VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI. Methotrexat Ebewe 100 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Methotrexat Ebewe 100 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi millilitra konsentraattia sisältää 100 mg metotreksaattia. Yksi injektiopullo, jossa on 5 ml konsentraattia, sisältää 500 mg metotreksaattia. Yksi injektiopullo, jossa on 10 ml konsentraattia, sisältää 1000 mg metotreksaattia. Yksi injektiopullo, jossa on 50 ml konsentraattia, sisältää 5000 mg metotreksaattia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Infuusiokonsentraatti, liuosta varten. Kirkas, tummankeltainen liuos 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Methotrexat Ebewe on tarkoitettu eri syöpätautien, esim. akuutin lymfaattisen leukemian (ALL), rintasyövän ja osteosarkooman hoitoon. 4.2 Annostus ja antotapa Metotreksaattihoidon aloittaa tai sen aloittamista valvoo aina lääkäri, jolla on laaja kokemus solunsalpaajahoidoista. Methotrexat Ebewe 100 mg/ml annetaan laskimonsisäisesti. Methotrexat Ebewe 100 mg/ml infuusiokonsentraatti ei sovi annettavaksi intratekaalisesti, lihakseen tai valtimoon, koska valmistetta tulisi laimentaa erittäin voimakkaasti näitä antoreittejä varten. Näitä antoreittejä varten tulee käyttää jotakin toista valmistetta, jota on saatavilla pienempänä vahvuutena. Suuriannoksinen hoito: Metotreksaattia voidaan käyttää tiettyjen syöpätautien hoitoon hyvin suurina annoksina (> 1 g). Suuriannoksista metotreksaattia on käytetty onnistuneesti ainoana lääkkeenä tai yhdessä muiden solunsalpaajien kanssa akuutin lymfaattisen leukemian, osteogeenisen sarkooman ja tiettyjen kiinteiden kasvainten hoitoon. Suuriannoksinen hoito annetaan yleensä 24 tuntia kestävänä infuusiona. Annos lasketaan yleensä kehon pinta-alan perusteella (m 2 ). Jos metotreksaattia annetaan yli 500 mg/m 2 annoksina, on käytettävä kalsiumfolinaattisuojaa. Sitä on harkittava myös mg/m 2 annoksia käytettäessä. Ensimmäinen kalsiumfolinaattiannos on tavanomaisesti 15 mg (6 12 mg/m 2 ), ja se annetaan tuntia (viimeistään 24 tuntia) metotreksaatti-infuusion aloittamisen jälkeen. Sama annos toistetaan 6 tunnin välein yhteensä 72 tunnin ajan. Useiden parenteraalisten annosten jälkeen voidaan siirtyä suun kautta annettavaan lääkemuotoon. Metotreksaatin jäännöspitoisuus mitataan 48 tuntia metotreksaatti-infuusion aloittamisen jälkeen. Jos metotreksaatin jäännöspitoisuus on < 0,5 mikromol/l, suojalääkitystä tulee ehkä tehostaa. Kalsiumfolinaatin antamisen lisäksi metotreksaatin nopea eliminaatio on varmistettava seuraavin keinoin: - runsaan diureesin ylläpito (riittävä nesteytys) - virtsan alkalisointi (esim. 8,4 % natriumbikarbonaatilla)

2 Munuaistoimintaa on seurattava päivittäisillä seerumin kreatiniinimittauksilla. Tarkemmat tiedot, ks. kalsiumfolinaatin valmisteyhteenveto. Jos potilaalla esiintyy leukopenian merkkejä, metotreksaattihoito on hyvä tauottaa. Seuraavat hoitosuunnitelmat on tarkoitettu vain esimerkeiksi. Akuutti lymfaattinen leukemia: - 3,3 mg/m 2 yhdessä muiden solunsalpaajien kanssa kerran vuorokaudessa 4 6 viikon ajan. - 2,5 mg/kg kahden viikon välein - 30 mg/m 2 viikossa ylläpitohoitona. - Suuriannoksinen hoito, 1 12 g/m 2 (laskimoon 1 6 tunnin kuluessa), toistetaan 1 3 viikon välein mg/m 2 yhdessä muiden solunsalpaajien kanssa kerran viikossa. Lapset: - Korkeintaan mg/m 2 annoksia on annettu sekventiaalisesti laskimoon konsolidaatio- ja ylläpitohoitona. Tämän jälkeen on annettu foliinihappoa. Peroraalista hoitoa korkeintaan 20 mg/m 2 annoksilla viikossa käytetään ylläpitohoitona yhdessä laskimoon annettavan hoidon ja intratekaalisen keskushermostoprofylaksin kanssa. Aikuiset: - Ylläpitohoidossa metotreksaattia käytetään yleensä yhdessä sekventiaalisen POMP-yhdistelmän ja intratekaalisen keskushermostoprofylaksin kanssa. Relapsin yhteydessä voidaan kokeilla suuriannoksista metotreksaattia. Rintasyöpä: - 40 mg/m 2 i.v. yhdessä muiden solunsalpaajien kanssa päivänä 1 tai päivinä 1 ja 3 tai 1 ja 8 tai 3 kertaa vuodessa. - Metotreksaattia käytetään CMF-hoidossa, jossa metotreksaattiannos on yleensä 40 mg laskimoon päivinä 1 ja 8. Hoito toistetaan 3 viikon välein. Osteosarkooma: Tehokkaaseen yhdistelmähoitoon tarvitaan useita sytotoksisia syöpälääkkeitä. Suuriannoksisen metotreksaatin lisäksi voidaan antaa kalsiumfolinaattia suojalääkkeenä, doksorubisiinia, sisplatiinia ja bleomysiinin, syklofosfamidin ja daktinomysiinin yhdistelmää (BCD). Suuriannoksisen metotreksaattihoidon aloitusannos on 12 g/m 2. Jos tällä annoksella ei saavuteta 10-3 mol/l suuruisia seerumin huippupitoisuuksia infuusion lopussa, annosta voidaan suurentaa 15 g/m 2 asti seuraavien hoitojen yhteydessä. Jos potilas oksentaa tai ei siedä peroraalista hoitoa, annetaan kalsiumfolinaattia laskimoon tai lihakseen. Munuaisten vajaatoimintapotilaat: Metotreksaatin käytössä tulee noudattaa varovaisuutta, jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta. Annosta tulee muuttaa seuraavasti: Kreatiniinipuhdistuma % annoksesta (ml/min) > % % < 20 Metotreksaattia ei pidä käyttää. Maksan vajaatoimintapotilaat: Metotreksaattia tulee käyttää hyvin varoen (jos lainkaan) potilailla, joilla on parhaillaan tai anamneesissa huomattava maksan vajaatoiminta, etenkin, jos vajaatoiminta on alkoholiperäistä. Metotreksaatti on vasta-aiheinen, jos potilaan bilirubiiniarvot ovat > 5 mg/dl (85,5 mikromol/l). Iäkkäät potilaat Annoksen pienentämistä tulee harkita iäkkäillä potilailla, koska maksan ja munuaisten toiminta heikkenee ja folaattivarastot pienenevät iän myötä. 4.3 Vasta-aiheet - Yliherkkyys metotreksaatille tai apuaineille. - Maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.2).

3 - Alkoholin väärinkäyttö. - Munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma alle 20 ml/min, ks. kohta 4.2). - Potilaalla entuudestaan oleva verenkuvan häiriö, kuten luuytimen hypoplasia, leukopenia, trombosytopenia tai merkitsevä anemia. - Vakava akuutti tai krooninen infektio, esim. tuberkuloosi tai HIV. - Suuontelon haavaumat ja tiedossa oleva aktiivinen ulseratiivinen ruoansulatuskanavan sairaus. - Raskaus, imetys (ks. kohta 4.6). - Samanaikainen rokotus elävällä rokotteella. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Metotreksaattihoitoa saavia potilaita tulee seurata asianmukaisesti siten, että mahdolliset toksisuuden tai haittavaikutusten merkit voidaan havaita ja arvioida mahdollisimman ripeästi. Tämän takia metotreksaattia saa antaa tai sen antoa valvoa vain sellainen lääkäri, jolla on tietoa ja kokemusta myös antimetaboliittihoidosta. Hoitoon liittyvien vaikeiden tai jopa kuolemaan johtavien toksisten reaktioiden mahdollisuuden takia potilaille on kerrottava kaikista hoitoon liittyvistä riskeistä ja suositelluista varotoimenpiteistä. Yli 20 mg viikkoannoksien yhteydessä toksisuus, etenkin luuydinsuppressio, saattaa voimistua merkitsevästi. Metotreksaatin on ilmoitettu heikentäneen hedelmällisyyttä ja aiheuttaneen oligotsoospermiaa, kuukautishäiriöitä ja amenorreaa ihmisellä hoidon aikana ja lyhyen aikaa sen jälkeen. Metotreksaatti aiheuttaa ihmisellä myös alkiotoksisuutta, keskenmenoja ja sikiöepämuodostumia. Lisääntymistoksisuuden riskistä on siis keskusteltava niiden potilaiden kanssa, jotka voivat saada lapsia (ks. kohta 4.6). Suositeltavat tutkimukset ja varotoimenpiteet: Ennen hoidon alkua tai tilanteessa, jossa hoito aloitetaan uudelleen tauon jälkeen: Täydellinen verenkuva ja verisolujen erittelylaskenta, verihiutale-, maksaentsyymi-, bilirubiini- ja seerumin albumiiniarvot, rintakehän röntgenkuvaus sekä munuaistoimintakokeet. Tuberkuloosi ja hepatiitti suljetaan pois, jos se on kliinisesti aiheellista. Hoidon aikana (vähintään kerran kuussa hoidon ensimmäisten 6 kk ajan ja vähintään kerran 3 kuukaudessa tämän jälkeen): Tiheämpää seurantaa tulee harkita myös annoksen suurentamisen yhteydessä. - Suuontelo ja nielu tutkitaan limakalvomuutosten varalta. - Täydellinen verenkuva, verisolujen erittelylaskenta ja verihiutalearvot. Metotreksaatin aiheuttama hematopoieesin lamautuminen voi tapahtua yhtäkkiä ja turvallisilta vaikuttavia annoksia käytettäessä. Jos leukosyytti- tai verihiutalearvot alenevat merkitsevästi, hoito tulee lopettaa heti ja asianmukaisiin tukitoimiin tulee ryhtyä. Potilaita tulee neuvoa kertomaan kaikista infektioon viittaavista merkeistä ja oireista. Jos potilas käyttää samanaikaisesti hematotoksista lääkitystä (esim. leflunomidia), verenkuvaa ja verihiutalearvoja tulee seurata tarkoin. - Maksan toimintakokeet: Potilaan vointia on seurattava erityisen tarkoin maksatoksisuuden merkkien varalta. Hoitoa ei pidä aloittaa tai se tulee lopettaa, jos maksan toimintakokeissa tai koepaloissa havaitaan poikkeavuuksia tai jos niitä kehittyy hoidon aikana. Poikkeavuudet normalisoituvat yleensä kahden viikon kuluessa, minkä jälkeen hoito voidaan aloittaa uudestaan lääkärin harkinnan mukaisesti. On epäselvää, voidaanko maksatoksisuus havaita riittävän tarkkaan toistuvien maksaentsyymikokeiden tai prokollageeni III:n propeptidin määritysten avulla, ja asian selvittämiseksi tarvitaan lisätutkimuksia. Arvioinnissa on otettava huomioon, onko potilaalla riskitekijöitä, esim. aiempi alkoholin suurkulutus, maksaentsyymiarvojen pitkittynyt suureneminen, aiempi maksasairaus, perinnöllisiä maksasairauksia sukuanamneesissa, diabetes, lihavuus tai aiempi altistuminen hepatotoksisille lääkkeille tai kemikaaleille ja pitkäaikainen metotreksaattihoito tai vähintään 1,5 g kumulatiiviset annokset. Seulontaluonteiset seerumin maksaentsyymikokeet: Lyhytkestoista transaminaasiarvojen suurenemista 2 3 kertaa viitealueen ylärajan suuruisiksi on ilmoitettu. Yleisyys on ollut %. Jos maksaentsyymiarvot nousevat jatkuvasti, on harkittava annoksen pienentämistä tai hoidon lopettamista. Metotreksaattihoitoon liittyvän maksatoksisuusriskin takia muita maksatoksisia lääkkeitä ei saa antaa samanaikaisesti, ellei se ole selvästi välttämätöntä, ja alkoholin kulutusta on vältettävä tai pienennettävä huomattavasti (ks. kohta 4.5). Jos potilas käyttää samanaikaisesti muita maksatoksisia lääkkeitä kuten

4 leflunomidia, maksaentsyymiarvoja on seurattava tavallista tarkemmin. Tämä tulee ottaa huomioon myös siinä tapauksessa, että samanaikaisesti annetaan hematotoksisia lääkkeitä. - Munuaistoimintaa on seurattava munuaisten toimintakokeiden ja virtsakokeiden avulla. Metotreksaatti eliminoituu lähinnä munuaisten kautta, joten munuaisten vajaatoiminta johtaa todennäköisesti metotreksaattipitoisuuksien suurenemiseen ja mahdollisesti vaikeisiin haittavaikutuksiin. Mahdollisessa munuaisten vajaatoiminnassa (esim. iäkkäillä potilailla) seurannan on oltava tarkempaa, etenkin, jos potilas käyttää samanaikaisesti lääkkeitä, jotka vaikuttavat metotreksaatin eliminaatioon tai voivat aiheuttaa munuaisvaurioita (esim. NSAID-lääkkeet) tai hematopoieesin häiriöitä. Myös nestehukka voi vahvistaa metotreksaatin toksisuutta. Virtsan alkalisaatiota ja diureesin tehostamista suositellaan. - Hengityselimistö: Akuuttia tai kroonista interstitiaalista pneumoniittia, johon on usein liittynyt veren eosinofiliaa, voi esiintyä. Myös kuolemaan johtaneita tapauksia on raportoitu. Tyypillisiä oireita, joiden esiintymistä on seurattava kaikilla seurantakäynneillä, ovat hengenahdistus, yskä (etenkin kuiva yskä) ja kuume. Potilaille on kerrottava pneumoniitin riskistä ja heitä on neuvottava ottamaan heti yhteys lääkäriin, jos heillä esiintyy pitkittynyttä yskää tai hengenahdistusta. Metotreksaatin käyttö tulee lopettaa, jos potilaalla on keuhko-oireita, ja perusteellinen tutkimus (mm. rintakehän röntgenkuvaus) on tarpeen infektion poissulkemiseksi. Jos potilaalla epäillään metotreksaatin aiheuttamaa keuhkosairautta, tulee aloittaa kortikosteroidihoito. Metotreksaattihoitoa ei saa aloittaa uudestaan. Jos potilaalla on keuhko-oireita, niiden syyt tulee selvittää ripeästi ja metotreksaattihoito tulee lopettaa. Pneumoniittia voi esiintyä kaikilla annoksilla. - Metotrekstaatti vaikuttaa immuunijärjestelmään, joten se voi heikentää rokotevastetta ja vaikuttaa immunologisten testien tuloksiin. Aktivaatioriskin takia on noudatettava erityistä varovaisuutta, jos potilaalla on inaktiivinen krooninen infektio (esim. herpes zoster, tuberkuloosi tai B- tai C-hepatiitti). Potilasta ei tule rokottaa elävällä rokotteella metotreksaattihoidon aikana. - Pieniannoksista metotreksaattihoitoa saavilla potilailla voi esiintyä lymfoomia. Tässä tapauksessa metotreksaattihoito tulee lopettaa. Jos lymfoomat eivät häviä itsestään, on aloitettava solunsalpaajahoito. - Pleuraeffuusio- ja askitesneste on poistettava ennen metotreksaattihoidon alkua. - Ripulia ja haavaista suutulehdusta voi esiintyä, jolloin hoito tulee keskeyttää. Muussa tapauksessa potilaalle voi kehittyä hemorraginen enteriitti ja kuolemaan johtava ohutsuolen perforaatio. - Vitamiinit tai muut foolihappoa, foliinihappoa tai niiden johdannaisia sisältävät valmisteet voivat heikentää metotreksaatin tehoa. - Metotreksaatin käyttöä alle 3-vuotiaille lapsille ei suositella, koska turvallisuutta ja tehoa ei ole osoitettu (ks. kohta 4.2). - Ihotoksisuus: Valotoksisuuden riskin takia potilaan on vältettävä auringonvaloa ja solariumia. - Suuriannoksinen hoito: Suuriannoksisen hoidon aikana potilaalle tulee antaa samanaikaisesti foliinihappoa. Seerumin metotreksaattipitoisuus indikoi hyvin, kuinka kauan foliinihappohoitoa tulee jatkaa. Metotreksaatin jäännöspitoisuus mitataan 48 tuntia metotreksaatti-infuusion aloittamisen jälkeen. Jos metotreksaatin jäännöspitoisuus on alle 0,5 mikromol/l, foliinihappohoitoa ei tarvitse jatkaa. Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per ml eli se on olennaisesti natriumiton. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Metotreksaattia käytetään normaalisti yhdessä muiden solunsalpaajien kanssa. Additiivinen toksinen vaikutus on odotettavissa, jos yhdistelmäkemoterapiassa käytetään lääkkeitä, joilla on sama farmakologinen vaikutus kuin metotreksaatilla. Tämä koskee etenkin luuytimen lamaantumista ja munuaisiin, ruoansulatuskanavaan ja keuhkoihin kohdistuvia haittoja (ks. kohta 4.4).

5 Eläintutkimuksissa NSAID-lääkkeet, myös salisyylihappo, hidastivat tubulusten kautta tapahtuvaa metotreksaatin eliminaatiota ja suurensivat siten sen toksisuutta. Kliinisissä tutkimuksissa, joissa NSAID-lääkkeitä ja salisyylihappoa annettiin samanaikaisesti nivelreumapotilaille, ei kuitenkaan havaittu haittavaikutusten lisääntymistä. Nivelreuman hoitoa näillä lääkkeillä voidaan jatkaa metotreksaattihoidon aikana, mutta vain huolellisessa seurannassa. Säännöllinen alkoholin käyttö ja muiden maksatoksisten lääkevalmisteiden käyttö suurentavat metotreksaattiin liittyvän maksatoksisuuden riskiä. Potilaita, jotka käyttävät metotreksaattihoidon aikana mahdollisesti maksatoksisia lääkkeitä (esim. leflunomidia, atsatiopriinia, sulfasalatsiini ja retinoideja), tulee seurata huolellisesti mahdollisesti suurentuneen maksatoksisuuden varalta. Alkoholin käyttöä tulee välttää metotreksaattihoidon aikana. Metotreksaatin farmakokineettiset yhteisvaikutukset epilepsialääkkeiden (pienentävät veren metotreksaattipitoisuutta) ja 5-fluorourasiilin (5-fluorourasiilin puoliintumisaika pitenee) kanssa on hyvä pitää mielessä. Salisylaatit, fenyylibutatsoni, fenytoiini, barbituraatit, rauhoittavat lääkkeet, ehkäisytabletit, tetrasykliinit, amidopyriinijohdannaiset, sulfonamidit ja p-aminobentsoehappo syrjäyttävät seerumin albumiiniin sitoutunutta metotreksaattia ja suurentavat siten metotreksaatin biologista hyötyosuutta. Probenesidi ja laimeat orgaaniset hapot voivat myös hidastaa tubulusten kautta tapahtuvaa metotreksaatin eliminaatiota ja suurentaa siten metotreksaatin biologista hyötyosuutta. Antibiootit, kuten penisilliinit, glykopeptidit, sulfonamidit, siprofloksasiini ja kefalotiini, voivat yksittäistapauksissa hidastaa metotreksaatin munuaispuhdistumaa, mikä voi aiheuttaa seerumin metotreksaattipitoisuuden suurenemista ja siten myös hematologisia ja ruoansulatuskanavaan kohdistuvia haittavaikutuksia. Suun kautta otettavat antibiootit, kuten tetrasykliinit, kloramfenikoli ja absorboitumattomat laajakirjoiset antibiootit, voivat hidastaa metotreksaatin imeytymistä suolesta tai vaikuttaa enterohepaattiseen kiertoon häiritsemällä suolistoflooran tasapainoa tai lamaamalla bakteerimetaboliaa. Mahdollisesti luuydintoksisen hoidon tai esihoidon yhteydessä (esim. sulfonamidit, trimetopriimi/ sulfametoksatsoli, kloramfenikoli, pyrimetamiini) on otettava huomioon vaikeiden hematopoieesin häiriöiden mahdollisuus metotreksaattihoidon aikana. Folaatinpuutosta aiheuttavien lääkkeiden (esim. sulfonamidit, trimetopriimi/sulfametoksatsoli) samanaikainen anto voi suurentaa metotreksaatin toksisuutta. Erityistä varovaisuutta on siis noudatettava sellaisten potilaiden kohdalla, joilla on entuudestaan foolihapon puutos. Foliinihappoa sisältävien lääkkeiden tai foolihappoa tai foolihappojohdannaisia sisältävien vitamiinivalmisteiden samanaikainen anto voi toisaalta heikentää metotreksaatin tehoa. Metotreksaatin ja nivelreuman peruslääkkeiden (esim. kultayhdisteet, penisillamiini, hydroksiklorokiini, sulfasalatsiini, atsatiopriini, siklosporiini) samanaikainen käyttö ei yleensä suurenna metotreksaatin toksisuutta. Protonipumpun estäjät Protonipumpun estäjien, kuten omepratsolin tai pantopratsolin, samanaikainen käyttö voi aiheuttaa yhteisvaikutuksia. Metotreksaatin ja omepratsolin samanaikainen anto on johtanut metotreksaatin munuaisten kautta tapahtuvan eliminaation hidastumiseen. Pantopratsolin käytön yhteydessä raportoitiin yhdessä tapauksessa metotreksaatin metaboliitin, 7-hydroksimetotreksaatin, munuaisten kautta tapahtuvan eliminaation estymistä, lihaskipua ja vilunväristyksiä. Metotreksaatin ja sulfasalatsiinin yhdistelmän käyttö voi parantaa metotreksaatin tehoa sulfasalatsiinin käyttöön liittyvän foolihapposynteesin eston takia ja suurentaa siksi haittavaikutusten riskiä. Näitä haittavaikutuksia havaittiin kuitenkin vain yksittäisillä potilailla useiden tutkimusten puitteissa. Metotreksaatti voi vähentää teofylliinin puhdistumaa. Tämän takia veren teofylliinipitoisuuksia tulee seurata, jos sitä käytetään samanaikaisesti metotreksaatin kanssa. Kofeiinia tai teofylliinia sisältävien juomien liiallista käyttöä (kahvi, kofeiinia sisältävät juomat, musta tee) tulee välttää metotreksaattihoidon aikana, koska metotreksaatin teho voi heikentyä metotreksaatin ja metyyliksantiinien mahdollisten adenosiinireseptorien kautta välittyvien yhteisvaikutusten takia.

6 Metotreksaatin ja leflunomidin samanaikainen käyttö voi suurentaa pansytopenian riskiä. Metotreksaatti suurentaa plasman merkaptopuriinipitoisuutta. Tämän takia annostusta tulee ehkä muuttaa näitä yhdistelmiä käytettäessä. Metotreksaatin ja immunomodulanttien yhteiskäytössä on noudatettava varovaisuutta, etenkin ortopedisen kirurgian yhteydessä, kun infektioriski on suuri. Metotreksaatin puhdistuman hidastuminen on otettava huomioon, kun sitä käytetään yhdessä muiden solunsalpaajien kanssa. Metotreksaatti saattaa vaikuttaa immuunijärjestelmään, joten se voi vääristää rokotetestien ja muiden kokeiden tuloksia (immuunireaktion mittauksia). Potilasta ei pidä rokottaa elävillä rokotteilla metotreksaattihoidon aikana (ks. kohta 4.3). 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus: Metotreksaatti on vasta-aiheinen raskauden aikana (ks. kohta 4.3). Eläinkokeissa metotreksaatin on havaittu aiheuttavan lisääntymistoksisuutta etenkin ensimmäisen tiineyskolmanneksen aikana (ks. kohta 5.3). Metotreksaatin on osoitettu olevan teratogeeninen ihmisellä. Sen on ilmoitettu aiheuttaneen sikiökuolemia ja/tai synnynnäisiä epämuodostumia. Kun rajallinen määrä naisia (42) altistui metotreksaatille raskauden aikana, kraniaalisten ja kardiovaskulaaristen epämuodostumien sekä raajojen epämuodostumien ilmaantuvuus suureni (1:14). Normaalisti edenneitä raskauksia on raportoitu tapauksissa, joissa metotreksaattihoito on lopetettu ennen hedelmöitystä. Jos naispotilas voi saada lapsia, raskauden mahdollisuus on suljettava varmuudella pois (esim. raskaustestillä) ennen hoidon aloittamista. Naiset eivät saa tulla raskaaksi metotreksaattihoidon aikana, ja sukukypsien potilaiden (sekä naisten että miesten) on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää hoidon ajan ja vähintään 6 kk sen jälkeen (ks. kohta 4.4). Jos raskaus kuitenkin alkaa tänä aikana, potilaalle on järjestettävä hoitoon liittyvien sikiöhaittojen riskiä koskevaa neuvontaa. Metotreksaatti voi olla geenitoksista. Tämän takia raskautta toivovien naisten on hyvä ottaa yhteys perinnöllisyysneuvontakeskukseen mahdollisuuksien mukaan jo ennen hoidon alkua, ja miesten on hyvä tutustua siittiöiden varastointimahdollisuuksiin ennen hoidon alkua. Imetys: Metotreksaatti erittyy rintamaitoon ja voi aiheuttaa haittavaikutuksia imetettävälle lapselle, joten hoito on vastaaiheista imetysaikana (ks. kohta 4.3). Jos valmisteen käyttö imetysaikana on tarpeen, imetys on lopetettava ennen hoidon alkua. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Hoidon aikana voi esiintyä keskushermosto-oireita kuten väsymystä ja sekavuutta. Metotreksaatilla on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja kykyyn käyttää koneita. 4.8 Haittavaikutukset Haittavaikutusten esiintyvyys ja vaikeusaste riippuvat annostuksesta ja metotreksaatin antotiheydestä. Vaikeita haittavaikutuksia voi kuitenkin esiintyä myös pienemmillä annoksilla, joten potilaiden tilaa on ehdottomasti seurattava säännöllisesti ja tihein väliajoin. Useimmat haittavaikutukset ovat korjautuvia, jos ne havaitaan varhain. Jos tällaisia haittavaikutuksia esiintyy, annostusta tulee pienentää tai hoito tulee keskeyttää ja asiaankuuluviin vastatoimenpiteisiin tulee ryhtyä (ks. kohta 4.9). Metotreksaattihoidon voi aloittaa uudestaan vain varovaisuutta noudattaen ja hoidon tarpeen tarkan arvioinnin jälkeen. Haittavaikutusten mahdollista uusiutumista tulee seurata tavallista tarkemmin. Haittavaikutukset esitetään taulukossa seuraavien yleisyysluokkien mukaisesti: hyvin yleiset ( 1/10), yleiset ( 1/100, < 1/10), melko harvinaiset ( 1/1 000, < 1/100), harvinaiset ( 1/10 000, < 1/1000), hyvin harvinaiset (< 1/10 000), yleisyys tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Taulukon jälkeen annetaan tarkempia tietoja. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

7 Seuraavia haittavaikutuksia saattaa esiintyä: Metotreksaatin lihakseen annon jälkeen voi joskus esiintyä paikallisia injektiokohdan haittavaikutuksia (polttelua) tai vaurioita (steriilien paiseiden muodostusta, rasvakudoksen tuhoutumista). Infektiot* Sydän Veri ja imukudos Immuunijärjestelmä* Psyykkiset häiriöt Hermosto* Hyvin yleiset Yleiset Melko harvinaiset Leukosytopenia, trombosytopenia, anemia Pansytopenia, agranulosytoosi, hematopoieesin häiriöt Harvinaiset Perikardiitti, perikardiumeffuusio, perikardiumtamponaatio Megaloblastinen anemia Hyvin harvinaiset Sepsis, opportunistiset infektiot (voivat joissakin tapauksissa johtaa kuolemaan), CMV-infektiot Vaikeat luuydinlamajaksot, aplastinen anemia Lymfadenopatia, lymfoproliferatiiviset häiriöt (osittain korjautuvia), eosinofilia ja neutropenia Immunosuppressio Hypogammaglobulinemia unettomuus Päänsärky, väsymys, uneliaisuus Kiertohuimaus, sekavuus, masennus, kouristuskohtaukset Vaikeat näköhäiriöt, mielialan vaihtelut Kipu, lihasheikkous tai raajojen parestesiat, makuhäiriöt (metallinen maku), meningismi (halvausoireet, oksentelu), akuutti aseptinen meningiitti Silmät Näköhäiriöt Sidekalvotulehdus, Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit) Verisuonisto Yksittäisiä lymfoomatapauksia, jotka korjaantuivat useissa tapauksissa metotreksaattihoidon lopettamisen jälkeen. Äskettäisessä tutkimuksessa ei saatu näyttöä siitä, että metotreksaattihoito suurentaisi lymfoomien ilmaantuvuutta. Hypotensio, tromboemboliset tapahtumat (mm. valtimo- ja aivotromboosit, retinopatia

8 Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Maksa ja sappi Hyvin yleiset Yleiset Melko harvinaiset Ruokahaluttomuus, pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu, suun ja nielun limakalvojen tulehdus ja haavaumat (etenkin ensimmäisten tunnin kuluessa metotreksaatin annon jälkeen). Stomatiitti, dyspepsia Maksaentsyymiarvojen suureneminen (ALAT, ASAT, AFOS ja bilirubiini) Interstitiaalisesta alveoliitista/ pneumoniitista johtuvat keuhkokomplikaatiot ja niihin liittyvät kuolemat (metotreksaattihoidon annoksesta ja kestosta riippumatta). Tyypillisiä oireita voivat olla yleinen huonovointisuus, kuiva, ärsyttävä yskä, hengenahdistus, joka etenee hengenahdistukseksi levossa, rintakipu ja kuume. Jos näitä komplikaatioita epäillään, metotreksaattihoito tulee lopettaa heti ja infektiot (mm. pneumonia) tulee sulkea pois. Ripuli (etenkin ensimmäisten tunnin kuluessa metotreksaatin annon jälkeen). Keuhkofibroosi Ruoansulatuselimistö* Ruoansulatuskanavan haavaumat ja verenvuoto Rasvamaksa, fibroosi ja kirroosi (esiintyy yleisesti maksaentsyymiarvojen normaaliudesta ja säännöllisestä seurannasta huolimatta), diabeettiset aineenvaihduntahäiriöt, seerumin albumiiniarvojen Harvinaiset tromboflebiitti, syvä laskimotromboosi, verkkokalvon laskimotromboosi, keuhkoembolia) Nielutulehdus, apnea, astma Enteriitti, veriulosteet, ientulehdus, imeytymishäiriöt Akuutti maksatulehdus ja maksatoksisuus Hyvin harvinaiset Pneumocystis cariniin aiheuttama pneumonia, hengenahdistus, keuhkoahtaumatauti. Myös infektioita, mm. pneumoniaa, on havaittu. Pleuraeffuusio Verioksennus, toksinen megakoolon Kroonisen maksatulehduksen uudelleenaktivaatio, akuutti maksan degeneraatio. Myös herpes simplex -hepatiittia ja maksan vajaatoimintaa on havaittu (ks. myös kohta 4.4, maksabiopsiaan liittyvät huomiot)

9 Iho ja ihonalainen kudos Luusto, lihakset ja sidekudos Munuaiset ja virtsatiet Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Sukupuolielimet ja rinnat Hyvin yleiset Yleiset Melko harvinaiset pieneneminen Eksanteema, Nokkosihottuma, punoitus, kutina valoyliherkkyys, ihon hyperpigmentaatio, hiustenlähtö, reumakyhmyjen määrän suureneminen, vyöruusu, kivuliaat psoriaasiplakit, vaikeat toksiset reaktiot: vaskuliitti, herpetiformiset ihomuutokset, Stevens Johnsonin oireyhtymä, toksinen epidermaalinen nekrolyysi (Lyellin oireyhtymä) Artralgia, myalgia, osteoporoosi Virtsarakon tulehdus ja haavaumat (joihin voi liittyä hematuriaa), dysuria Vaikeat allergiset reaktiot, jotka voivat edetä anafylaktiseksi sokiksi Kolpiitti ja emättimen haavaumat Harvinaiset Kynsien pigmenttimuutosten lisääntyminen, akne, petekiat, mustelmat, erythema multiforme, erytematoottiset ihomuutokset Rasitusmurtumat Munuaisten vajaatoiminta, oliguria, anuria, atsotemia Hyvin harvinaiset Akuutti kynsien värimuutos, furunkuloosi, teleangiektasia Myös nokardioosia, histoplasmoosia, Cryptococcus mycosis -infektioita ja disseminoituneita herpes simplex -muutoksia on raportoitu Allerginen vaskuliitti, hidranediitti Proteinuria Kuume, haavojen huono paraneminen Sukupuolivietin heikkeneminen, impotenssi, oligotsoospermia, kuukautishäiriöt, eritevuoto emättimestä, hedelmättömyys 4.9 Yliannostus Oireet: Metotreksaattitoksisuus kohdistuu lähinnä hematopoieesiin ja ruoansulatusjärjestelmään. Oireita ovat mm. leukosytopenia, trombosytopenia, anemia, pansytopenia, neutropenia, luuydinlama, mukosiitti, stomatiitti, suun haavaumat, pahoinvointi, oksentelu, ruoansulatuskanavan haavaumat ja ruoansulatuskanavan verenvuoto. Joillakin potilailla yliannostus ei aiheuttanut mitään merkkejä. Kuolemaan johtanutta sepsistä, septistä sokkia, munuaisten vajaatoimintaa ja aplastista anemiaa on raportoitu. Hoito: Kalsiumfolinaatti on metotreksaattitoksisuuden spesifinen vastalääke.

10 Vahingossa tapahtuneissa yliannostustapauksissa tulee antaa vähintään metotreksaattiyliannoksen suuruinen annos kalsiumfolinaattia laskimoon tai lihakseen tunnin kuluessa. Annostelua tulee jatkaa, kunnes seerumin metotreksaattipitoisuudet ovat alle 10 7 mol/l. Massiivisissa yliannostustapauksissa nesteytys ja virtsan alkalisaatio voi olla tarpeen, jotta metotreksaatin ja/tai sen metaboliittien sakkautuminen munuaistubuluksiin saadaan estettyä. Hemodialyysin tai peritoneaalidialyysin ei ole osoitettu tehostavan metotreksaatin eliminaatiota. Ilmoitusten mukaan metotreksaattia on pystytty eliminoimaan tehokkaasti akuutin, jaksoittaisen high-flux-hemodialyysin avulla. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antimetaboliitit, foolihappoanalogit, ATC-koodi: L01BA01 Metotreksaatti on foolihappoantagonisti ja kuuluu antimetaboliittisolunsalpaajien lääkeryhmään. Se vaikuttaa estämällä kilpailevasti dihydrofolaattireduktaasia ja häiritsemällä siten DNA-synteesiä. Toistaiseksi ei ole selvitetty, johtuuko metotreksaatin teho psoriaasin, nivelpsoriaasin ja kroonisen polyartriitin hoidossa sen antiinflammatorisista vai immunosuppressiivisista vaikutuksista ja missä määrin nämä vaikutukset johtuvat metotreksaatin aiheuttamasta solunulkoisen adenosiinipitoisuuden suurenemisesta tulehdusalueilla. 5.2 Farmakokinetiikka Peroraalisen annon jälkeen metotreksaatti imeytyy ruoansulatuskanavasta. Kun metotreksaattia käytetään pieninä annoksina (7,5 80 mg/m 2 ), metotreksaatin keskimääräinen biologinen hyötyosuus on noin 70 %. Siinä on kuitenkin suurta vaihtelua sekä eri henkilöiden välillä että saman henkilön saamien eri antokertojen välillä ( %). Plasman huippupitoisuudet saavutetaan 1 2 tunnin kuluessa. Biologisen hyötyosuuden on todettu olevan samaa luokkaa, kun valmistetta on annosteltu ihon alle, laskimoon tai lihakseen. Noin 50 % metotreksaatista sitoutuu seerumin proteiineihin. Lääke jakautuu kudoksiin siten, että sitä tavataan suurina pitoisuuksina polyglutamaattien muodossa etenkin maksassa, munuaisissa ja pernassa jopa viikkojen tai kuukausien ajan. Kun metotreksaattia annetaan pieninä annoksina, se erittyy likvoriin vain erittäin vähäisissä määrin. Suurten annosten (300 mg/kg) annon jälkeen likvorista on mitattu 4 7 mikrog/ml pitoisuuksia. Terminaalisen puoliintumisajan keskiarvo on 6 7 tuntia. Siinä esiintyy kuitenkin huomattavaa vaihtelua (3 17 tuntia). Puoliintumisaika voi pidentyä 4 kertaa normaalin pituiseksi potilailla, joilla on kolmansia tiloja (pleuraeffuusio, askites). Noin 10 % annetusta metotreksaatista metaboloituu maksassa. Pääasiallinen metaboliitti on 7-hydroksimetotreksaatti. Eliminaatio tapahtuu lähinnä muuttumattomassa muodossa pääasiallisesti munuaisissa glomerulussuodatuksen ja aktiivisen proksimaalisissa tubuluksissa tapahtuvan erityksen kautta. Noin 5 20 % metotreksaatista ja 1 5 % 7- hydroksimetotreksaatista eliminoituu sapen kautta. Enterohepaattinen kierto on voimakasta. Munuaisten vajaatoimintapotilailla eliminaatio viivästyy merkitsevästi. Maksan vajaatoiminnan ei tiedetä heikentävän eliminaatiota. Metotreksaatti läpäisee istukan rotalla ja apinalla. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Pitkäaikaistoksisuus Pitkäaikaistoksisuutta koskevat tutkimukset hiirellä, rotalla ja koiralla osoittivat toksisia vaikutuksia: ruoansulatuskanavan leesioita, luuydinsuppressiota ja maksatoksisuutta. Mutageenisuus ja karsinogeenisuus Pitkäaikaistutkimukset rotalla, hiirellä ja hamsterilla eivät tuottaneet näyttöä siitä, että metotreksaatti olisi tuumorigeeninen. Metotreksaatti aiheuttaa geeni- ja kromosomimutaatioita sekä in vitro että in vivo. Sillä epäillään olevan mutageeninen vaikutus ihmisellä. Lisääntymistoksisuus Teratogeenisia vaikutuksia on havaittu neljällä lajilla (rotalla, hiirellä, kanilla ja kissalla). Reesusapinoilla ei esiintynyt epämuodostumia, joilla olisi merkitystä ihmiselle.

11 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Natriumhydroksidi Injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Vahvat oksidantit ja hapot. Sakkautumista ja liuoksen samenemista on havaittu, kun valmistetta on annettu yhdessä klooripromatsiinihydrokloridin, droperidolin, idarubisiinin, metoklopramidihydrokloridin, hepariinin, prednisoloninatriumfosfaatin ja prometatsiinihydrokloridin kanssa. Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Kestoaika 2 vuotta. Avaamisen jälkeen 24 tuntia. Valmisteen on osoitettu säilyvän kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina 24 tunnin ajan. Mikrobiologiselta kannalta valmiste tulee käyttää välittömästi. Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, säilytys muissa olosuhteissa on käyttäjän vastuulla. 6.4 Säilytys Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle. Säilytä alle 25 C. Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Pakkauskoot 1 tai 5 injektiopulloa: 5 ml injektiopullot: kirkas lasi (tyyppi I). 10 ml injektiopullot: kirkas lasi (tyyppi I). 50 ml injektiopullot: kirkas lasi (tyyppi I). Fluoropolymeerilla päällystetty klorobutyylitulppa Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Parenteraalisesti annettavissa metotreksaattivalmisteissa ei ole antimikrobiaalisia säilöntäaineita. Käyttämätön liuos tulee siis hävittää. Parenteraalisten metotreksaattivalmisteiden käyttöönvalmistuksessa voidaan käyttää seuraavia infuusionesteitä: 0,9 % NaCl-liuos, 5 % glukoosiliuos, 10 % glukoosiliuos ja Ringerin laktaattiliuos. Methotrexat Ebewen kanssa ei pidä sekoittaa muita lääkevalmisteita samassa infuusiopussissa tai -pullossa. Solunsalpaajien käsittely: Vain erityiskoulutuksen saanut henkilöstö saa käsitellä solunsalpaajia. Käsittelyn tulee tapahtua vain tarkoitukseen suunnitelluissa tiloissa. Työtasot tulee suojata muovitetulla, imukykyisellä kertakäyttöpaperilla. Käsittelijän on käytettävä suojakäsineitä ja -laseja mahdollisen iho- ja silmäkontaktin välttämiseksi.

12 Metotreksaatti ei aiheuta rakkuloita, eikä sen siis pitäisi aiheuttaa ihovaurioita. Jos valmistetta joutuu iholle, iho tulee silti pestä heti vedellä. Ohimenevää kirvelyä voidaan hoitaa miedolla ihovoiteella. Jos metotreksaattia on mahdollisesti imeytynyt suuria määriä (imeytymistavasta riippumatta), on aloitettava foliinihappohoito. Raskaana olevat eivät saa käsitellä sytostaatteja. Jätemateriaali on hävitettävä sairaalan sytotoksisten lääkevalmisteiden käyttämistä koskevien vakiokäytäntöjen mukaisesti ja ottaen huomioon solunsalpaajajätteen hävittämistä koskevat voimassaolevat lait. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG A-4866 Unterach Itävalta Edustaja: Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej Kööpenhamina S Tanska 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ