VALMISTEYHTEENVETO 1

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1

2 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Flutensif 1,5 mg / 5 mg depottabletit Flutensif 1,5 mg / 10 mg depottabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää 1,5 mg indapamidia ja 6,935 mg amlodipiinibesilaattia, mikä vastaa 5 mg:aa amlodipiinia. Yksi tabletti sisältää 1,5 mg indapamidia ja 13,87 mg amlodipiinibesilaattia, mikä vastaa 10 mg:aa amlodipiinia. Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: 104,5 mg laktoosimonohydraattia Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Depottabletti. Valkoinen, pyöreä, kaksikerroksinen, kalvopäällysteinen depottabletti, jonka läpimitta on 9 mm ja jonka toiselle puolelle on kaiverrettu. Vaaleanpunainen, pyöreä, kaksikerroksinen, kalvopäällysteinen depottabletti, jonka läpimitta on 9 mm ja jonka toiselle puolelle on kaiverrettu. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Flutensif on tarkoitettu korvaaksi hoidoksi essentiaalisen hypertension hoitoon potilaille, joiden hypertensio on jo saatu hallintaan samanaikaisesti annettavilla indapamidilla ja amlodipiinilla samoin annoksin. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Yksi tabletti päivässä kerta-annoksena, mieluiten aamuisin. Tabletti niellään kokonaisena veden kanssa eikä sitä saa pureskella. Kiinteäannoksinen yhdistelmävalmiste ei sovellu verenpainetaudin hoidon aloitukseen. Jos annosta on tarpeen muuttaa, annostitraus on tehtävä vaikuttavia aineita sisältävillä erillisillä lääkevalmisteilla. Erityispotilasryhmät Pediatriset potilaat: Flutensif-valmisteen turvallisuutta ja tehoa lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu. 2

3 Tietoja ei ole saatavilla. Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat (ks. kohdat 4.3 ja 4.4): Valmisteen käyttö vaikea-asteista munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min) sairastavien potilaiden hoitoon on vasta-aiheista. Jos potilaalla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta, annosta ei tarvitse muuttaa. Iäkkäät potilaat (ks. kohdat 4.4 ja 5.2): Flutensif-depottabletteja voi käyttää iäkkäiden potilaiden hoitoon munuaisfunktio huomioiden. Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat (ks. kohdat 4.3 ja 4.4): Valmisteen käyttö vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoitoon on vasta-aiheista. Lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden amlodipiinihoitoon ei ole annettu annossuosituksia, joten annoksen valinnassa on oltava varovainen ja hoito on aloitettava annossuosituksenpienimmillä annoksilla (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Antotapa Suun kautta. 4.3 Vasta-aiheet - yliherkkyys vaikuttaville aineille, muille sulfonamideille, dihydropyridiinijohdoksille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille - vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min) - hepaattinen enkefalopatia tai vaikea maksan vajaatoiminta - hypokalemia - imetys - vaikea-asteinen hypotensio - sokki (kardiogeeninen sokki mukaan lukien) - vasemman sydänkammion ulosvirtauseste (esim. vaikea-asteinen aorttastenoosi) - hemodynaamisesti epästabiili sydämen vajaatoiminta akuutin sydäninfarktin jälkeen. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Erityisvaroitukset Hepaattinen enkefalopatia: Jos maksan toiminta on heikentynyt, tiatsidisukuiset diureetit saattavat aiheuttaa hepaattista enkefalopatiaa, etenkin jos potilaan elektrolyyttitasapaino on häiriintynyt. Koska Flutensif-valmiste sisältää indapamidia, valmisteen anto on lopetettava heti, jos näitä oireita ilmaantuu. Valoyliherkkyys: Tiatsidien ja tiatsidisukuisten diureettien käytön yhteydessä on raportoitu valoyliherkkyyttä (ks. kohta 4.8). Jos hoidon aikana ilmaantuu valoyliherkkyyttä, hoito suositellaan lopettamaan. Jos diureettien käytön aloittaminen uudelleen katsotaan tarpeelliseksi, auringolle tai keinotekoiselle UVAsäteilylle altistuvat alueet suositellaan suojaamaan. Käyttöön liittyvät varotoimet Hypertensiivinen kriisi: Amlodipiinin turvallisuutta ja tehoa hypertensiivisen kriisin yhteydessä ei ole varmistettu. Neste- ja elektrolyyttitasapaino: 3

4 Plasman natriumpitoisuus: Plasman natriumpitoisuus on mitattava ennen hoidon aloittamista ja säännöllisin väliajoin sen jälkeen. Diureettihoito voi aiheuttaa hyponatremiaa, jolla voi olla joskus hyvin vakavat seuraukset. Plasman natriumpitoisuuden pieneneminen voi olla aluksi oireetonta, joten säännöllinen seuranta on välttämätöntä. Iäkkäiden ja kirroosipotilaiden natriumpitoisuuksia on seurattava muita tiheämmin (ks. kohdat 4.8 ja 4.9). Plasman kaliumpitoisuus: Kaliumvaje ja siihen liittyvä hypokalemia on tiatsidien ja tiatsidisukuisten diureettien merkittävä riski. Hypokalemian (< 3,4 mmol/l) ilmaantumisen riski on estettävä tietyiltä riskiryhmään kuuluvilta potilailta, kuten iäkkäiltä, aliravituilta ja/tai monia lääkkeitä käyttäviltä, kirroosipotilailta, joilla on turvotusta ja askitesta, sepelvaltimotautia ja sydämen vajaatoimintaa sairastavilta potilailta. Hypokalemia voimistaa tällaisessa tilanteessa digitalisvalmisteiden sydäntoksisuutta ja lisää rytmihäiriöiden vaaraa. Riskiryhmään kuuluvat myös potilaat, joiden QT-aika on pidentynyt, riippumatta siitä, onko tila synnynnäinen vai kehittyykö se hoidon seurauksena. Hypokalemia, samoin kuin bradykardia, on silloin vaikeille rytmihäiriöille, etenkin mahdollisesti kuolemaan johtavalle kääntyvien kärkien takykardialle (torsades de pointes), altistava tekijä. Plasman kaliumpitoisuutta on kaikissa edellä mainituissa tilanteissa seurattava tavanomaista tiheämmin. Plasman kaliumpitoisuus on syytä mitata ensimmäisen kerran hoidon aloitusta seuraavalla viikolla. Havaittu hypokalemia on korjattava. Plasman kalsiumpitoisuus: Tiatsidit ja tiatsidisukuiset diureetit saattavat vähentää kalsiumin erittymistä virtsaan ja aiheuttaa vähäisen ja ohimenevän plasman kalsiumpitoisuuden suurenemisen. Varsinainen hyperkalsemia saattaa johtua aiemmin toteamattomasta lisäkilpirauhasen liikatoiminnasta. Hoito on lopetettava ennen lisäkilpirauhasen toiminnan tutkimista. Verensokeripitoisuus: Koska valmiste sisältää indapamidia, diabeetikkojen verensokeripitoisuuden seuranta on tärkeää, etenkin hypokalemian yhteydessä. Sydämen vajaatoiminta: Sydämen vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa on oltava varovainen. Vaikeaa sydämen vajaatoimintaa (NYHA-luokka III ja IV) sairastavilla potilailla tehdyssä pitkäkestoisessa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa keuhkoedeeman ilmaantuvuuden raportoitiin olleen suurempi amlodipiinihoitoa saaneessa ryhmässä kuin lumeryhmässä. Kalsiumkanavan salpaajia, amlodipiini mukaan lukien, on käytettävä varoen, jos potilaalla on kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, koska ne saattavat suurentaa myöhempien kardiovaskulaaritapahtumien riskiä ja kuolleisuutta. Munuaisten toiminta: Tiatsididiureetit ja tiatsidisukuiset diureetit tehoavat täysin vain silloin, kun munuaisten toiminta on normaali tai heikentynyt vain hieman (aikuisten plasman kreatiniinipitoisuus alle n. 25 mg/l eli 220 mikromoll/l). Iäkkäiden potilaiden osalta plasman kreatiniinipitoisuus on suhteutettava iän, painon ja sukupuolen mukaan. Diureettien hoidon alussa aiheuttamasta neste- ja natriumhukasta johtuva hypovolemia aiheuttaa glomerulussuodatuksen vähenemistä. Tämä saattaa johtaa veren ureapitoisuuden ja plasman kreatiniinipitoisuuden suurenemiseen. Tällaisesta tilapäisestä munuaisten toiminnallisesta vajaatoiminnasta ei ole haittaa, jos potilaan munuaisten toiminta on normaali, mutta se voi kuitenkin pahentaa potilaalle aiemmin kehittynyttä munuaisten vajaatoimintaa. 4

5 Amlodipiinia voi käyttää munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoitoon normaaliannoksina. Plasman amlodipiinipitoisuuden muutokset eivät korreloi munuaisten vajaatoiminnan vaikeusasteen kanssa. Amlodipiini ei poistu elimistöstä dialyysin avulla. Flutensif-valmisteen sisältämän lääkeyhdistelmän vaikutusta ei ole tutkittu potilailla, joilla on munuaisten toimintahäiriöitä. Flutensif-annosten on oltava munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä vastaavat kuin käytettäessä vaikuttavia aineita erillisinä valmisteina. Virtsahappo: Koska valmiste sisältää indapamidia, hyperurikemiapotilailla saattaa olla suurempi kihtikohtausten todennäköisyys. Maksan toiminta: Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla amlodipiinin puoliintumisaika on pidentynyt ja AUC-arvot ovat suuremmat eikä annossuosituksia ole määritelty. Amlodipiinihoito on siksi aloitettava annossuosituksenpienimmillä annoksilla varovaisuutta noudattaen sekä hoitoa aloitettaessa että annosta suurennettaessa. Flutensif-valmisteen sisältämän lääkeyhdistelmän vaikutusta ei ole tutkittu potilailla, joilla on maksan toimintahäiriöitä. Kun huomioidaan indapamidin ja amlodipiinin vaikutus, Flutensif-valmisteen käyttö vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoitoon on vasta-aiheista. Lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa on oltava varovainen. Iäkkäät potilaat: Flutensif-depottabletteja voi käyttää iäkkäiden potilaiden hoitoon potilaan munuaisfunktio huomioiden (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). Apuaineet: Flutensif-depottabletteja ei saa antaa potilaille, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Indapamidiin liittyvät: Yhdistelmät, joita ei suositella: Litium: Plasman litiumpitoisuus suurenee, mihin liittyy yliannokseen viittaavia oireita, samoin kuin suolattoman ruokavalion yhteydessä (litiumin erittyminen virtsaan vähenee). Jos diureettien käyttö on kuitenkin välttämätöntä, plasman litiumpitoisuutta on seurattava tarkoin ja annosta on tarvittaessa muutettava. Varovaisuutta edellyttävät yhdistelmät: Kääntyvien kärkien takykardiaa (torsades de pointes) aiheuttavat lääkkeet: - luokan Ia rytmihäiriölääkkeet (kinidiini, hydrokinidiini, disopyramidi) - luokan III rytmihäiriölääkkeet (amiodaroni, sotaloli, dofetilidi, ibutilidi) - eräät psykoosilääkkeet: - fentiatsiinit (klooripromatsiini, syamematsiini, levomepromatsiini, tioridatsiini, trifluoperatsiini)bentsamidit (amisulpridi, sulpiridi, sultopridi, tiapridi)butyrofenonit (droperidoli, haloperidoli)muut: bepridiili, sisapridi, difemaniili, laskimoon annettava erytromysiini, halofantriini, mitsolastiini, pentamidiini, sparfloksasiini, moksifloksasiini, laskimoon annettava vinkamiini. Kammioperäisten rytmihäiriöiden, etenkin kääntyvien kärkien takykardian (torsades de pointesin) riski on lisääntynyt (hypokalemia on riskitekijä). 5

6 Hypokalemiaa on seurattava ja se on tarvittaessa korjattava ennen tämän lääkeyhdistelmän käytön aloittamista. Kliininen, plasman elektrolyyttien ja EKG:n seuranta. Jos potilaalla on hypokalemia, käytä lääkeaineita, joiden käyttöön ei liity haittana kääntyvien kärkien takykardiaa. Tulehduskipulääkkeet (NSAIDit) (systeemisesti käytettynä) myös, COX-2-selektiiviset estäjät, suuret salisyylihappoannokset ( 3 g/vrk): Indapamidin verenpainetta alentava vaikutus saattaa heikentyä. Potilaan nestevajeeseen liittyy akuutin munuaisten vajaatoiminnan vaara (glomerulussuodatus vähenee). Potilasta on nesteytettävä ja munuaisten toimintaa on seurattava hoitoa aloitettaessa. Angiotensiinikonvertaasin (ACE:n) estäjät: ACE:n estäjähoidon aloittamiseen liittyy äkillisen hypotension ja/tai akuutin munuaisten vajaatoiminnan vaara, jos potilaalla on ennestään natriumvaje (etenkin munuaisvaltimon ahtaumaa sairastavilla potilailla). Kun aiempi diureettihoito on saattanut aiheuttaa hypertension yhteydessä natriumvajeen, on tärkeää: - joko lopettaa diureettihoito kolmeksi vuorokaudeksi ennen hoidon aloittamista ACE:n estäjällä ja aloittaa hypokalemiaa aiheuttava diureetti uudestaan, jos se on tarpeen - tai antaa ACE:n estäjää aluksi pieninä annoksina ja suurentaa annosta vähitellen. Jos potilaalla on kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hoito ACE:n estäjillä aloitetaan hyvin pienillä annoksilla, kun samanaikaisesti käytettävän hypokalemiaa aiheuttavan diureetin annosta on mahdollisesti ensin pienennetty. Kaikissa näissä tapauksissa munuaisten toimintaa (plasman kreatiniinipitoisuutta) on seurattava ACE:n estäjillä annettavan hoidon ensimmäisinä viikkoina. Muut hypokalemiaa aiheuttavat lääkeaineet: amfoterisiini B (laskimoon annettuna), glukokortikoidit ja mineralokortikoidit (systeemisesti annettuina) tetrakosaktidi, suolta stimuloivat laksatiivit: Hypokalemian riski on suurentunut (additiivinen vaikutus). Plasman kaliumpitoisuutta on seurattava ja se on tarvittaessa korjattava. Tämä on huomioitava etenkin samanaikaisen digitalishoidon yhteydessä. Laksatiivina on käytettävä valmistetta, joka ei stimuloi suolta. Digitalisvalmisteet: Hypokalemia, joka altistaa digitaliksen toksisille vaikutuksille. Plasman kaliumpitoisuutta ja EKG:tä on seurattava ja hoitoa on tarvittaessa muutettava. Baklofeeni: Verenpainetta alentava vaikutus voimistuu. Potilasta on nesteytettävä ja munuaisten toimintaa on seurattava hoitoa aloitettaessa. Allopurinoli: Samanaikainen käyttö indapamidin kanssa saattaa lisätä allopurinolista aiheutuvien yliherkkyysreaktioiden ilmaantuvuutta. Yhdistelmät, jotka on huomioitava: Kaliumia säästävät diureetit (amiloridi, spironolaktoni, triamtereeni): Vaikka harkitut yhdistelmät ovat hyödyllisiä joillekin potilaille, hypokalemiaa tai hyperkalemiaa (etenkin jos potilaalla on munuaisten vajaatoimintaa tai diabetes) saattaa siitä huolimatta ilmaantua. Plasman kaliumpitoisuutta ja EKG:tä on seurattava ja hoitoa on tarvittaessa tarkistettavamuutettava. 6

7 Metformiini: Metformiinista johtuvan maitohappoasidoosin riski suurenee, koska diureetteihin ja etenkin loopdiureetteihin liittyy munuaisten toiminnallisen vajaatoiminnan mahdollisuus. Metformiinia ei saa käyttää, jos plasman kreatiniinipitoisuus ylittää miehillä 135 mikromol/l (15 mg/l) ja naisilla 110 mikromol/l (12 mg/l). Jodia sisältävät varjoaineet : Jos potilaalla on diureeteista johtuva nestevaje, akuutin munuaisten vajaatoiminnan vaara on suurentunut, etenkin jos potilas saa suuria annoksia jodia sisältävää varjoainetta. Potilasta on nesteytettävä ennen jodia sisältävän yhdisteen antamista. Imipramiinin kaltaiset masennuslääkkeet, neuroleptit: Verenpainetta alentavan vaikutuksen voimistuminen ja ortostaattisen hypotension (additiivinen vaikutus) riskin suureneminen. Kalsium (suolat): Hyperkalsemian riski, joka aiheutuu vähentyneestä kalsiumin eliminaatiosta virtsaan. Siklosporiini, takrolimuusi: Plasman suurentuneen kreatiniinipitoisuuden vaara, johon ei liity verenkierrossa olevan siklosporiinin pitoisuuden muutoksia, vaikka potilaalla ei olisi neste- tai natriumvajetta. Kortikosteroidit, tetrakosaktidi (systeemisesti annettuina): Verenpainetta alentavan vaikutuksen heikentyminen (kortikosteroidien aiheuttama nesteen/natriumin kertyminen elimistöön). Amlodipiiniin liittyvät: Dantroleeni (infuusiona): Eläimillä on havaittu verapamiilin ja laskimoon annettavan dantroleenin annon jälkeen hyperkalemian yhteydessä kuolemaan johtanutta sydänkammion värinää ja kardiovaskulaarikollapseja. Hyperkalemian riskin vuoksi suositellaan, että kalsiumkanavan salpaajien, kuten amlodipiinin, samanaikaista käyttöä vältetään malignin hypertermian kehittymiselle alttiilla potilailla sekä malignin hypertermian hoidossa. Amlodipiinin käytön aikana suositellaan välttämään greippihedelmiä ja greippimehua, koska hyötyosuus saattaa joillakin potilailla suurentua ja voimistaa verenpainetta alentavaa vaikutusta. CYP3A4:n estäjät: Amlodipiinin samanaikainen käyttö voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A4:n estäjien (proteaasin estäjien, atsoliryhmän sienilääkkeiden, makrolidien, kuten erytromysiinin tai klaritromysiinin, verapamiilin tai diltiatseemin) kanssa saattaa suurentaa amlodipiinialtistusta huomattavasti. Tällaisen farmakokineettisen vaihtelun kliininen ilmeneminen saattaa olla iäkkäillä voimakkaampaa. Kliininen seuranta ja annoksen säätäminen saattavat olla tällöin tarpeen. CYP3A4:n induktorit: CYP3A4:n indusoreiden vaikutuksesta amlodipiiniin ei ole tietoja saatavissa. CYP3A4:n induktorien (esim. rifampisiinin, mäkikuisman) samanaikainen käyttö saattaa johtaa amlodipiinipitoisuuden pienenemiseen plasmassa. Amlodipiinin ja CYP3A4:n induktorien samanaikaisessa käytössä on noudatettava varovaisuutta. Amlodipiinin vaikutus muihin lääkeaineisiin Amlodipiinin verenpainetta alentava vaikutus lisää muiden verenpainelääkkeiden verenpainetta alentavaa vaikutusta. 7

8 Amlodipiini ei vaikuttanut kliinisissä yhteisvaikutustutkimuksissa atorvastatiinin, digoksiinin, varfariinin eikä siklosporiinin farmakokineettisiin ominaisuuksiin. Simvastatiini: Toistuvien 10 mg:n amlodipiiniannosten samanaikainen käyttö 80 mg:n simvastatiiniannoksen kanssa johti 77 % suurempaan simvastatiinialtistukseen verrattuna pelkkään simvastatiinihoitoon. Amlopidiinia käyttävien potilaiden simvastatiiniannos saa olla enintään 20 mg vuorokaudessa. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Tämän yhdistelmävalmisteen vaikuttavien aineiden raskauteen ja imetykseen kohdistuvien vaikutusten perusteella: Flutensif-valmisteen käyttöä raskauden aikana ei suositella. Flutensif-valmisteen käyttö imetyksen aikana on vasta-aiheista. Raskaus Indapamidiin liittyvät Ei ole olemassa tai on vain vähän tietoja (alle 300 raskaudesta) indapamidin käytöstä raskaana oleville naisille. Pitkäkestoinen altistuminen tiatsidivalmisteille kolmannen raskauskolmanneksen aikana voi pienentää äidin plasmatilavuutta sekä heikentää kohdun ja istukan verenkiertoa, mikä voi aiheuttaa iskemiaa sikiölle ja istukkaan sekä kasvun hidastumista. Vastasyntyneillä on lisäksi ilmoitettu harvinaisina tapauksina hypoglykemiaa ja trombosytopeniaa, kun altistus on tapahtunut lähellä synnytystä. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta 5.3). Amlodipiiniin liittyvät Amlodipiinin turvallisuutta raskauden aikana ei ole varmistettu. Eläinkokeissa on havaittu suurten annosten yhteydessä lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). Imetys Indapamidiin liittyvät Ei ole riittävästi tietoa indapamidin/metaboliittien erittymisestä ihmisen rintamaitoon. Indapamidi on läheistä sukua tiatsididiureeteille, joiden käyttöön imetyksen aikana on liittynyt maidonerityksen vähenemistä tai jopa estyminen. Yliherkkyyttä sulfonamidijohdannaisille valmisteille ja hypokalemiaa saattaa esiintyä. Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Amlodipiiniin liittyvät Ei tiedetä, erittyykö amlodipiini ihmisen rintamaitoon. Hedelmällisyys Indapamidiin liittyvät Lisääntymistoksisuutta koskevat tutkimukset eivät viitanneet naaras- ja urosrottien hedelmällisyyteen kohdistuviin vaikutuksiin (ks. kohta 5.3). Vaikutuksia ihmisen hedelmällisyyteen ei oletettavasti esiinny. Amlodipiiniin liittyvät Joillakin kalsiumkanavan salpaajilla hoitoa saaneilla potilailla on raportoitu siittiöiden pään palautuvia biokemiallisia muutoksia. Kliiniset tiedot amlodipiinin mahdollisista vaikutuksista hedelmällisyyteen ovat 8

9 riittämättömiä. Yhdessä rotilla tehdyssä tutkimuksessa havaittiin haitallisia vaikutuksia urosten hedelmällisyyteen (ks. kohta 5.3). 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Flutensif-valmisteella on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn: - Indapamidi ei vaikuta vireystilaan, mutta yksittäisissä tapauksissa saattaa esiintyä verenpaineen alenemiseen liittyviä erilaisia reaktioita, etenkin hoidon alussa tai jos hoitoon lisätään toinen verenpainelääke. Ajokyky tai koneiden käyttökyky voivat tällöin heiketä. - Amlodipiinilla voi olla vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Jos amlodipiinia käyttävällä potilaalla esiintyy huimausta, päänsärkyä, väsymystä tai pahoinvointia, reaktiokyky saattaa olla heikentynyt. Varovaisuutta suositellaan etenkin hoidon alussa. 4.8 Haittavaikutukset Turvallisuusprofiilin yhteenveto Yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia indapamidia ja amlodipiinia erillisinä valmisteina käytettäessä ovat uneliaisuus, heitehuimaus, päänsärky, sydämentykytys, punastelu, vatsakipu, pahoinvointi, nilkkojen turpoaminen, turvotus ja uupuneisuus. Haittavaikutustaulukko Seuraavia haittavaikutuksia on havaittu ja raportoitu sekä indapamidi- että amlodipiinihoidon yhteydessä seuraavina esiintyvyyksinä: hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, < 1/10), melko harvinainen ( 1/1 000, 1/100), harvinainen ( 1/10 000, 1/1 000), hyvin harvinainen ( 1/10 000) tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). MedDRA- Yleisyys Haittavaikutus elinjärjestelmäluokka Indapamidi Amlodipiini Veri ja imukudos Leukosytopenia Hyvin harvinainen Hyvin harvinainen Trombosytopenia Hyvin harvinainen Hyvin harvinainen Agranulosytoosi Hyvin harvinainen - Aplastinen anemia Hyvin harvinainen - Hemolyyttinen anemia Hyvin harvinainen - Immuunijärjestelmä Allergiset reaktiot - Hyvin harvinainen Aineenvaihdunta ja ravitsemus Hypokalemia Yleinen Kliinisissä lääketutkimuksissa 10 %:lla potilaista todettiin hypokalemia (plasman kaliumpitoisuus alle 3,4 mmol/l), ja 4 %:lla potilaista pitoisuus oli alle 3,2 mmol/l, kun he olivat saaneet hoitoa 4 6 viikon ajan. Plasman kaliumpitoisuus oli pienentynyt 12 viikon hoidon jälkeen keskimäärin 0,23 mmol/l. (ks. kohta 4.4)

10 Hyperglykemia - Hyvin harvinainen Hyperkalsemia Hyvin harvinainen - Hyponatremia, johon Tuntematon - liittyy hypovolemia* Psyykkiset häiriöt Unettomuus - Melko harvinainen Mielialamuutokset - Melko harvinainen (ahdistuneisuus mukaan lukien) Masennus - Melko harvinainen Sekavuus - Harvinainen Hermosto Uneliaisuus - Yleinen (etenkin hoidon alussa) Heitehuimaus - Yleinen (etenkin hoidon alussa) Päänsärky Harvinainen Yleinen (etenkin hoidon alussa) Vapina - Melko harvinainen Makuaistin häiriöt - Melko harvinainen Synkopee Tuntematon Melko harvinainen Hypestesia - Melko harvinainen Parestesiat Harvinainen Melko harvinainen Kiertohuimaus Harvinainen - Hypertonia - Hyvin harvinainen Perifeerinen neuropatia - Hyvin harvinainen Silmät Näköhäiriöt (kahtena - Melko harvinainen näkeminen mukaan lukien) Myopia Tuntematon - Näön sumeneminen Tuntematon - Näkökyvyn Tuntematon - heikkeneminen Kuulo ja tasapainoelin Tinnitus - Melko harvinainen Sydän Sydämentykytys - Yleinen Sydäninfarkti - Hyvin harvinainen Sydämen rytmihäiriöt Hyvin harvinainen Hyvin harvinainen (bradykardia, kammiotakykardia ja eteisvärinä mukaan lukien) Kääntyvien kärkien Tuntematon (ks. kohdat - takykardia (torsades de pointes, mahdollisesti kuolemaan johtava) 4.4 ja 4.5) Verisuonisto Punastelu Yleinen Hypotensio Hyvin harvinainen Melko harvinainen Vaskuliitti - Hyvin harvinainen Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Hengenahdistus - Melko harvinainen Riniitti - Melko harvinainen Yskä - Hyvin harvinainen Ruoansulatuselimistö Vatsakipu - Yleinen Pahoinvointi Harvinainen Yleinen 10

11 Oksentelu Melko harvinainen Melko harvinainen Dyspepsia - Melko harvinainen Muuttunut suolentoiminta - Melko harvinainen (ripuli ja ummetus mukaan lukien) Suun kuivuminen Harvinainen Melko harvinainen Haimatulehdus Hyvin harvinainen Hyvin harvinainen Gastriitti - Hyvin harvinainen Ienhyperplasia - Hyvin harvinainen Ummetus Harvinainen Melko harvinainen Maksa ja sappi Hepatiitti Tuntematon Hyvin harvinainen Ikterus - Hyvin harvinainen Suurentunut maksaentsyymipitoisuus Tuntematon Hyvin harvinainen** Maksan toiminnan Hyvin harvinainen - poikkeavuudet Maksaenkefalopatian ilmaantumisen mahdollisuus, jos potilaalla on maksan vajaatoiminta Tuntematon (ks. kohdat 4.3 ja 4.4) - Iho ja ihonalainen kudos Makulopapulaariset Yleinen - ihottumat Purppura Melko harvinainen Melko harvinainen Alopesia - Melko harvinainen Ihon värimuutos - Melko harvinainen Liikahikoilu - Melko harvinainen Kutina - Melko harvinainen Ihottuma - Melko harvinainen Eksanteema - Melko harvinainen Angioedeema Hyvin harvinainen Hyvin harvinainen Urtikaria Hyvin harvinainen Hyvin harvinainen Toksinen epidermaalinen Hyvin harvinainen - nekrolyysi Stevens Johnsonin Hyvin harvinainen Hyvin harvinainen oireyhtymä Erythema multiforme - Hyvin harvinainen Hilseilevä dermatiitti - Hyvin harvinainen Quincken edeema - Hyvin harvinainen Valoyliherkkyys Valoyliherkkyys-reaktioita on raportoitu (ks. kohta 4.4). Hyvin harvinainen Luusto, lihakset ja sidekudos Potilaalla jo ennestään olevan akuutin disseminoituneen lupus erythematosuksen mahdollinen paheneminen Tuntematon - Nilkkojen turpoaminen - Yleinen Nivelsärky - Melko harvinainen 11

12 Munuaiset ja virtsatiet Sukupuolielimet ja rinnat Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Lihassärky - Melko harvinainen Lihaskouristukset - Melko harvinainen Selkäkipu - Melko harvinainen Virtsaamishäiriöt - Melko harvinainen Nykturia - Melko harvinainen Tihentynyt - Melko harvinainen virtsaamistarve Munuaisten Hyvin harvinainen - vajaatoiminta Impotenssi - Melko harvinainen Gynekomastia - Melko harvinainen Turvotus - Yleinen Uupumus Harvinainen Yleinen Rintakipu - Melko harvinainen Voimattomuus - Melko harvinainen Kipu - Melko harvinainen Huonovointisuus - Melko harvinainen Tutkimukset Painon nousu - Melko harvinainen Painon lasku - Melko harvinainen EKG:ssä todettu Tuntematon (ks. kohdat - pidentynyt QT-aika 4.4 ja 4.5) Veren suurentunut Tuntematon - glukoosi- ja virtsahappopitoisuus hoidon aikana Näiden diureettien sopivuutta kihtiä sairastaville potilaille tai diabeetikoille on harkittava hyvin tarkoin. *aiheuttaa nestevajetta ja ortostaattista hypotensiota. Samanaikainen kloridi-ionihukka saattaa johtaa kompensatorisen metabolisen alkaloosin kehittymiseen: tällaisen vaikutuksen ilmaantuvuus on vähäistä ja vaikeusaste on lievä. **sopivat useimmiten kolestaasiin Amlodipiinin käytön yhteydessä on poikkeustapauksissa raportoitu ekstrapyramidaalioireita. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 FI Fimea 4.9 Yliannostus Flutensif-yliannoksesta ihmisellä ei ole tietoa. Indapamidin yliannos: Oireet 12

13 Indapamidin käytön yhteydessä ei ole esiintynyt toksisuutta, kun annokset ovat olleet enintään 40 mg eli 27-kertaiset hoitoannokseen nähden. Akuutin myrkytyksen oireet ilmaantuvat lähinnä neste- tai elektrolyyttitasapainon häiriöinä (hyponatremia, hypokalemia). Kliinisesti voi esiintyä pahoinvointia, oksentelua, hypotensiota, lihaskouristuksia, kiertohuimausta (vertigo), uneliaisuutta, sekavuutta, runsasvirtsaisuutta tai vähävirtsaisuutta, joka voi kehittyä myös anuriaksi (hypovolemian seurauksena). Hoito Nielty lääkeaine on ensihoitotoimenpiteenä poistettava elimistöstä nopeasti mahahuuhtelun ja/tai lääkehiilen annon avulla, minkä jälkeen neste-/elektrolyyttitasapaino palautetaan normaaliksi siihen erikoistuneessa hoitoyksikössä. Amlodipiinin yliannos: Tahallisesta yliannoksesta ihmisille on vähän kokemusta. Oireet Käytettävissä olevat tiedot viittaavat siihen, että huomattava yliannos voi johtaa ääreisverisuonten voimakkaaseen laajenemiseen ja mahdollisesti heijastevaikutuksena ilmaantuvaan takykardiaan. Huomattavaa ja todennäköisesti pitkittyvää systeemistä hypotensiota voi esiintyä, minkä seurauksena voi kehittyä myös sokki, jonka on raportoitu johtaneen kuolemaan. Hoito Amlodipiinin yliannoksesta johtuva kliinisesti merkitsevä hypotensio edellyttää sydämen ja verenkierron tukemista aktiivisesti, myös sydämen ja keuhkojen toiminnan tiheää seurantaa, raajojen nostamista koholleen sekä verenkierron nestetilavuuden ja virtsanerityksen seuraamista. Verisuonia supistava hoito saattaa auttaa verisuonitonuksen ja verenpaineen korjaamisessa, edellyttäen ettei sen käytölle ole vasta-aiheita. Laskimoon annettavasta kalsiumglukonaatista saattaa olla hyötyä kalsiumkanavaa salpaavan vaikutuksen kumoamisessa. Mahahuuhtelu saattaa joissakin tapauksissa olla hyödyllinen. Terveille vapaaehtoisille enintään kahden tunnin kuluttua 10 mg:n amlodipiiniannoksen ottamisesta annetun lääkehiilen on osoitettu vähentäneen amlodipiinin imeytymistä. Koska amlodipiini sitoutuu voimakkaasti proteiineihin, dialyysistä ei todennäköisesti ole hyötyä. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: kalsiumkanavan salpaajat ja diureetit, ATC-koodi: C08GA02 Vaikutusmekanismi Indapamidi on indolirenkaan sisältävä, farmakologisesti tiatsididiureeteille sukua oleva sulfonamidijohdos, joka vaikuttaa estämällä natriumin reabsorptiota tubulusten kortikaalisissa osissa. Se lisää natriumin ja kloridien erittymistä virtsaan sekä vähäisemmässä määrin kaliumin ja magnesiumin erittymistä lisäten siten virtsan muodostumista ja alentaen verenpainetta. Amlodipiini on dihydropyridiinien ryhmään kuuluva kalsiumionien sisäänvirtauksen estäjä (hidas kalsiumkanavan salpaaja tai kalsiumionin antagonisti) ja estää kalsiumionien transmembraanista sisäänvirtausta sydämen ja verisuonten sileälihakseen. Amlodipiinin verenpainetta alentava vaikutusmekanismi liittyy suoraan verisuonen sileälihasta relaksoivaan vaikutukseen. Farmakodynaamiset vaikutukset 13

14 Indapamidilla tehdyissä vaiheen II ja III tutkimuksissa verenpainetta alentavan tehon on osoitettu säilyvän monoterapiassa 24 tunnin ajan. Tämä havaitaan jo annoksilla, joiden diureettinen vaikutus on vähäinen. Indapamidin antihypertensiivinen vaikutus liittyy valtimoiden komplianssin paranemiseen ja valtimoiden sekä perifeerisen kokonaisverisuonivastuksen vähenemiseen. Indapamidi vähentää vasemman kammion hypertrofiaa. Tiatsidien ja tiatsidisukuisten diureettien antihypertensiivinen vaikutus ei voimistu enää tietyn annostason jälkeen, mutta haittavaikutukset lisääntyvät edelleen. Annostusta ei saa siksi suurentaa suositeltua suuremmaksi, jos hoito ei tehoa. Lisäksi on osoitettu, että verenpainetautipotilaille annettu lyhytkestoinen, keskipitkä ja pitkäkestoinen indapamidihoito:. ei vaikuta rasva-aineenvaihduntaan triglyseridien, LDL-kolesterolin ja HDL-kolesterolin suhteen. ei häiritse hiilihydraattiaineenvaihduntaa edes diabetesta sairastavilla verenpainetautipotilailla. Amlodipiinin anto kerran päivässä alentaa verenpainetautipotilaiden verenpainetta kliinisesti merkityksellisesti sekä makuulla että pystyasennossa koko 24 tunnin antovälin ajan. Koska amlodipiinin vaikutus alkaa hitaasti, amlodipiinin käyttöön ei liity akuuttia hypotensiota. Amlodipiinilla ei ole haitallisia vaikutuksia aineenvaihduntaan eikä se aiheuta muutoksia plasman lipideihin. Se sopii myös astma-, diabetes- ja kihtipotilaille. Kliininen teho ja turvallisuus Flutensif-valmisteella ei ole tehty sairastuvuutta ja kuolleisuutta koskevia tutkimuksia. Amlodipiinia verrattiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa sairastuvuutta ja kuolleisuutta koskeneessa tutkimuksessa (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT) uudempiin lääkehoitoihin: ensilinjan hoitoja amlodipiinia 2,5 10 mg/vrk (kalsiumkanavan salpaaja) tai lisinopriilia mg/vrk (ACE:n estäjä) verrattiin lievän tai keskivaikean hypertension hoidossa tiatsididiureetti klooritalidonin annoksiin 12,5 25 mg/vrk. Tutkimuksessa satunnaistettiin yhteensä iältään vähintään 55-vuotiasta verenpainetautipotilasta ja heitä seurattiin keskimäärin 4,9 vuoden ajan. Potilailla oli lisäksi vähintään yksi sepelvaltimotaudin riskitekijä, kuten aiempi sydäninfarkti tai aivohalvaus (> 6 kuukautta ennen tutkimukseen mukaan tuloa) tai dokumentoitu muu ateroskleroottinen sydän- ja verisuonitauti (yhteensä 51,5 %), tyypin 2 diabetes (36,1 %), HDL-kolesterolipitoisuus < 35 mg/dl (11,6 %), sydänsähkökäyrässä tai sydämen kaikukuvauksella todettu vasemman sydänkammion hypertrofia (20,9 %) tai potilas tupakoi (21,9 %). Ensisijainen päätetapahtuma oli kuolemaan johtanut sepelvaltimotauti tai kuolemaan johtamaton sydäninfarkti. Amlodipiini- ja klooritalidonihoidon välillä ei ensisijaisen päätetapahtuman osalta ollut merkitsevää eroa: suhteellinen riski 0,98, 95 %:n luottamusväli [CI] 0,90 1,07 p = 0,65. Toissijaisista päätetapahtumista sydämen vajaatoiminnan ilmaantuvuus (yhdistetyn kardiovaskulaaripäätetapahtuman osatekijä) oli amlodipiiniryhmässä huomattavasti suurempi verrattuna klooritalidoniryhmään (10,2 % vs. 7.7 %, suhteellinen riski 1,38, 95 %:n luottamusväli [CI] 1,25 1,52 p < 0,001). Kuolleisuudessa syystä riippumatta ei kuitenkaan ollut merkitsevää eroa amlodipiini- ja klooritalidonihoidon välillä. Suhteellinen riski 0,96; 95 %:n luottamusväli [CI] 0,89 1,02 p = 0,20. Pediatriset potilaat Lasten Flutensif-hoidosta ei ole tietoja saatavissa. 14

15 Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Flutensifvalmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien verenpaineen hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa). 5.2 Farmakokinetiikka Indapamidin ja amlodipiinin samanaikainen anto ei muuta niiden farmakokineettisiä ominaisuuksia verrattuna siihen, jos ne annetaan erikseen. Indapamidi: Indapamidi 1,5 mg on valmisteessa matriisirakenteisen depotmuotoina, josta vaikuttava aine vapautuu hitaasti ja indapamidin vaikutus on siten pitkäkestoinen. Imeytyminen: Vapautunut indapamidi imeytyy ruuansulatuskanavasta nopeasti ja täydellisesti. Ruokailu nopeuttaa imeytymistä hieman, mutta ei vaikuta imeytyvän vaikuttavan aineen määrään. Huippupitoisuus seerumissa saavutetaan noin 12 tunnissa kerta-annoksen ottamisen jälkeen. Toistuva anto vähentää pitoisuusvaihteluja seerumissa kahden annoksen välillä. Yksilönsisäistä vaihtelua esiintyy. Jakautuminen: Indapamidista sitoutuu plasman proteiineihin 79 %. Eliminaation puoliintumisaika plasmasta on tuntia (keskimäärin 18 tuntia). Vakaa tila saavutetaan 7 vuorokauden jälkeen. Toistuvasta annosta ei seuraa lääkeaineen kertymistä elimistöön. Eliminaatio: Lääkeaine eliminoituu pääasiassa virtsaan (70 % annoksesta) ja ulosteisiin (22 %) inaktiivisina metaboliitteina. Riskiryhmät: Farmakokineettiset parametrit eivät muutu munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä. Amlodipiini: Amlodipiini on valmisteessa lääkeaineen heti vapauttavana lääkemuotona. Imeytyminen, jakautuminen ja plasman proteiineihin sitoutuminen: Suun kautta terapeuttisina annoksina otettu amlodipiini imeytyy hyvin, ja huippupitoisuus saavutetaan veressä 6 12 tunnin kuluessa annoksen ottamisen jälkeen. Absoluuttisen hyötyosuuden on arvioitu olevan %. Jakautumistilavuus on noin 21 l/kg. In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että noin 97,5 % verenkierrossa olevasta amlodipiinista on sitoutunut plasman proteiineihin. Ruoka ei vaikuta amlodipiinin biologiseen hyötyosuuteen. Biotransformaatio/eliminaatio: Terminaalisen eliminaation puoliintumisaika plasmassa on noin tuntia ja se mahdollistaa kerran vuorokaudessa annon. Amlodipiini metaboloituu maksassa laajasti inaktiivisiksi metaboliiteiksi, jolloin 10 % kanta-aineesta ja 60 % metaboliiteista erittyy virtsaan. Käyttö maksan vajaatoimintaa sairastaville: Amlodipiinin annosta maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille on hyvin vähän kliinistä tietoa. Jos potilaalla on maksan vajaatoimintaa, amlodipiinin puhdistuma on vähentynyt, jolloin puoliintumisaika on pidempi ja AUC suurenee noin %. Käyttö iäkkäille henkilöille: 15

16 Aika amlodipiinin huippupitoisuuden saavuttamiseen plasmassa oli samankaltainen iäkkäillä ja nuoremmilla tutkittavilla. Iäkkäillä potilailla amlodipiinin puhdistuma yleensä vähenee, mistä seuraa AUC-arvon suureneminen ja eliminaation puoliintumisajan piteneminen. Kongestiivista sydämen vajaatoimintaa sairastavien potilaiden AUC-arvon suureneminen ja eliminaation puoliintumisajan piteneminen oli odotettavissa potilaiden tutkitun ikäryhmän mukaisesti. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Flutensif-valmistetta ei ole tutkittu non-kliinisissä tutkimuksissa. Indapamidi: Suurimmat eri eläinlajeille oraalisesti annetut annokset ( kertaa hoitoannoksia suuremmat) ovat osoittaneet indapamidin diureettisten vaikutusten voimistuvan. Akuuttia toksisuutta selvittäneissä tutkimuksissa, joissa indapamidia on annettu laskimoon tai vatsaonteloon, tärkeimmät myrkytysoireet ovat liittyneet indapamidin farmakologisiin vaikutuksiin, kuten hengityksen hidastuminen ja perifeerinen vasodilataatio. Indapamidilla tehtyjen mutageenisuus- ja karsinogeenisuustutkimusten tulokset ovat osoittautuneet negatiivisiksi. Lisääntymistoksisuutta koskevat tutkimukset rotalla, hiirellä ja kaniinilla eivät viitanneet sikiötoksisiin tai teratogeenisiin vaikutuksiin. Uros- tai naarasrottien hedelmällisyys ei heikentynyt. Amlodipiini: Lisääntymistoksikologia: Rotilla ja hiirillä tehdyt lisääntymistutkimukset ovat osoittaneet, että synnytys viivästyy, synnytyksen kesto pidentyy ja poikasten eloonjäänti vähenee ihmiselle painon perusteella (mg/kg) suurinta suositeltua annosta noin 50 kertaa suuremmilla annoksilla. Hedelmällisyyden heikkeneminen: Vaikutuksia amlodipiinia saaneiden (urokset 64 vuorokautta ja naaraat 14 vuorokautta ennen parittelua) rottien hedelmällisyyteen ei esiintynyt, kun käytetyt annokset olivat enintään 10 mg/kg/vrk (8 kertaa* ihmiselle suositeltu suurin enimmäisannos 10 mg elimistön pinta-alan perusteella [mg/m 2 ]). Toisessa rotilla tehdyssä tutkimuksessa, jossa urosrotille annettiin amlodipiinibesilaattia 30 vuorokauden ajan ihmiselle painon perusteella (mg/kg) tarkoitettuja annoksia verrattavina annoksina, plasman follitropiinija testosteronipitoisuuksien todettiin pienenevän, ja siittiötiheyden, kypsien esisiittiöiden ja Sertolin solujen lukumäärän todettiin vähenevän. Karsinogeenisuus, mutageenisuus: Kun rotat ja hiiret saivat amlodipiinia ruoassa kahden vuoden ajan pitoisuuksina, joiden laskennallinen vuorokausiannos oli 0,5, 1,25 ja 2,5 mg/kg/vrk, näyttöä karsinogeenisuudesta ei todettu. Suurin annos (hiirillä vastaava ja rotilla kaksinkertainen* suurimpaan kehon pinta-alan perusteella [mg/m 2 ] suositeltuun kliiniseen annokseen 10 mg nähden) oli hiirillä, mutta ei rotilla, lähes suurin siedetty annos. Mutageenisuustutkimuksissa ei todettu geeni- eikä kromosomitasolla lääkkeeseen liittyneitä vaikutuksia. * 50 kg:n painoisen potilaan perusteella. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Tablettiydin: 16

17 Hypromelloosi (E 464) Laktoosimonohydraatti Magnesiumstearaatti (E 572) Povidoni (E 1201) Piidioksidi, kolloidinen, vedetön Kalsiumvetyfosfaattidihydraatti Mikrokiteinen selluloosa (E 460) Kroskarmelloosinatrium (E 468) Esigelatinoitu maissitärkkelys Tabletin kalvopäällyste: Glyseroli (E 422) Hypromelloosi (E 464) Makrogoli 6000 Magnesiumstearaatti (E 572) Titaanidioksidi (E 171) Tablettiydin: Hypromelloosi (E 464) Laktoosimonohydraatti Magnesiumstearaatti (E 572) Povidoni (E 1201) Piidioksidi, kolloidinen, vedetön Kalsiumvetyfosfaattidihydraatti Mikrokiteinen selluloosa (E 460) Kroskarmelloosinatrium (E 468) Esigelatinoitu maissitärkkelys Tabletin kalvopäällyste: Glyseroli (E 422) Hypromelloosi (E 464) Rautaoksidi, punainen (E 172) Makrogoli 6000 Magnesiumstearaatti (E 572) Titaanidioksidi (E 171) 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 2 vuotta 6.4 Säilytys Läpipainopakkaus (PVC/alumiini): säilytä alle 30 C. HDPE-purkki: Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) PVC/alumiini-läpipainoliuskat: 1x15 (15) tablettia, 2x15 (30) tablettia, 4x15 (60) tablettia, 6x15 (90) tablettia 17

18 Suurtiheyspolyeteenipurkit, joissa on avaamattomuuden osoittava polypropeeninen kierrekorkki: 1x100 (100) tablettia, 5x100 (500) tablettia. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot Suresnes cedex Ranska 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ