VALMISTEYHTEENVETO. Sydämen vajaatoiminta. Eteisvärinä ja eteislepatus, joihin liittyy tiheä kammiorytmi.

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Digoxin 0,25 mg/ml injektioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi millilitra sisältää 0,25 mg digoksiinia. Apuaineet: Etanoli (96 %) 83,0 mg/ml. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos. Kirkas liuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Sydämen vajaatoiminta. Eteisvärinä ja eteislepatus, joihin liittyy tiheä kammiorytmi. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Annostus on yksilöllinen potilaan painon, iän ja etenkin munuaisfunktion mukaan. Lääkitys aloitetaan yleensä tabletteina (ks. Digoxin-tablettien valmisteyhteenveto) suoraan ylläpitoannoksella, joka valtaosalla potilaista on 0,125 mg 0,250 mg vuorokaudessa. Pienikokoisilla tai iäkkäillä potilailla sekä munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä suositeltava annos on 0,0625 0,125 mg vuorokaudessa. Laskimoon annettaessa ylläpitoannos on 33 % pienempi ja lääke tulee antaa hitaasti, vähintään 5 minuutin kuluessa. Ylläpitoannoksella aloitettaessa steady state -tila saavutetaan noin viikon kuluttua, jolloin seerumin digoksiinipitoisuus voidaan varmistaa. Hoidossa pyritään pitoisuuteen, joka ei ole yli 1,0 ng/ml. Seerumin digoksiinipitoisuus tulee mitata aikaisintaan 6 tuntia annosta. Annosmuutokset eivät ole tarpeellisia maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Nopea digitalisaatio Nopeaa digitalisaatiota tarvitaan verraten harvoin. Nopeaa vastetta tarvittaessa potilas digitalisoidaan, edellyttäen että hän ei ole nauttinut kahteen viikkoon sydänglykosideja. Kokonaisannos on tällöin normaalisti 1,0 mg laskimonsisäisesti jaettuna useampaan annokseen. Ensimmäinen annos on 0,5 mg. Kaksi seuraavaa annosta ovat 0,25 mg, ja ne annetaan 4 6 tunnin välein, ellei haluttua vaikutusta saavuteta tai yliannostuksen oireita ilmene aiemmin. Tämän jälkeen siirrytään arvioituun ylläpitoannokseen. Potilasta tulee seurata tarkoin digitalisaation aikana. Pediatriset potilaat Pienille lapsille käytetään i.v.-annostelua. Lapsilla laskimoon annettavat digoksiiniannokset ovat keskimäärin 2/3 suun kautta otettavista annoksista. Yksi millilitra Digoxin-injektioliuosta sisältää 0,25 mg digoksiinia. Jos laskettuun annokseen tarvittava volyymi alittaa 0,5 ml, injektio laimennetaan

2 fysiologiseen keittosuolaliuokseen. Alla esitetty lasten annostus on ohjeellinen. Hoitavan lääkärin on arvioitava annos yksilöllisesti. Nopea digitalisaatio Nopeaa digitalisaatiota tulee käyttää lapsille vain poikkeustapauksissa, lähinnä arytmioiden hoidossa. Akuutin sydämen vajaatoiminnan hoidossa sillä ei ole käytännön merkitystä. Keskosvauvat: Täysiaikaiset vastasyntyneet: 15-vuotiaat: Vastasyntyneet > 15-vuotiaat: 0,017 0,020 mg/kg/vrk, i.v. (annetaan kolmena annoksena*) 0,020 0,027 mg/kg/vrk, i.v. (annetaan kolmena annoksena*) 0,020 mg/kg/vrk p.o. tai 0,013 mg/kg/vrk i.v. (annetaan kolmena annoksena*) Käytettävä annos alenee lineaarisesti iän funktiona; annos on laskettava tämän perusteella. Ensimmäinen annos = puolet yllä olevista annoksista, toinen annos 8 tunnin kuluttua = 1/4 yllä olevista annoksista, kolmas annos edellisestä 8 tunnin kuluttua = 1/4 yllä olevista annoksista. Ylläpito Annostellaan 12 tunnein välein = 1/8 yllä olevista annoksista. Antotapa Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa. 4.3 Vasta-aiheet yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille digitaliksen liika-annostus tai sen epäily toisen tai kolmannen asteen eteis-kammiokatkos sairas sinus -oireyhtymä ilman tahdistinta Wolff Parkinson Whiten oireyhtymä hypertrofinen obstruktiivinen kardiomyopatia konstriktiivinen perikardiitti sydämen tamponaatio kammiotakykardia tai kammiovärinä. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Hypokalemia, hyperkalsemia, hypomagnesemia, hypoksia ja hypotyreoosi herkistävät sydäntä digoksiinin vaikutuksille. Potilaan iän lisääntyessä herkkyys digoksiinille kasvaa. Munuaisten vajaatoiminnassa digoksiinin eliminaatio hidastuu ja annostus on säädettävä yksilöllisesti. Digoksiinia tulee käyttää varoen potilaille, joilla on iskeeminen sydänsairaus, akuutti myokardiitti, akuutti sydäninfarkti, vaikeaan keuhkosairauteen liittyvä hypoksemia, hypertrofinen obstruktiivinen kardiomyopatia, Fallot n tetralogia tai sydänamyloidoosi.

3 Beriberi-sydänsairautta (johtuu tiamiinin puutoksesta) sairastavien potilaiden digoksiiniannosta saatetaan joutua muuttamaan, ellei tiamiinin puutosta hoideta samanaikaisesti. Digoksiini saattaa estää tiamiinin sisäänottoa lihassoluihin, mikä voi pahentaa tiamiinin puutoksesta aiheutuvia oireita. Hypertyreoosi voi heikentää digoksiinin vaikutusta, ja annosta saatetaan joutua nostamaan. Sellaisilla potilailla, joilla on imeytymishäiriö tai ruoansulatuskanavaan tehtyjä leikkauksia, saatetaan joutua nostamaan digoksiinin annosta. Ensimmäisen asteen eteis-kammiokatkos ei ole esteenä digoksiinin käytölle, mutta PQ-aikaa on seurattava hoidon alkuvaiheessa. Digoksiini voi muuttaa normaalia EKG:tä myös terapeuttisilla pitoisuuksilla. Jos mahdollista, digoksiinilääkitys tulee lopettaa 1 2 vuorokautta ennen sähköistä rytminsiirtoa. Jos tämä ei ole mahdollista, rytminsiirtoa tulisi yrittää ensin pienellä energialla. Valmiste sisältää etanolia (96 %) 83,0 mg/ml ja natriumia 0,46 mikrog/ml (= alle 1 mmol/annos). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Kaliumpitoisuuden muutoksen kautta kanavoituvat yhteisvaikutukset Hypokalemiaa aiheuttavat lääkkeet, kuten tiatsidi- ja loop-diureetit, kortikosteroidit ja amfoterisiini B, herkistävät digoksiinin toksisille vaikutuksille. Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset Beetasalpaajat Beetasalpaajat saattavat voimistaa digoksiinin aiheuttamaa bradykardiaa ja heikentää AV-johtumista edelleen. Kalsiuminestäjät Verapamiili ja diltiatseemi saattavat voimistaa digoksiinin aiheuttamaa bradykardiaa ja heikentää AV-johtumista edelleen. Kalsium Kalsium saattaa aiheuttaa additiivista tai synergististä kardiotoksisuutta. Farmakokineettiset yhteisvaikutukset Digoksiini on P-glykoproteiinin substraatti, joten P-glykoproteiinin estäjät voivat nostaa digoksiinin pitoisuutta seerumissa lisäämällä sen imeytymistä ja/tai vähentämällä munuaispuhdistumaa. Rytmihäiriölääkkeet Amiodaroni, propafenoni ja kinidiini nostavat digoksiinin pitoisuutta seerumissa kliinisesti merkittävästi.* Jos digoksiinia käytetään yhtä aikaa, sen annosta on vähennettävä %. Flekainidin on myös raportoitu lisäävän digoksiinin pitoisuutta seerumissa. Kalsiuminestäjät Verapamiili nostaa digoksiinin pitoisuutta seerumissa kliinisesti merkittävästi. Yhteiskäyttöä tulisi välttää. Jos digoksiinia käytetään yhtä aikaa, sen annosta on vähennettävä % ja digoksiinin pitoisuutta seerumissa tulisi seurata tarkasti. Diltiatseemi, nifedipiini, lerkanidipiini ja nisoldipiini voivat myös nostaa digoksiinin pitoisuutta seerumissa. Infektiolääkkeet

4 Makrolidiantibiootit, tetrasykliinit, itrakonatsoli, gentamysiini, trimetopriimi ja hydroksiklorokiini voivat nostaa digoksiinin pitoisuutta seerumissa.* Rifampisiini ja neomysiini voivat alentaa digoksiinin pitoisuutta seerumissa.* Kiniini nostaa digoksiinin pitoisuutta seerumissa kliinisesti merkittävästi. Jos digoksiinia käytetään yhtä aikaa, sen annosta on vähennettävä %.* Lapatinibin samanaikainen käyttö lisää merkittävästi digoksiinialtistusta. Yhteiskäyttöä on syytä välttää mahdollisuuksien mukaan. Jos yhteiskäyttö on välttämätöntä, digoksiinin annosta tulee pienentää ja digoksiinipitoisuuksia seurata. Digoksiiniannoksen suurentaminen on tarpeen lapatinibin lopettamisen jälkeen. Ritonaviirin tai darunaviirin samanaikainen käyttö voi aiheuttaa digoksiinialtistuksen lisääntymisen.* ACE:n estäjät ja ATR:n salpaajat ACE:n estäjät ja ATR:n salpaajat voivat huonontaa munuaistoimintaa, ja tätä kautta nostaa digoksiinin pitoisuutta seerumissa. Tulehduskipulääkkeet Tulehduskipulääkkeet voivat huonontaa munuaistoimintaa, ja tätä kautta nostaa digoksiinin pitoisuutta seerumissa. Hermostoon vaikuttavat lääkkeet Diatsepaami, alpratsolaami ja trisykliset masennuslääkkeet voivat nostaa digoksiinin pitoisuutta seerumissa. Fenytoiini pienentää digoksiinin pitoisuutta seerumissa kiihdyttämällä metaboliaa. Mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävät rohdosvalmisteet saattavat alentaa digoksiinin pitoisuutta seerumissa. Diureetit Spironolaktoni, triamtereeni ja amiloridi voivat huonontaa munuaistoimintaa, ja tätä kautta nostaa digoksiinin pitoisuutta seerumissa. Lipidejä muuntavat lääkeaineet Kolestyramiini ja kolestipoli voivat alentaa digoksiinin pitoisuutta seerumissa heikentämällä sen imeytymistä. Digitaliksen anto 2 tuntia ennen kolestyramiinia tai 4 6 tuntia sen jälkeen voi vähentää interaktion merkitystä. Mahdollisessa yhteiskäytössä on digoksiinin annosmuutoksia myös harkittava. Muut lääkkeet Suksametoni, pratsosiini, siklosporiini, omepratsoli, sympatomimeetit, teofylliini, karbenoksoloni ja laksatiivit voivat nostaa digoksiinin pitoisuutta seerumissa. Kaoliini-pektiini, aktiivihiili, sukralfaatti, useat antasidit, kalium, disopyramidi, metoklopramidi, sulfasalatsiini ja akarboosi voivat laskea digoksiinin pitoisuutta seerumissa. Prednisoloni ja spironolaktoni voivat häiritä joitakin digoksiinin määritysmenetelmiä. *Digoksiinipitoisuuden tiheä seuranta ja toksisuuden oireiden tarkkailu on suositeltavaa yhteiskäytön aikana. Digoksiinin annosta muutetaan tarvittaessa. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Hedelmällisyys

5 Tietoa digoksiinin vaikutuksista hedelmällisyyteen ei ole. Raskaus Digoksiini pääsee sikiön verenkiertoon. Digoksiinin teratogeenisistä vaikutuksista ei ole tietoa eikä raskaudenaikaisen digoksiinihoidon ole raportoitu aiheuttavan haittaa sikiölle terapeuttisilla lääkeainepitoisuuksilla. Vaikka on epäilty, että digoksiinin suorat vaikutukset myometriumiin voivat johtaa ennenaikaiseen syntymään ja alhaiseen syntymäpainoon, ei taustalla olevan sydänsairauden roolia voida poissulkea. Sikiön takykardiaa ja kongestiivista sydänsairautta on hoidettu onnistuneesti äidin digoksiinilääkityksellä. Sikiöön kohdistuvia haittavaikutuksia on raportoitu digitalismyrkytyksen saaneilla äideillä. Digoksiinin käyttöä raskauden aikana voidaan pitää perusteltuna vain, mikäli hoidon odotettavissa oleva hyöty ylittää mahdolliset, vielä tuntemattomat riskit sikiölle. Raskaudenaikainen annostus täytyy valita yksilöllisesti potilaan kulloisenkin tarpeen mukaan. Raskauden loppuvaiheessa digoksiinin tarve voi lisääntyä. Synnytyksen jälkeen sen sijaan annoksen vähentäminen saattaa olla aiheellista. Imetys Digoksiini erittyy ihmisen rintamaitoon, mutta sen ei ole osoitettu aiheuttavan haittoja terapeuttisilla lääkeainepitoisuuksilla. Imeväisen pulssia on kuitenkin syytä seurata äidin digoksiinilääkityksen aikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Terapeuttisilla pitoisuuksilla digoksiinin ei ole raportoitu heikentävän ajokykyä tai koneiden käyttökykyä. 4.8 Haittavaikutukset Liika-annostuksesta seuraa tyypillisiä haittavaikutuksia (ks. kohta 4.9). Liika-annostusoireita esiintyy myös herkemmin, jos potilaalla on elektrolyyttihäiriöitä (ks. kohta 4.4) tai happo emästasapainon häiriöitä. Digoksiinin anto laskimoon saattaa aiheuttaa vasokonstriktion seurauksena ohimenevän verenpaineen nousun ja keuhkopöhön. Digoksiini voi aiheuttaa ensimmäisen asteen AV-katkoksia ja bradykardiaa muulloinkin kuin myrkytysten yhteydessä. Haittavaikutusten yleisyysluokat on määritelty seuraavasti: Hyvin yleinen ( 1/10) Yleinen ( 1/100, < 1/10) Melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100) Harvinainen ( 1/10 000, <1 /1 000) Hyvin harvinainen (< 1/10 000, mukaan lukien yksittäiset raportit) Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin) Yleinen Melko harvinainen Harvinainen Veri ja imukudos Hermosto Sekavuus, huimaus, apatia, ärtyvyys, enkefalopatia, Trombosytopenia, eosinofilia, agranulosytoosi Hallusinaatiot, kouristukset

6 Psyykkiset häiriöt Silmät Sydän Ruoansulatuselimistö Iho ja ihonalainen kudos Sukupuolielimet ja rinnat Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Rytmihäiriöt, johtumishäiriöt, PR-välin pitenemä, sinusbradykardia Pahoinvointi, oksentelu, ripuli, vatsakipu, ruokahaluttomuus Ruokahaluttomuus, väsymys, päänsärky kolmoishermosärky, voimattomuus Masennus, painajaisunet, unettomuus Näköhäiriöt (etenkin värinäön häiriöt), pupillin koon muutokset, retrobulbaarinen neuriitti tai skotooma Akuutti psykoosi Supraventrikulaariset takyarytmiat, kammioarytmia, kammiolisälyöntisyys, ST-tason alenema Ruoansulatuskanavan iskemia, ruoansulatuskanavan nekroosi Ihottuma, urtikaria, Stevens Johnsonin oireyhtymä Gynekomastia miehillä, rintojen kasvu naisilla Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty haitta -tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL FIMEA 4.9 Yliannostus Ruoansulatuskanavan oireet, kuten ruokahaluttomuus, kuvotus, pahoinvointi, oksentelu ja ripuli ja niistä seuraava painonlasku, esiintyvät usein ensimmäisinä yliannostusoireina. Yliannostuksesta johtuvia vakavampia haittavaikutuksia ovat hyvin moninaiset rytmihäiriöt, joista tavallisimpia ovat kammiolisälyöntisyys, usein bigeminiana, kammiotakykardia ja eteiskammiojohtumisen häiriöt. Keskushermosto-oireina voi esiintyä näköhäiriöitä, väsymystä, päänsärkyä, painajaisunia, hallusinaatioita, akuutteja psykooseja ja kouristuksia. Aikuiselle hengenvaarallisen myrkytyksen aiheuttaa noin 5 10 mg:n annos. Lievässä yliannostuksessa riittää yleensä lääkityksen keskeytys muutaman vuorokauden ajaksi ja mahdollisen hypokalemian korjaus. Suuret digoksiiniannokset voivat aiheuttaa myös hyperkalemiaa, joten potilaan kaliumpitoisuus tulisi määrittää ennen kaliumin antoa.

7 Enterohepaattisen kierron katkaisemiseksi voidaan antaa aktiivihiiltä. Yliannostukseen liittyviä rytmihäiriöitä hoidetaan ensi sijassa lidokaiinilla ja fenytoiinilla. Bradykardiaan ja toisen ja kolmannen asteen AV-katkokseen annetaan atropiinia. Sähköistä rytminsiirtoa tarvittaessa käytetään lisääntyneen värinävaaran vuoksi pieniä energiamääriä. Vakavimmissa yliannostustapauksissa (akuutti tai krooninen) on asetettava bipolaaritahdistin ja aloitettava vasta-ainehoito. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Sydän- ja verisuonisairauksien lääkkeet, sydänlääkkeet, sydänglykosidit, digitalisglykosidit, ATC-koodi: C01AA05. Digoxinin vaikutus perustuu solunsisäisen kalsiumpitoisuuden nousuun, joka johtuu sekundaarisesti digoksiinin Na + -K + -ATPaasia estävästä vaikutuksesta. Sydämen vajaatoimintaa sairastavalla potilaalla sydämen minuuttitilavuus kasvaa ja systolinen tyhjeneminen paranee, minkä seurauksena sydämen koko pienenee. Kammioiden loppudiastolinen paine pienenee, mikä laskee sekä keuhko- että systeemisen verenkierron laskimopainetta. Edulliset vaikutukset johtavat vajaatoiminnassa reflektoriseen sympaattisen aktivaation laskuun, mistä seuraa verisuonten perifeerisen vastuksen ja syketaajuuden lasku. Nämä kaikki seikat johtavat diureesiin ja sydämen vajaatoiminnan oireiden helpottumiseen. Digoksiinin vaikutuksen sydämen vajaatoiminnassa on perinteisesti ajateltu perustuvan sen sydänlihaksen supistumisvireyttä lisäävään vaikutukseen. Nykykäsityksen mukaan digoksiinin vaikutus autonomiseen hermostoon, baroreseptoriherkkyyteen ja neuroendokrinologisiin tekijöihin saattaa olla jopa inotrooppista vaikutusta tärkeämpi sydämen vajaatoiminnan hoidossa. Nämä vaikutukset ilmenevät matalammilla digoksiinipitoisuuksilla kuin positiivinen inotrooppinen vaikutus. Digoksiinia käytetään myös hidastamaan nopeaa rytmiä eteisvärinän yhteydessä. Digoksiinin elektrofysiologiset vaikutukset kohdistuvat ennen kaikkea sydämen eteisten alueelle. Sinussolmukkeen toiminta ja AV-johtuminen hidastuvat. Korkeissa pitoisuuksissa digoksiini lisää automatiaa kammioiden alueella, mikä voi korkeiden pitoisuuksien yhteydessä johtaa kammioperäisiin rytmihäiriöihin. Digoksiini nopeuttaa kammioiden repolarisaatiovaihetta. Tämä näkyy EKG:ssä QTU-ajan lyhenemisenä, ST-vajoamana ja T-aallon madaltumisena. Nämä muutokset vaikeuttavat EKG-muutosten erotusdiagnostiikkaa. Digoksiini saattaa myös pidentää PQ-aikaa. Digoksiinia käytetään kroonisessa systolisessa vajaatoiminnassa riippumatta siitä, onko potilaalla sinusrytmi tai eteisvärinä. Sinusrytmissä oleville potilaille digoksiini on indisoitu, jos oireita ei ole saatu korjattua muulla peruslääkityksellä (diureetti, ACE:n estäjä, beetasalpaaja). Jos potilaalla on eteisvärinä, kuuluu digoksiini lääkitykseen jo alkuvaiheessa. Akuutissa sydämen vajaatoiminnassa digoksiini on indisoitu vain poikkeuksellisesti, jos vajaatoiminta on nopean rytmihäiriön aiheuttama. Diastolisessa vajaatoiminnassa ei digoksiinin käyttökelpoisuutta ole vielä lopullisesti selvitetty. Oireiden hoidossa ja eteisvärinän rauhoittamisessa digoksiini saattaa tulla kysymykseen. Sydämen oikean puolen vajaatoiminnassa digoksiinista on harvoin hyötyä. Nopean eteisvärinän hoitoon on perinteisesti kuulunut digoksiini. Etenkin rasitukseen liittyvää liiallista sykkeennousua digoksiini estää heikosti, ja hoitoon voidaan tällöin lisätä joko beetasalpaaja tai pulssia hidastava kalsiuminestäjä. Digoksiini korjaa vajaatoiminnan oireita, parantaa suorituskykyä ja vähentää vajaatoiminnan aiheuttamaa sairaalahoidon tarvetta mutta ei vaikuta kuolleisuuteen.

8 5.2 Farmakokinetiikka Digoksiinin jakaantumistilavuus on aikuisilla 7 8 l/kg, ja se pienenee munuaisen vajaatoiminnassa, hypotyreoosissa ja vanhuksilla. Plasman terapeuttisilla konsentraatioilla % lääkkeestä on proteiiniin sitoutuneena. Jakaantumisen puoliintumisaika on 30 minuuttia laskimoon annon jälkeen. Laskimoon annetun injektion vaikutus alkaa 5 30 minuutissa ja maksimivaikutus saavutetaan 1 5 tunnissa. Digoksiinin vaikutus säilyy digitalisoidulla potilaalla 3 4 päivää lääkityksen lopettamisen jälkeen. Suurin osa digoksiinista erittyy muuttumattomana munuaisten kautta. Eliminaation puoliintumisaika on tuntia, kun munuaistoiminta on normaalia, ja se pitenee noin 3,5 5 vuorokauteen, jos potilaan munuaiset eivät toimi. Hypotyreoosi pidentää ja hypertyreoosi lyhentää eliminaation puoliintumisaikaa. Normaalisti pieni osa digoksiinista erittyy vähemmän aktiivisina tai inaktiivisina metaboliitteina. Metabolia tapahtuu maksassa ja osittain myös suolessa bakteerien toimesta. Digoksiinilla on pieni enterohepaattinen kierto, mutta munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä se kasvaa. Noin 10 %:lla ihmisistä digoksiini metaboloituu jopa yli 50-prosenttisesti. Näillä henkilöillä suolen bakteeriflooran muutokset (esim. antibioottilääkityksen aiheuttamat) vaikuttavat lääkkeen hyötyosuuteen. Digoksiinilla on kapea terapeuttinen leveys. Hoitovaste saavutetaan nykykäsityksen mukaan, kun pitoisuus plasmassa on alle 1,28 nmol/l (1,0 ng/ml). Suuremmilla, ja joskus jo näilläkin, pitoisuuksilla esiintyy myrkytysoireita. Autonomiset hermostovaikutukset ja neuroendokrinologiset vaikutukset saavutetaan matalammilla pitoisuuksilla kuin inotrooppiset vaikutukset. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Koirilla tehdyssä kokeessa subakuutti digitalisintoksikaatio on aiheuttanut sydänlihasvaurioita. Digoksiinin mahdollisesta mutageenisuudesta tai karsinogeenisuudesta ei ole riittävästi tutkimustuloksia. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Propyleeniglykoli (E 1520) Etanoli 96 % Natriumhydroksidi 0,1 M ph:n säätämiseksi välille ph 5,5 7,3 Injektionesteisiin käytettävä vesi. 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytä huoneenlämmössä (15 25 C). 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Lasiampulli (tyyppi I). Ampulleissa on kaksi värirengasta; ylempi on punainen ja alempi tummansininen. 25 x 1 ml.

9 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Digoxin-injektionestettä voi tarvittaessa lisätä fysiologiseen keittosuolaliuokseen tai 5 % glukoosiinfuusionesteeseen. Liuos on käytettävä 12 tunnin kuluessa laimentamisesta. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Orion Oyj Orionintie Espoo 8. MYYNTILUVAN NUMERO MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 11. marraskuuta 1964 Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 4. toukokuuta TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ