipotilailta. Kun kreatiniinipuhdistumaa ei voida mitata, sitä voidaan arvioida seerumin kreatiniinipitoisuuden avulla käyttämällä seuraavaa aikuisille tarkoitettua Cockcroftin kaavaa: Miehet Kreatiniinipuhdistuma (ml/min) = paino (kg) x (140 - ikä vuosissa) 72 x seerumin kreatiniinipitoisuus (mg/dl) tai Kreatiniinipuhdistuma (ml/min) = Naiset Kreatiniinipuhdistuma (ml/min) = 0,85 x (yllä oleva arvo) paino (kg) x (140 - ikä vuosissa) 0,814 x seerumin kreatiniinipitoisuus (mikromol/l) Riippuen infektion vaikeusasteesta, komplisoivista tekijöistä tai vaihtelevaa herkkyyttä osoittavista patogeeneistä annoksen lisääminen saattaa olla tarpeen. Annostus potilaille, joiden maksan toiminta on heikentynyt Ofloksasiinin eritys saattaa vähentyä, jos potilaalla on vaikea maksan toimintahäiriö (esim. maksakirroosi, johon liittyy askites). Näille potilaille suositellaan enintään 400 mg:n vuorokausiannosta. Hoidon kesto Hoidon kesto riippuu patogeenien vasteesta ja kliinisestä kuvasta. Kuten yleensä mikrobilääkehoidossa, Tarivid-hoidon jatkamista suositellaan ainakin 3 vuorokautta kehon lämpötilan 2

3 normalisoitumisen ja oireiden häviämisen jälkeen. Useimmissa tapauksissa akuuttien infektioiden riittävä hoitoaika on 7 10 vuorokautta. Komplisoitumattomissa alempien virtsateiden infektioissa 3 vuorokauden hoito on yleensä riittävä. Beetahemolyyttisten streptokokkien aiheuttamissa infektioissa (esim. erysipelas) hoitoa on jatkettava ainakin 10 vuorokautta myöhäiskomplikaatioiden, kuten reumaattisen kuumeen tai glomerulonefriitin, ehkäisemiseksi. Toistaiseksi suositellaan, ennen kuin lisäkokemusta saadaan, ettei hoidon kesto ylitä 2 kuukautta. Antotapa Tabletit otetaan runsaan nesteen kera ja ne voidaan ottaa tyhjään mahaan tai aterian yhteydessä. Samanaikaista antasidien käyttöä pitää välttää (ks. kohta 4.5). 4.3 Vasta-aiheet Ofloksasiinia ei pidä käyttää - potilaille, jotka ovat yliherkkiä ofloksasiinille, muille kinoloneille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille - epileptikoille - potilaille, joilla on ilmennyt fluorokinolonihoitoon liittyviä jännevaivoja - lapsille tai kasvaville nuorille* - raskaana oleville naisille* - imettäville naisille*. * Koska eläinkokeiden perusteella ei voida täysin sulkea pois kasvulevyjen ruston vaurioitumisen vaaraa. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Ofloksasiini ei ole ensisijainen lääkevalinta pneumokokin tai mykoplasman aiheuttamaan keuhkokuumeeseen. Metisilliinille resistentti S. aureus on hyvin todennäköisesti resistentti myös fluorokinoloneille, ofloksasiini mukaan lukien. Sen vuoksi ofloksasiinia ei suositella käytettäväksi vahvistettujen tai epäiltyjen MRSA-infektioiden hoitoon, ellei mikrobin herkkyyttä ofloksasiinille ole vahvistettu laboratoriokokein (ja MRSA-infektioiden hoitoon yleisesti suositellut mikrobilääkkeet eivät ole soveltuvia). Yleisimmän virtsatieinfektioita aiheuttavan patogeenin E. colin resistenssi fluorokinoloneille vaihtelee Euroopan unionin alueella. Lääkettä määrättäessä on otettava huomioon E. colin paikallinen fluorokinoloniresistenssitilanne. Luu- ja nivelinfektioiden hoidossa on syytä harkita yhdistelmähoitoa muiden mikrobilääkkeiden kanssa. Vaikeat ihoreaktiot Ofloksasiinin käytön yhteydessä on raportoitu vaikeita rakkulaisia ihoreaktioita, kuten Stevens-Johnsonin oireyhtymää tai toksista epidermaalista nekrolyysiä (ks. kohta 4.8). Potilaita on neuvottava ottamaan välittömästi yhteys lääkäriin ennen hoidon jatkamista, jos iho- ja/tai limakalvoreaktioita ilmenee. 3

4 Yliherkkyysreaktiot Fluorokinolonien aiheuttamia yliherkkyysreaktioita ja allergisia reaktioita on raportoitu ensimmäisen antokerran jälkeen. Anafylaktiset ja anafylaktoidiset reaktiot voivat johtaa henkeä uhkaavaan sokkiin, jopa ensimmäisen antokerran jälkeen. Näissä tapauksissa ofloksasiinihoito on keskeytettävä ja aloitettava tarvittava hoito (esim. sokin hoito). Clostridium difficileen liittyvät sairaudet Ripuli ofloksasiinihoidon aikana tai sen jälkeen (myös useita viikkoja hoidon jälkeen), erityisesti jos se on ankara, jatkuva ja/tai verinen, saattaa olla oire pseudomembranoottisesta koliitista. Clostridium difficileen liittyvien sairauksien vaikeusaste voi vaihdella lievästä henkeä uhkaavaan, joista vaikein muoto on pseudomembranoottinen koliitti (ks. kohta 4.8). Tästä syystä kyseisen taudin mahdollisuus on otettava huomioon, jos potilaalla on vakava ripuli ofloksasiinihoidon aikana tai sen jälkeen. Jos pseudomembranoottista koliittia epäillään, ofloksasiinihoito on keskeytettävä välittömästi. Tarvittava antibioottihoito on aloitettava välittömästi (esim. oraalinen vankomysiini, oraalinen teikoplaniini tai metronidatsoli). Suolen peristaltiikkaa estävät lääkkeet ovat tässä tilanteessa kiellettyjä. Kouristuksille alttiit potilaat Kinolonit saattavat alentaa kouristuskynnystä ja aiheuttaa kouristuskohtauksia. Ofloksasiinin käyttö on vasta-aiheista potilaille, joilla on tai on ollut epilepsia (ks. kohta 4.3). Ofloksasiinia, kuten muitakin kinoloneja, on käytettävä erittäin varoen potilaille, jotka ovat alttiita kouristuksille. Kyseisiä potilaita voivat olla potilaat, joilla on keskushermoston vaurio, tai potilaat, joita hoidetaan samanaikaisesti fenbufeenilla ja sen kaltaisilla tulehduskipulääkkeillä tai kouristuskynnystä alentavilla lääkkeillä, kuten teofylliinillä (ks. kohta 4.5). Kouristuskohtaustapauksissa ofloksasiinihoito on keskeytettävä. Tendiniitti Tendiniitti, jota harvoin ilmenee kinolonihoidon yhteydessä, voi joskus johtaa jänteen, erityisesti akillesjänteen, repeämiseen. Tendiniitti ja jänteen repeäminen, joskus molemminpuolinen, voi ilmaantua 48 tunnin kuluessa ofloksasiinihoidon aloittamisesta ja tapauksia on raportoitu ilmenneen myös useiden kuukausien kuluttua hoidon lopettamisesta. Tendiniitin ja jännerepeämän riski on tavallista suurempi yli 60-vuotiailla ja kortikosteroideja käyttävillä potilailla. Iäkkäiden potilaiden päivittäisannos on säädettävä kreatiniinipuhdistuman perusteella (ks. kohta 4.2). Näitä potilaita on tämän vuoksi seurattava tarkoin, jos heille määrätään ofloksasiinihoitoa. Kaikkia potilaita on neuvottava ottamaan yhteys lääkäriin, jos tendiniitin oireita ilmenee. Jos tendiniittiä epäillään, ofloksasiinihoito on keskeytettävä välittömästi, ja aloitettava vaurioituneen jänteen sopiva hoito (esim. immobilisaatio) (ks. kohdat 4.3 ja 4.8). Munuaisten vajaatoimintapotilaat Koska ofloksasiini erittyy pääasiallisesti munuaisten kautta, ofloksasiiniannos on mukautettava potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta 4.2). Potilaat, joilla on todettu psykoottisia häiriöitä Psykoottisia reaktioita on raportoitu potilailla, jotka ovat saaneet fluorokinoloneja, ofloksasiini mukaan lukien. Joissakin tapauksissa, joskus jo ensimmäisen antokerran jälkeen, ne ovat johtaneet itsemurha-ajatuksiin tai itselle vaaralliseen käyttäytymiseen, mukaan lukien itsemurhayritys (ks. kohta 4.8). Jos potilaalla ilmenee tällaisia reaktioita, ofloksasiinihoito on keskeytettävä ja aloitettava sopivat hoitotoimenpiteet. Ofloksasiinia on käytettävä varoen potilaille, joilla on ollut psykoottisia häiriötä tai joilla on psyykkinen sairaus. Maksan vajaatoimintapotilaat Maksavaurioiden ilmaantumisen vuoksi ofloksasiinia on käytettävä varoen potilaille, joilla on heikentynyt maksan toiminta. Fluorokinoloneilla on raportoitu tapauksia, joissa äkillinen ja voimakasoireinen maksatulehdus on johtanut maksan vaurioitumiseen (sisältäen kuolemaan johtaneita tapauksia). Potilaita on neuvottava lopettamaan hoito ja ottamaan yhteys lääkäriin, jos maksasairauden 4

5 merkkejä ja oireita, kuten ruokahaluttomuus, keltaisuus, tumma virtsa, kutina tai aristava vatsa, ilmaantuu (ks. kohta 4.8). Potilaat, joita hoidetaan K-vitamiiniantagonisteilla Mahdollisista verenvuodoista ja/tai hyytymiskokeissa mitattujen arvojen (PT/INR) noususta johtuen hyytymiskokeiden tuloksia on seurattava, jos potilasta hoidetaan samanaikaisesti fluorokinoloneilla (mukaan lukien ofloksasiini) ja K-vitamiiniantagonisteilla (esim. varfariini) (ks. kohta 4.5). Myasthenia gravis Fluorokinolonit, ofloksasiini mukaan lukien, salpaavat hermo-lihasliitoksen toimintaa ja voivat pahentaa lihasheikkoutta, jos potilaalla on myasthenia gravis. Myyntiluvan myöntämisen jälkeen fluorokinolonien käyttöön potilaille, joilla on myasthenia gravis, on liittynyt vakavia haittavaikutuksia, myös kuolemantapauksia ja hengitystoiminnan tuen tarvetta. Ofloksasiinin käyttöä ei suositella potilaille, joilla on myasthenia gravis. Valolle herkistymisen välttäminen Valolle herkistymistä on raportoitu ofloksasiinihoidon aikana (ks. kohta 4.8). Valolle herkistymisen vaaran vuoksi ofloksasiinihoidon aikana ja 48 tunnin ajan hoidon päätyttyä on suositeltavaa välttää tarpeetonta altistusta voimakkaalle auringonvalolle tai keinotekoiselle ultraviolettisäteilylle (esim. aurinkolamppu, solarium). Sekundaari-infektiot Ofloksasiinin, kuten muidenkin antimikrobien, käyttö, erityisesti pitkäaikaisesti, saattaa johtaa resistenttien mikro-organismien kehittymiseen. Siksi potilaan tilaa on tarkkailtava säännöllisesti. Sekundaari-infektioiden esiintyessä on ryhdyttävä tarvittaviin toimenpiteisiin. QT-ajan pidentyminen Hyvin harvinaisia tapauksia QT-ajan pidentymisestä on raportoitu fluorokinoloneja saavilta potilailta. Varovaisuutta on noudatettava käytettäessä fluorokinoloneja, mukaan lukien Tarivid-valmistetta, potilaille, joiden QT-ajan pitenemisriski on tunnettu, esimerkiksi: potilaille, joilla on hoitamaton elektrolyyttihäiriö (esim. hypokalemia, hypomagnesemia) potilaille, joilla on synnynnäinen pitkä QT -oireyhtymä potilaille, joilla on sydänsairaus (esim. sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti, bradykardia) potilaille, jotka käyttävät samanaikaisesti lääkkeitä, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa (esim. ryhmän IA ja III rytmihäiriölääkkeet, trisykliset masennuslääkkeet, makrolidit ja psykoosilääkkeet). Naiset ja iäkkäät potilaat voivat olla herkempiä QTc-aikaa pidentäville lääkkeille. Siksi on noudatettava erityistä varovaisuutta käytettäessä fluorokinoloneja, mukaan lukien Tarivid, näille potilaille. (Ks. kohta 4.2 Annostus iäkkäille potilaille ja kohdat 4.5, 4.8 ja 4.9.) Dysglykemia Kuten kaikkien kinolonien käytön yhteydessä, veren glukoosipitoisuuden häiriöitä, sekä hypoglykemiaa että hyperglykemiaa, on raportoitu tavallisesti diabetesta sairastavilta potilailta, jotka saavat samanaikaisesti oraalista diabeteslääkettä (esim. glibenklamidia) tai insuliinia. Myös hypoglykeemistä koomaa on raportoitu. Diabetespotilaiden veren glukoosipitoisuuden huolellinen seuranta on suositeltavaa (ks. kohta 4.8). Perifeerinen neuropatia Sensorista ja sensomotorista perifeeristä neuropatiaa, joka saattaa ilmaantua nopeasti, on raportoitu potilailta, jotka saavat fluorokinoloneja, mukaan lukien ofloksasiinia. Ofloksasiinihoito on lopetettava, jos potilas tuntee neuropatian oireita, jotta estetään palautumattoman tilan kehittyminen (ks. kohta 4.8). 5

6 Potilaat, joilla on glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutos Glukoosi-6-dehydrogenaasin puutos, joko piilevä tai todettu, voi altistaa hemolyyttisille oireille, jos potilaita hoidetaan kinoloneilla. Siksi ofloksasiinia on käytettävä varoen näille potilaille ja hemolyysin mahdollista ilmaantumista on seurattava. Näköhäiriöt Jos näkökyky heikkenee tai mitään vaikutuksia silmiin ilmenee, on välittömästi otettava yhteys silmätautien erikoislääkäriin (ks. kohdat 4.7 ja 4.8). Laboratoriokokeiden häiriöt Ofloksasiinilla hoidetuilla potilailla opiaattien määritys virtsasta saattaa antaa virheellisen positiivisen tuloksen. Opiaattitestin positiivinen tulos on ehkä varmistettava spesifisemmällä menetelmällä. Potilaat, joilla on harvinainen perinnöllinen sairaus Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla ilmenevä laktaasin puutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö ei tulisi käyttää tätä lääkettä. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Antasidit, sukralfaatti ja metallikationit Alumiinia (myös sukralfaattia) ja magnesiumhydroksidia sisältävät antasidit, alumiinifosfaatti, sinkki ja rauta vähentävät ofloksasiinin imeytymistä. Ofloksasiinin ja näiden valmisteiden nauttimisen välillä pitää olla noin 2 tuntia. Teofylliini, fenbufeeni tai vastaavat tulehduskipulääkkeet Kliinisissä tutkimuksissa ofloksasiinilla ei ole todettu farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia teofylliinin kanssa. On kuitenkin olemassa viitteitä merkittävästä kouristuskynnyksen alenemisesta käytettäessä kinoloneja samanaikaisesti muiden kouristuskynnystä alentavien lääkkeiden (esim. teofylliinin) tai tiettyjen tulehduskipulääkkeiden (esim. fenbufeenin) kanssa. QT-aikaa pidentävät lääkkeet Tarivid-valmistetta, kuten muitakin fluorokinoloneja, on käytettävä varoen potilaille, jotka käyttävät lääkkeitä, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa (esim. ryhmien IA ja III rytmihäiriölääkkeet, trisykliset masennuslääkkeet, makrolidit, psykoosilääkkeet) (ks. kohta 4.4 QT-ajan pidentyminen). Glibenklamidi Ofloksasiini voi glibenklamidin kanssa samanaikaisesti annosteltuna nostaa hieman seerumin glibenklamidipitoisuutta. Siksi suositellaan näiden potilaiden erittäin tarkkaa seurantaa. Probenesidi, simetidiini, furosemidi tai metotreksaatti Probenesidi pienensi ofloksasiinin kokonaispuhdistumaa 24 % ja AUC-arvo suureni 16 %. Tämän vaikutuksen mahdollinen mekanismi on aktiivisen kuljetuksen kilpailu tai salpaus munuaistubulusten kautta tapahtuvassa erittymisessä. Erityisesti suurilla annoksilla, käytettäessä kinolonien kanssa samanaikaisesti muita munuaisten kautta erittyviä lääkevalmisteita (kuten probenesidia, furosemidia, simetidiiniä tai metotreksaattia) on huomioitava molemminpuolinen vaikutus erityksen vähenemiseen ja pitoisuuksien nousuun seerumissa. K-vitamiiniantagonistit Ofloksasiinia yhdessä K-vitamiiniantagonistin (esim. varfariini) kanssa käyttäneillä potilailla on raportoitu ilmenneen koagulaatiotestien (PT/INR) arvojen suurenemista ja/tai verenvuotoja, jotka voivat olla vaikeita. Koagulaatiotestien arvoja on sen vuoksi seurattava, jos potilas saa K-vitamiiniantagonistihoitoa (ks. kohta 4.4). 6

7 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Vähäiseen ihmistä koskevaan tietoon perustuen fluorokinolonien käyttöön ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana ei liity suurentunutta epämuodostumariskiä tai muita raskauden lopputulokseen vaikuttavia haittavaikutuksia. Eläinkokeissa on havaittu nivelruston vaurioita kehittyvissä eläimissä, mutta ei teratogeenisia vaikutuksia. Sen vuoksi ofloksasiinia ei saa käyttää raskauden aikana (ks. kohta 4.3). Imetys Ofloksasiinia erittyy ihmisen rintamaitoon pieniä määriä. Imeväiseen kohdistuvan mahdollisen artropatian ja muun vakavan toksisuuden vuoksi imetys on lopetettava ofloksasiinihoidon ajaksi (ks. kohta 4.3). 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tietyt haittavaikutukset (esim. huimaus/kiertohuimaus, uneliaisuus, näköhäiriöt) saattavat heikentää potilaan kykyä keskittyä ja reagoida, ja siten aiheuttaa vaaran tilanteissa, joissa näillä taidoilla on tärkeä merkitys (esim. autolla ajo tai koneiden käyttö). 4.8 Haittavaikutukset Alla oleva tieto pohjautuu kliinisten tutkimusten tuloksiin ja laajaan markkinoille tulon jälkeiseen kokemukseen. Seuraavaa luokittelua on käytetty. Yleinen: 1/100, < 1/10 Melko harvinainen: 1/1 000, < 1/100 Harvinainen: 1/10 000, < 1/1 000 Hyvin harvinainen: < 1/ Tuntematon: Koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin 7

8 Elinjärjestelmä Infektiot Veri ja imukudos Immuunijärjestelmä Aineenvaihdunta ja ravitsemus Psyykkiset häiriöt Hermosto Melko harvinainen sieni-infektiot, patogeeniresistenssi agitaatio, unihäiriöt, unettomuus heitehuimaus, päänsärky Harvinainen Hyvin harvinainen Tuntematon anafylaktiset/ anafylaktoidiset reaktiot*, angioedeema* anoreksia psykoottiset reaktiot (esim. hallusinaatiot), ahdistus, sekavuus, painajaisunet, depressio uneliaisuus, parestesia, makuja hajuaistin häiriöt anemia, hemolyyttinen anemia, leukopenia, eosinofilia, trombosytopenia anafylaktinen/ anafylaktoidinen sokki* perifeerinen sensorinen neuropatia*, perifeerinen sensomotorinen neuropatia*, kouristukset*, ekstrapyramidaalioireet tai muut lihasten koordinaatiohäiriöt agranulosytoosi, luuytimen vajaatoiminta hypoglykemia, hyperglykemia ja hypoglykeeminen kooma diabeetikoilla, joita hoidetaan diabeteslääkkeillä (ks. kohta 4.4) psykoottiset reaktiot ja depressio yhdessä itselle vaarallisen käyttäytymisen kanssa sisältäen itsemurha-ajatusten lisääntymisen ja itsemurhariskin kasvamisen (ks. kohta 4.4), hermostuneisuus vapina, dyskinesia, makuaistin puute, pyörtyminen Silmät silmien kirvely näköhäiriöt uveiitti Kuulo ja tasapainoelin kiertohuimaus tinnitus, kuulon menetys kuulon heikkeneminen Sydän takykardia kammioperäinen rytmihäiriö ja kääntyvien kärkien takykardia (raportoitu pääasiassa potilailla, joilla on korkea riski QT-ajan 8

9 Verisuonisto Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Ruoansulatuselimistö Maksa ja sappi Iho ja ihonalainen kudos Luusto, lihakset ja sidekudos yskä, nenänielun tulehdus vatsakipu, ripuli, pahoinvointi, oksentelu kutina, ihottuma hypotensio hengenahdistus, bronkospasmi enterokoliitti, johon voi yksittäisissä tapauksissa liittyä verenvuotoa maksaentsyymien nousu (ALAT, ASAT, LDH, gamma-gt ja/tai alkaalinen fosfataasi), bilirubiinin nousu nokkosihottuma, kuumat aallot, liikahikoilu, märkärakkulainen ihottuma tendiniitti pseudomembranoottinen koliitti*, kolestaattinen keltaisuus erythema multiforme, toksinen epidermaalinen nekrolyysi, valoherkkyysreaktiot*, lääke-eksanteema, vaskulaarinen purppura, vaskuliitti, joka voi johtaa poikkeustapauksissa ihonekroosiin nivelsärky, lihassärky, jänteiden (esimerkiksi akillesjänteen) repeäminen; tämä haittavaikutus voi ilmetä 48 tunnin kuluessa hoidon aloittamisesta ja voi olla pitenemiseen), QT-ajan pidentyminen EKG:ssä (ks. kohdat 4.4 ja 4.9) allerginen alveoliitti, vaikea hengenahdistus dyspepsia, ilmavaivat, ummetus, haimatulehdus hepatiitti, joka voi olla vakava*, vaikeita maksavaurioita, mukaan lukien akuutin maksan vajaatoiminnan tapauksia, jotka ovat joskus johtaneet kuolemaan, on raportoitu ilmenneen ofloksasiinin käytön yhteydessä pääasiassa potilaille, joilla on ollut perussairautena maksasairaus (ks. kohta 4.4) Stevens Johnsonin oireyhtymä, akuutti yleistynyt märkärakkulainen ihottuma, lääkeaineihottuma, kesivä ihottuma, suutulehdus rabdomyolyysi ja/tai myopatia, lihasten heikkous, lihaksen osittainen repeämä, lihasruptuura, nivelsiteen repeämä, niveltulehdus 9

10 Munuaiset ja virtsatiet Synnynnäiset ja perinnölliset/ geneettiset häiriöt Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat * markkinoille tulon jälkeen raportoidut seerumin kreatiniinin nousu molemminpuolinen akuutti munuaisten vajaatoiminta akuutti interstitiaalinen nefriitti porfyriakohtaukset porfyriapotilailla voimattomuus, kuume, kipu (mukaan lukien kipu selässä, rinnassa ja raajoissa) Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55, FIMEA 4.9 Yliannostus Tärkeimmät oireet akuutin yliannostuksen jälkeen ovat keskushermosto-oireet, kuten sekavuus, huimaus, tajunnan häiriöt ja kouristelu, QT-ajan piteneminen sekä gastrointestinaalioireet, kuten pahoinvointi ja limakalvovauriot. Myyntiluvan myöntämisen jälkeisessä käytössä on havaittu keskushermostovaikutuksia, mukaan lukien sekavuustila, kouristukset, aistiharhat ja vapina. Yliannostuksessa on annettava oireenmukaista hoitoa. Vitaali- ja elintoimintojen valvonta ja turvaaminen tarvittaessa tehohoito-olosuhteissa saattavat olla tarpeen. EKG:tä on seurattava mahdollisen QT-ajan pitenemisen vuoksi. Merkittävän suun kautta nautitun yliannoksen yhteydessä suositellaan toimenpiteitä imeytymättömän ofloksasiinin eliminoimiseksi (esim. mahahuuhtelu, absorbanttien ja natriumsulfaatin käyttö, jos mahdollista ensimmäisten 30 min. aikana). Antasideja suositellaan mahan limakalvojen suojaamiseen. Osa ofloksasiinista voidaan poistaa elimistöstä hemodialyysillä. Peritoneaalidialyysi ja CAPD-hoito eivät ole tehokkaita poistamaan ofloksasiinia elimistöstä. Ofloksasiinin erittymistä voidaan lisätä tehostetulla diureesilla. Spesifistä vasta-ainetta ei ole. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset bakteerilääkkeet, Kinolonijohdokset, Fluorokinolonit. ATC-koodi: J01MA01 Vaikutusmekanismi Ofloksasiini on bakterisidinen kinoloniryhmän antibiootti. 10

11 Primäärinen kinolonien vaikutusmekanismi on spesifinen bakteerien DNA:n gyraasin estäminen. Tämä entsyymi on tarpeen DNA:n replikaatioon, transkriptioon, korjaamiseen ja yhdistämiseen. Sen estäminen johtaa bakteerin DNA:n hajoamiseen ja avautumiseen, ja siten solun kuolemaan. Näyttää siltä, että tietyillä kinoloneilla, mukaan lukien ofloksasiini, on toinen RNA:sta riippumaton vaikutus bakteerisoluihin, mikä lisää bakterisidistä tehoa. Tämän vaikutuksen luonnetta ei ole vielä selvitetty. Antibakteerinen teho Seuraavia bakteereja pidetään herkkinä ofloksasiinille: Aeromonas hydrophila, Branhamella catarrhalis, Brucella spp, Campylobacter jejuni, Chlamydia trachomatis, Citrobacter, Clostridium perfringens, Enterobacter, Escherichia coli, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae ja parainfluenzae, Hafnia, Helicobacter coli, Helicobacter jejuni, Klebsiella oxytoca, Legionella, Moraxella morganii, Mycoplasma hominis, Neisseria gonorrhoae, Neisseria meningitidis, Plesiomonas, Proteus (indolipositiiviset ja indolinegatiiviset kannat), Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Salmonella, Serratia, Shigella, Staphylococcus aureus (metisilliinille herkkä), Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus (koagulaasinegatiivinen), Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia enterolytica. Vaihtelevaa herkkyyttä ovat osoittaneet: Näiden kantojen herkkyys ofloksasiinille riippuu epidemiologiasta ja kyseisen maan resistenssitasosta. Acinetobacter, Anaerobiset grampositiiviset kokit, Bacteroides fragilis, Chlamydia psittaci, Enterokokit, Gardrenella vaginalis, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Serratiamarcescens, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus spp. Streptococcus viridans. Seuraavat bakteerit ovat yleensä resistenttejä: Acinetobacter baumannii, anaerobit (esim. Bacteroides spp., Peptococcus, Peptostreptococcus, Eubacterium spp., Fusobacterium spp., Clostridium difficile), Enterokokit, Listeria monocytogenes, Stafylokokit (metisilliinille resistentti), Nocardia asteroides, Ureaplasma urealyticum. Ofloksasiini ei ole tehokas Treponema pallidumin aiheuttamissa infektioissa. 5.2 Farmakokinetiikka Paastonneilla koehenkilöillä ofloksasiinin imeytyminen oli oraalisen annoksen jälkeen nopeaa ja lähes täydellistä. Enimmäispitoisuus seerumissa oraalisen 200 mg kerta-annoksen jälkeen on keskimäärin 2,6 g/ml ja se saavutetaan tunnissa. Eliminaation puoliintumisaika on 5,7 7 tuntia annoksesta riippumatta. Jakautumistilavuus on 120 l. Toistuvassa annostelussa pitoisuudet seerumissa eivät merkittävästi kasva (akkumulaatiosuhde kaksi kertaa päivässä annostelussa on 1,5). Sitoutuminen plasmaproteiineihin on noin 25 %. Ofloksasiinin biotransformaatio on alle 5 %. Kaksi päämetaboliittia, joita on virtsassa, ovat N-desmetyyliofloksasiini ja ofloksasiini-n-oksidi. Erittyminen tapahtuu pääasiassa munuaisten kautta % annoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan. Sapessa ofloksasiini esiintyy glukuronisoidussa muodossa. Ofloksasiinin farmakokinetiikka i.v.-annon jälkeen on hyvin samanlainen kuin oraalisen annostelun jälkeen. Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla puoliintumisaika seerumissa pitenee ja totaali- ja munuaispuhdistumat alenevat kreatiniinipuhdistuman suhteessa. 11

12 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Akuutti toksisuus LD 50 -arvot ofloksasiinin oraalisen annostelun jälkeen olivat yli mg/kg hiirillä, mg/kg rotilla ja mg/kg apinoilla. Subakuutti ja krooninen toksisuus Ofloksasiinin oraalisen subakuutin toksisuuden kokeissa apinat sietivät päivittäin annoksia 60 mg/kg ilman merkkejä systeemisestä toksisuudesta. Annos 200 mg/kg päivässä koirille aiheutti muutoksia suolistossa sekä maksa- ja munuaisvaurioita. Koirilla todettiin iästä ja annoksesta riippuvat degeneratiiviset muutokset rustoissa. Aikuisille koirille 14 päivän hoito annoksella 40 mg tai 80 mg/kg ofloksasiinia ei aiheuttanut muutoksia rustoissa. Degeneratiivisia nivelmuutoksia kehittyi 7 kuukauden ikäisille koirille annoksella 50 ja 100 mg/kg, kun taas 3 4 kuukautta vanhoilla koirilla havaittiin rustomuutoksia annoksella 20 mg/kg päivässä. Muutoksia ei havaittu nuorissa koirissa päivittäisillä annoksilla 12,5 mg/kg. Subakuutin toksisuuden kokeita ofloksasiinilla käyttäen i.v.-annostelua suoritettiin rotilla ja koirilla. Rotat saivat kouristelukohtauksia annoksella 200 mg/kg päivässä, mutta eivät annoksella 20 ja 65 mg/kg. Nuorille eläimille kehittyi annoksesta riippuvasti morfologisia muutoksia kiveksissä. Morfologisia muutoksia ei kuitenkaan havaittu aikuisissa rotissa. Koirat sietivät päivittäisen i.v.-annoksen 4 mg/kg ilman kliinisiä oireita. Annoksella 10 ja 25 mg/kg havaittiin välitön injektion jälkeinen annoksesta riippuva punoitus limakalvolla ja ihon turvotusta pään alueella merkkinä histamiinin vapautumisesta. Tämä on tyypillinen ilmiö koirilla. Elimissä ei tavattu patologisia muutoksia, erityisesti nivel- tai kivesmuutoksia ei havaittu. Kroonisissa toksisuuskokeissa, joissa ofloksasiinia annettiin suun kautta rotille 270 mg/kg päivittäin, todettiin seerumin SGOT ja alkalinen fosfataasi kohonneeksi sekä morfologisia muutoksia rustoissa. Osteokondroosin kaltaisia muutoksia todettiin jopa päivittäisellä annoksella 90 mg/kg. Histologisia elinmuutoksia ei voitu osoittaa rotissa päivittäisen annoksen ollessa 10 ja 30 mg/kg. Apinat sietivät päivittäisiä oraalisia ofloksasiiniannoksia 90 mg/kg 90 päivää ja 40 mg/kg yhden vuoden. Yksittäistapauksissa havaittiin kuitenkin ripulia. Spesifisissä tutkimuksissa ei ofloksasiinin voitu osoittaa olevan oto- tai munuaistoksinen. Viitteitä kataraktogeenisistä tai ko-kataraktogeenisistä vaikutuksista ei ole. Lisääntymistoksikologia Ofloksasiinilla ei ole vaikutusta fertiliteettiin, peri- tai postnataaliin kehitykseen, eikä se ole teratogeeninen. Mutageenisuus Useat in vitro ja in vivo -kokeet geneettisen ja kromosomaalisen mutaation induktiosta ovat olleet negatiivisia. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Tabletin ydin: laktoosimonohydraatti 96 mg maissitärkkelys hydroksipropyyliselluloosa 12

13 karmelloosinatrium magnesiumstearaatti Tabletin päällyste: hypromelloosi makrogoli 8000 talkki titaanidioksidi (E 171) 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. 6.4 Säilytys Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Läpipainopakkaukset (PVC-alumiini) 3, 10, 14, 20 ja 100 tabl. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Ei erityisvaatimuksia. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Sanofi Oy Huopalahdentie Helsinki 8. MYYNTILUVAN NUMERO MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ