LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

Transkriptio

1 LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

2 Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan. 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI BindRen 1 g kalvopäällysteiset tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 1 g kolestilaania. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Kalvopäällysteinen tabletti. Valkoinen, soikion muotoinen, kalvopäällysteinen tabletti, pituus noin 20,2 mm ja leveys 10,7 mm, yhdelle puolelle on painettu BINDREN (sinisellä musteella). 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet BindRen on tarkoitettu hyperfosfatemian hoitoon aikuisille, joilla on vaiheen 5 krooninen munuaissairaus (CKD) ja jotka saavat hemodialyysiä tai peritoneaalidialyysiä. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Suositeltu aloitusannos on 6 9 g/vrk (2 3 g kolme kertaa vuorokaudessa). Potilaat, jotka ovat aikaisemmin käyttäneet muita fosfaatinsitojia ja jotka siirtyvät käyttämään BindRen-valmistetta: aloitusannos on 6 9 g/vrk (2 3 g kolme kertaa vuorokaudessa). Annostitraus Fosforin pitoisuuksia seerumissa on seurattava. Jos hyväksyttävää fosforin pitoisuutta seerumissa ei saavuteta, annosta voidaan nostaa 3 grammalla vuorokaudessa (1 g:lla kolme kertaa vuorokaudessa) 2 3 viikon välein. Kliinisissä tutkimuksissa testattu BindRen-valmisteen enimmäisannos vuorokaudessa oli 15 g/vrk (5 g kolme kertaa vuorokaudessa). Erityisryhmät Iäkkäät potilaat Yli 75-vuotiaiden potilaiden kohdalla kokemus kliinisistä tutkimuksista on hyvin vähäinen. Munuaisten vajaatoiminta BindRen on tarkoitettu potilaille, joilla on vaiheen 5 krooninen munuaissairaus (CKD) ja jotka saavat hemodialyysiä tai peritoneaalidialyysiä. BindRen-valmisteen käytöstä predialyysivaiheen potilailla ei ole tietoja. 2

3 Vaikea maksan vajaatoiminta Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat suljettiin pois kliinisistä tutkimuksista. Näin ollen BindRen-valmisteen käyttöä ei suositella potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. myös kohta 4.4). Tietoja ei ole saatavilla. Pediatriset potilaat BindRen-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiailla lapsilla ja nuorilla ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla. Antotapa BindRen otetaan suun kautta. Tabletit tulee ottaa kokonaisina. BindRen-tablettien vuorokautinen annos tulee ottaa kolmena yhtä suurena annoksena aterioiden yhteydessä tai heti niiden jälkeen, ja nielemisen apuna käytetään riittävää määrää vettä. Lääkäri voi ohjata jakamaan vuorokautisen annoksen toisinkin, ottaen huomioon vuorokauden aikana ruoasta saatavan fosfaatin. Potilaita tulee rohkaista noudattamaan lääkärin määräämää vähäfosfaattista ruokavaliota. Veren korkeiden fosforitasojen hoito edellyttää yleensä pitkäaikaista hoitoa. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Suolitukos. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet BindRen-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu potilailla, joilla on: Dysfagia tai nielemishäiriöitä Vaikeita maha-suolikanavan häiriöitä, kuten krooninen tai vaikea ummetus, suoliston ahtauma, suolen divertikkeli, sigmasuolen koliitti, maha-suolikanavan haavaumia, tai hiljattainen suuri maha-suolikanavan leikkaus Sappitukos Vaikea maksan vajaatoiminta (ks. myös kohta 4.2) Kouristuskohtauksia Hiljattainen peritoniitti peritoneaalidialyysipotilailla Seerumin albumiini <30 g/l Näin ollen BindRen-valmisteen käyttöä ei suositella potilailla, joilla on näitä sairauksia. Lisäkilpirauhasen liikatoiminta BindRen-valmistetta ei yksinään suositella lisäkilpirauhasen liikatoiminnan hallintaan. Suolitukos ja ileus/subileus Hyvin harvinaisissa tapauksissa potilailla on havaittu suolitukos ja ileus/subileus BindRen-hoidon aikana. Ummetus saattaa olla ennakko-oire. Potilaita, joilla esiintyy ummetusta, on tarkkailtava huolellisesti BindRen-hoidon aikana. Vaihtoehtoista hoitoa on harkittava potilaille, joille kehittyy vaikea ummetus tai muita vaikeita maha-suolikanavan oireita. Maha-suolikanavan verenvuoto On oltava varovainen hoidettaessa potilaita, joiden sairaus altistaa heidät saamaan maha-suolikanavan verenvuotoja. Tällaisia sairauksia ovat mm. viimeaikainen maha-suolikanavan verenvuoto, mahasuolikanavan haavaumat, gastriitti, divertikuloosi, koliitti ja peräpukamat. Hypokalsemia/hyperkalsemia Munuaisten vajaatoiminnasta kärsiville potilaille saattaa kehittyä hypokalsemia tai hyperkalsemia. BindRen ei sisällä kalsiumia eikä sillä ole vaikutusta seerumin kalsiumpitoisuuksiin korkeintaan vuoden pituisten hoitojen aikana. Seerumin kalsiumpitoisuuksia on seurattava kuten dialyysipotilaan normaalissa seurannassa. Hypokalsemian tapauksessa on annettava kalsiumia alkuainemuodossa. 3

4 Rasvaliukoiset vitamiinit BindRen ei aiheuttanut kliinisesti relevanttia A-, D-, E- tai K-vitamiinien imeytymisen vähenemistä korkeintaan vuoden pituisissa kliinisissä tutkimuksissa. On kuitenkin oltava varovainen hoidettaessa potilaita, joille kehittyy tavallista helpommin K-vitamiinin tai rasvaliukoisten vitamiinien puutostiloja, kuten potilaita, joilla on imeytymishäiriö-oireyhtymiä ja potilaita, joita hoidetaan kumariiniantikoagulanteilla (esim. varfariinilla). Näiden potilaiden A-, D- ja E-vitamiinien pitoisuuksien seuraamista tai K-vitamiinitilan arviointia koagulaatioparametreja mittaamalla suositellaan, ja tarvittaessa on annettava vitamiinilisä. Folaatin puute BindRen ei saanut aikaan kliinisesti relevanttia folaatin imeytymisen vähenemistä korkeintaan vuoden pituisissa kliinisissä tutkimuksissa. Folaatin imeytyminen suolistossa voi kuitenkin heikentyä pitkäaikaisen BindRen-hoidon aikana. Näillä potilailla on harkittava seerumin folaattitilan seuraamista ja lisäfoolihapon antamista. Kilpirauhasen vajaatoiminta Kilpirauhasen vajaatoiminnasta kärsivien potilaiden tarkkaa seurantaa suositellaan, kun (levo)tyroksiinia annetaan samanaikaisesti BindRen-valmisteen kanssa (ks. kohta 4.5). Elimistön ionitasapaino BindRen sitoo fosfaattia ja sappihappoja, vapauttaen kloridia, joka on saatavilla systeemistä imeytymistä varten. Muutokset elimistön ionitasapainossa (kloridi lisääntyy ja bikarbonaatti vähenee) ovat näin ollen mahdollisia. BindRen ei kuitenkaan saanut aikaan kloridin ja bikarbonaatin pitoisuuksien kliinisesti relevanttia muutosta korkeintaan vuoden mittaisen hoidon aikana. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset BindRen ei imeydy maha-suolikanavasta, mutta se voi vaikuttaa muiden lääkevalmisteiden biologiseen hyötyosuuteen tai imeytymisnopeuteen. Lisäksi muiden lääkevalmisteiden, kuten steroidihormonien, biologinen hyötyosuus voi pienentyä enterohepaattisen kierron muutosten vuoksi, mikä voi heikentää ehkäisytablettien tehoa. Tämä on havaittu lääkevalmisteilla, joilla on samanlainen vaikutusmekanismi kuin BindRen-valmisteella. Annettaessa mitä tahansa lääkevalmistetta, jonka biologisen hyötyosuuden vähenemisellä voisi olla kliinisesti relevantti vaikutus turvallisuuteen tai tehoon, lääkevalmiste on annettava vähintään 1 tunti ennen BindRen-valmisteen ottamista tai 3 tuntia sen jälkeen. Samanaikainen hoito lääkevalmisteilla, joiden terapeuttinen ikkuna on kapea, vaatii lääkeainepitoisuuksien tai haittavaikutusten tarkkaa seuraamista, kun joko BindRen-valmisteen tai samanaikaisesti annettavan lääkevalmisteen käyttö aloitetaan tai annosta muutetaan. Yhteisvaikutustutkimuksia on suoritettu terveillä vapaaehtoisilla. Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu annoksilla >9 g/vrk, eikä suurempia yhteisvaikutuksia voida sulkea pois jos käytetään korkeampia BindRen-annoksia. Kerta-annosta koskevissa yhteisvaikutustutkimuksissa osoitettiin, että siprofloksasiinin, varfariinin ja enalapriilin biologinen hyötyosuus ei muuttunut kun niitä annettiin samanaikaisesti BindRenvalmisteen (6 9 g/vrk) kanssa. BindRen vähensi digoksiinin biologista hyötyosuutta 16 prosentilla ja C max -arvoa 17 prosentilla, ja enalapriilin C max -arvoa 27 prosentilla. Johtuen korkeasta in vitro -sitoutumispotentiaalista BindRen-valmisteen ja (levo)tyroksiinin välillä, suositellaan, että kilpirauhasta stimuloivan hormonin (TSH) tasoja seurataan tarkemmin potilailla, jotka saavat BindRen-valmistetta ja (levo)tyroksiinia. In vivo tietoja koskien BindRen-valmisteen mahdollista vaikutusta seuraavien immunosuppressiolääkkeiden imeytymiseen ei ole: mykofenolaattimofetiili, siklosporiini tai takrolimuusi. Lääkevalmisteet, joilla on samanlainen vaikutusmekanismi kuin BindRen-valmisteella, ovat pienentäneet näiden lääkkeiden pitoisuutta veressä. On oltava varovainen, kun BindRenvalmistetta määrätään immunosuppressantteja saaville potilaille. 4

5 Potilaat, joilla oli ollut kouristuskohtauksia, suljettiin pois BindRen-valmisteen kliinisistä tutkimuksista. On oltava varovainen, kun BindRen-valmistetta määrätään potilaille, jotka käyttävät epilepsialääkkeitä. 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys BindRen ei imeydy eikä ole systeemisesti saatavilla. Näin ollen BindRen-valmisteella ei odoteta olevan suoria vaikutuksia. Muut BindRen-valmisteen vaikutukset voivat vaikuttaa raskaana oleviin ja imettäviin naisiin tai vaikuttaa hedelmällisyyteen, ks. kohdat 4.4 ja 4.5. Raskaus Turvallisuutta ja tehoa koskevia tietoja raskaana olevilla naisilla ei ole. Potilailla, jotka tulevat raskaaksi ja joilla hyöty/riskiarvio vahvistaa BindRen-hoidon jatkamisen, vitamiinilisän antaminen voi olla tarpeen, ks. kohta 4.4. Imetys Turvallisuutta ja tehoa koskevia tietoja imettävillä naisilla ei ole. Potilailla, jotka imettävät ja joilla hyöty/riskiarvio vahvistaa BindRen-hoidon jatkamisen, vitamiinilisän antaminen voi olla tarpeen, ks. kohta 4.4. Hedelmällisyys BindRen-valmisteen mahdollista vaikutusta hedelmällisyyteen koskevia tietoja ei ole saatavilla. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn BindRen-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Turvallisuusprofiilin yhteenveto Faasin II ja III kliinisiin tutkimuksiin osallistuneet dialyysipotilasta, joilla oli vaiheen 5 CKD ja jotka saivat BindRen-hoitoa korkeintaan yhden vuoden ajan, muodostivat turvallisuuspopulaation. Potilaat saivat annoksia, jotka olivat korkeintaan 15 g/vrk (jaettuna kolmeen 5 g:n annokseen). Noin 30 % potilaista sai ainakin yhden haittavaikutuksen. Vakavimmat haittavaikutukset olivat mahasuolikanavan verenvuoto (melko harvinainen) ja ummetus (yleinen). Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset olivat pahoinvointi, dyspepsia ja oksentelu (kaikki yleisiä). Haittavaikutusten yleisyys kasvoi annoksen myötä. Haittavaikutukset taulukkomuodossa Yleisyydet taulukkomuodossa esitetään seuraavan käytännön mukaisesti: hyvin yleinen ( 1/10); yleinen ( 1/100, <1/10); melko harvinainen ( 1/1 000, <1/100); harvinainen ( 1/10 000, <1/1 000); hyvin harvinainen (<1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Infektiot Umpieritys Aineenvaihdunta ja ravitsemus Yleinen: Harvinainen: Gastroenteriitti Lisäkilpirauhasen liikatoiminta Hypokalsemia, vähentynyt ruokahalu Folaatin puutos, hypertriglyseridemia, polydipsia K-vitamiinin puutos, kalsifylaksi, 5

6 Psyykkiset häiriöt Hermosto Sydän Harvinainen: Verisuonisto Ruoansulatuselimistö Yleinen: Harvinainen: Maksa ja sappi Iho ja ihonalainen kudos Harvinainen: Luusto, lihakset ja sidekudos Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat elektrolyyttihäiriö, nesteylimäärä Unettomuus Vapina, huimaus, päänsärky, makuhäiriö Sepelvaltimotauti Hematooma, hypotensio Ummetus, vatsakipu, oksentelu, vatsan turvotus, pahoinvointi, gastriitti, dyspepsia, ripuli, ilmavaivat, vatsavaivat Maha-suolikanavan verenvuoto, esofagiitti, ulostepahka, dysfagia, ulostamisrytmin muutos, suun kuivuminen Suolitukos* Maksaentsyymipitoisuudet suurentuneet Urtikaria, ihottuma, kutina, kuiva iho Allerginen ihotulehdus, pisarapsoriaasi Lihaksen spasmi, luuston ja lihaksen kipu, artralgia, selkäkipu, kipu raajoissa Astenia (heikkous) *Yksi tapaus, joka johti kuolemaan Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteenhyöty-haitta tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta. 4.9 Yliannostus BindRen-valmistetta on annettu dialyysipotilaille annoksina korkeintaan yhden vuoden ajan, eikä yliannostustapauksia ole ollut. Mahdollinen yliannos voisi aiheuttaa kohdassa 4.8 mainittuja haittavaikutuksia tai niiden pahenemisen. BindRen-valmisteelle ei tunneta vastalääkkeitä. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: ei vielä määritelty. ATC-koodi: ei vielä määritelty 6

7 BindRen sisältää kolestilaania. Kolestilaani on imeytymätön, kalsiumiton, metalliton, fosfaattia sitova polymeeri. Sitoutumiskohdat protonoituvat osittain mahassa ja ovat ioni- ja vetysidoksien välityksellä vuorovaikutuksessa pohjukaissuolessa sekä ruoasta peräisin olevien fosfaattianionien että sappihappojen kanssa. Kolestilaani alentaa seerumin fosforipitoisuutta sitomalla ruoasta peräisin olevaa fosfaattia ruoansulatuskanavassa. Kolestilaani sitoo myös sappihappoja ja näin alentaa seerumin LDL-kolesterolipitoisuutta. Sappihappopoolin muutosten maha-suolikanavassa on myös havaittu alentavan seerumin glukoosia. Kolestilaani voi myös sitoa virtsahappoa maha-suolikanavassa. Dialyysipotilailla, joilla on vaiheen 5 krooninen munuaissairaus, on suoritettu tehon ja turvallisuuden tutkimiseksi kolme faasin III tutkimusta ja kaksi pitkäaikaista jatkotutkimusta. Seerumin fosfori Kiinteää annosta käyttävä tutkimus: Kaksoissokkoutetussa, 12 viikon pituisessa tutkimuksessa, jossa käytettiin kiinteää annosta, oli viisi kolestilaaniryhmää (3, 6, 9, 12 ja 15 g/vrk) ja lumelääke. Kolestilaani annoksena vähintään 6 g/vrk sai aikaan seerumin fosforin annosriippuvaisen vähenemisen. Lumelääkkeeseen verrattuna fosforipitoisuus väheni alkutilanteesta viikkoon 12 mennessä keskimäärin 0,16 mmol/l (6 g/vrk), 0,21 mmol/l (9 g/vrk), 0,19 mmol/l (12 g/vrk) ja 0,37 mmol/l (15 g/vrk). Joustavaa annosta käyttävät tutkimukset: Suoritettiin kaksi samanlaista, 12 viikon pituista, avointa, joustavaa annosta käyttävää tutkimusta, joita seurasi kaksoissokkoutettu, 4 viikon pituinen jakso käytön lopettamisen jälkeen (vertailu lumelääkkeeseen). Ensimmäisessä tutkimuksessa keskimääräinen seerumin fosforipitoisuus oli alkutilanteessa 2,33 mmol/l ja viikolla 12 1,96 mmol/l (keskimääräinen väheneminen 0,36 mmol/l), kolestilaanin keskimääräisen vuorokausiannoksen ollessa 11,5 g. Toisessa tutkimuksessa keskimääräinen seerumin fosforipitoisuus oli alkutilanteessa 2,44 mmol/l ja viikolla 12 1,94 mmol/l (keskimääräinen aleneminen 0,50 mmol/l), kolestilaanin keskimääräisen vuorokausiannoksen ollessa 13,1 g. Vasteen saaneiden osuus (seerumin fosforipitoisuuden aleneminen arvoon 1,78 mmol/l ja/tai aleneminen lähtötasolta vähintään 0,3 mmol/l) oli ensimmäisessä tutkimuksessa 50,4 % ja toisessa 43,8 % (plasebo vastaavasti 30,8 % ja 26,3 %). Pitkäkestoiset tutkimukset: Kaksi pitkäkestoista, avointa, joustavaa annosta käyttävää tutkimusta osoitti, että seerumin fosforin väheneminen säilyi korkeintaan yhden vuoden ajan. Yhden vuoden jälkeen seerumin keskimääräinen fosforitaso oli 1,89 mmol/l, vähenemisen lähtötasosta ollen merkitsevä (0,39 mmol/l) ja vasteen saaneiden osuus (fosforitaso <1,78 mmol/l) ollessa 44 %. Suurin osa potilaista sai 12 tai 15 g/vrk kolestilaania pitkäkestoisissa tutkimuksissa. Seerumin kalsium Kliinisissä tutkimuksissa kolestilaanilla ei ollut vaikutusta seerumin kalsiumtasoihin korkeintaan vuoden aikana. Seerumin kalsium-fosfori-ionitulo Kalsium-fosfori-ionitulo väheni kiinteää annosta käyttävässä tutkimuksessa annoksilla 9 g/vrk viikolla 12 lumelääkkeeseen verrattuna vähintään 0,48 mmol 2 /l 2 ja kahdessa joustavaa annosta käyttävässä tutkimuksessa viikolla 12 1,05 sekä 0,86 mmol 2 /l 2. Kolestilaani vähensi kalsium-fosforiionituloa 0,90 mmol 2 /l 2 yhden vuoden kuluttua. Seerumin parathormoni (PTH) Useimmissa kliinisissä tutkimuksissa kolestilaani alensi seerumin PTH:ta lähtötilanteeseen verrattuna ja ero lumelääkkeeseen verrattuna oli tilastollisesti merkitsevä. Seerumin kolesteroli Kolestilaani vähensi seerumin LDL-kolesterolia merkitsevästi lumelääkkeeseen verrattuna viikolla 12 kiinteää annosta käyttävässä tutkimuksessa: 17,8 % (3 g/vrk), 25,6 % (6 g/vrk), 29,4 % (9 g/vrk), 34,8 % (12 g/vrk) ja 33,4 % (15 g/vrk). Kolestilaani vähensi LDL-kolesterolia merkittävästi lähtötasoon verrattuna myös kahdessa joustavaa annosta käyttävässä tutkimuksessa (35,3 % ja 30,1 % 7

8 viikolla 12) ja pitkäkestoisissa tutkimuksissa (25,8 % yhden vuoden jälkeen). LDL-kolesterolin väheneminen aiheuttaa myös kokonaiskolesterolin määrän vähenemisen merkittävästi. Seerumin glykosyloitu hemoglobiini A1c Kolestilaania käyttäneillä tutkimushenkilöillä, joiden Hb A1c alkutilanteessa oli 7,0 %, Hb A1c väheni 0,36 1,38 % viikolla 12 kiinteää annosta käyttävässä tutkimuksessa, ja 0,94 0,91 % viikolla 12 kahdessa joustavaa annosta käyttävässä tutkimuksessa. Yhden hoitovuoden jälkeen havaittiin Hb A1c :n alentuneen 1,12 %. Seerumin virtsahappo Kolestilaanilla oli myös yhteys seerumin virtsahapon annosriippuvaiseen vähenemiseen, keskimääräinen vähentyminen oli 43 mikromoolia/l yhden hoitovuoden jälkeen. 5.2 Farmakokinetiikka BindRen ei imeydy terveiden vapaaehtoisten maha-suolikanavasta 14 C-radioleimatun kolestilaanin suun kautta antamisen jälkeen. In vitro -testien tulokset viittaavat siihen, että lääkevalmisteilla, joilla on anionisia ja/tai lipofiilisia ominaisuuksia, on suurempi mahdollisuus sitoutua BindRen-valmisteeseen. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Farmakologista turvallisuutta, kerta-annoksen ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Lisääntymistoksisuutta koskevia tutkimuksia ei kuitenkaan suoritettu annoksilla, jotka olisivat korkeampia kuin 2,5 kertaa ihmisen annos kliinisessä käytössä, ja veren hyytymiseen ja verenvuotoon liittyviä mahdollisia lisääntymisvaikutuksia ei ole arvioitu. Rotilla havaittiin toistuvan annon jälkeen verenvuotoja ja hyytymisparametrien (PT ja aptt) suurentuneita arvoja. Näiden arveltiin johtuvan K-vitamiinin puutoksesta, joka oli seurausta rasvaliukoisten vitamiinien imeytymisen vähenemisestä (ks. kohta 4.4). 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Tabletin ydin Puhdistettu vesi Hydroksipropyyliselluloosa Kolloidinen, vedetön, piidioksidi Hydrattu risiiniöljy Päällyskalvo Hypromelloosi Rasvahappojen mono- ja diglyseridien etikkahappoestereitä Polysorbaatti 80 Tulostusmuste Sellakka Indigokarmiini alumiinilakka (E132) Karnaubavaha 8

9 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 4 vuotta 6.4 Säilytys Tämä lääkevalmiste ei vaadi lämpötilan suhteen erityisiä säilytysolosuhteita. Pidä pullo tiukasti suljettuna. Herkkä kosteudelle. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Suurtiheyspolyeteeni (HDPE) -pullot, polypropeenikorkki ja metallitiiviste. Alumiini/polyklooritrifluorieteeni/PVC-läpipainopakkaus. Pakkauskoot 45, 99, 198, 270 tai 297 tablettia per pakkaus. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Ei erityisvaatimuksia. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Mitsubishi Tanabe Pharma Europe Ltd. Dashwood House 69 Old Broad Street London EC2M 1QS Iso-Britannia Puh: +44 (0) Faksi: +44 (0) Sähköposti: info@mt-pharma-eu.com 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/1/12/804/ MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 21 tammikuuta TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 9

10 Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla 10

11 Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan. 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI BindRen 2 g rakeet 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi annospussi sisältää 2 g kolestilaania. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Rakeet. Valkoisia, lieriömäisiä, kalvopäällysteisiä rakeita, jokainen noin 3,5 mm pitkä ja halkaisijaltaan 3 mm. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet BindRen on tarkoitettu hyperfosfatemian hoitoon aikuisille, joilla on vaiheen 5 krooninen munuaissairaus (CKD) ja jotka saavat hemodialyysiä tai peritoneaalidialyysiä. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Suositeltu aloitusannos on 6 9 g/vrk (2 3 g kolme kertaa vuorokaudessa). Potilaat, jotka ovat aikaisemmin käyttäneet muita fosfaatinsitojia ja jotka siirtyvät käyttämään BindRen-valmistetta: aloitusannos on 6 9 g/vrk (2 3 g kolme kertaa vuorokaudessa). Annostitraus Fosforin pitoisuuksia seerumissa on seurattava. Jos hyväksyttävää fosforin pitoisuutta seerumissa ei saavuteta, annosta voidaan nostaa 3 grammalla vuorokaudessa (1 g:lla kolme kertaa vuorokaudessa) 2 3 viikon välein. Kliinisissä tutkimuksissa testattu BindRen-valmisteen enimmäisannos vuorokaudessa oli 15 g/vrk (5 g kolme kertaa vuorokaudessa). Erityisryhmät Iäkkäät potilaat Yli 75-vuotiaiden potilaiden kohdalla kokemus kliinisistä tutkimuksista on hyvin vähäinen. Munuaisten vajaatoiminta BindRen on tarkoitettu potilaille, joilla on vaiheen 5 krooninen munuaissairaus (CKD) ja jotka saavat hemodialyysiä tai peritoneaalidialyysiä. BindRen-valmisteen käytöstä predialyysivaiheen potilailla ei ole tietoja. 11

12 Vaikea maksan vajaatoiminta Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat suljettiin pois kliinisistä tutkimuksista. Näin ollen BindRen-valmisteen käyttöä ei suositella potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. myös kohta 4.4). Tietoja ei ole saatavilla. Pediatriset potilaat BindRen-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiailla lapsilla ja nuorilla ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla. Antotapa BindRen otetaan suun kautta. Rakeet on otettava kokonaisena yhtenä annoksena annospussista. BindRen-rakeiden vuorokautinen annos tulee ottaa kolmena yhtä suurena annoksena aterioiden yhteydessä tai heti niiden jälkeen, ja nielemisen apuna käytetään riittävää määrää vettä. Lääkäri voi ohjata jakamaan vuorokautisen annoksen toisinkin, ottaen huomioon vuorokauden aikana ruoasta saatavan fosfaatin. Potilaita tulee rohkaista noudattamaan lääkärin määräämää vähäfosfaattista ruokavaliota. Veren korkeiden fosforitasojen hoito edellyttää yleensä pitkäaikaista hoitoa. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Suolitukos. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet BindRen-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu potilailla, joilla on: Dysfagia tai nielemishäiriöitä Vaikeita maha-suolikanavan häiriöitä, kuten krooninen tai vaikea ummetus, suoliston ahtauma, suolen divertikkeli, sigmasuolen koliitti, maha-suolikanavan haavaumia, tai hiljattainen suuri maha-suolikanavan leikkaus Sappitukos Vaikea maksan vajaatoiminta (ks. myös kohta 4.2) Kouristuskohtauksia Hiljattainen peritoniitti peritoneaalidialyysipotilailla Seerumin albumiini <30 g/l Näin ollen BindRen-valmisteen käyttöä ei suositella potilailla, joilla on näitä sairauksia. Lisäkilpirauhasen liikatoiminta BindRen-valmistetta ei yksinään suositella lisäkilpirauhasen liikatoiminnan hallintaan. Suolitukos ja ileus/subileus Hyvin harvinaisissa tapauksissa potilailla on havaittu suolitukos ja ileus/subileus BindRen-hoidon aikana. Ummetus saattaa olla ennakko-oire. Potilaita, joilla esiintyy ummetusta, on tarkkailtava huolellisesti BindRen-hoidon aikana. Vaihtoehtoista hoitoa on harkittava potilaille, joille kehittyy vaikea ummetus tai muita vaikeita maha-suolikanavan oireita. Maha-suolikanavan verenvuoto On oltava varovainen hoidettaessa potilaita, joiden sairaus altistaa heidät saamaan maha-suolikanavan verenvuotoja. Tällaisia sairauksia ovat mm. viimeaikainen maha-suolikanavan verenvuoto, mahasuolikanavan haavaumat, gastriitti, divertikuloosi, koliitti ja peräpukamat. Hypokalsemia/hyperkalsemia Munuaisten vajaatoiminnasta kärsiville potilaille saattaa kehittyä hypokalsemia tai hyperkalsemia. BindRen ei sisällä kalsiumia eikä sillä ole vaikutusta seerumin kalsiumpitoisuuksiin korkeintaan vuoden pituisten hoitojen aikana. Seerumin kalsiumpitoisuuksia on seurattava kuten dialyysipotilaan normaalissa seurannassa. Hypokalsemian tapauksessa on annettava kalsiumia alkuainemuodossa. 12

13 Rasvaliukoiset vitamiinit BindRen ei aiheuttanut kliinisesti relevanttia A-, D-, E- tai K-vitamiinien imeytymisen vähenemistä korkeintaan vuoden pituisissa kliinisissä tutkimuksissa. On kuitenkin oltava varovainen hoidettaessa potilaita, joille kehittyy tavallista helpommin K-vitamiinin tai rasvaliukoisten vitamiinien puutostiloja, kuten potilaita, joilla on imeytymishäiriö-oireyhtymiä ja potilaita, joita hoidetaan kumariiniantikoagulanteilla (esim. varfariinilla). Näiden potilaiden A-, D- ja E-vitamiinien pitoisuuksien seuraamista tai K-vitamiinitilan arviointia koagulaatioparametreja mittaamalla suositellaan, ja tarvittaessa on annettava vitamiinilisä. Folaatin puute BindRen ei saanut aikaan kliinisesti relevanttia folaatin imeytymisen vähenemistä korkeintaan vuoden pituisissa kliinisissä tutkimuksissa. Folaatin imeytyminen suolistossa voi kuitenkin heikentyä pitkäaikaisen BindRen-hoidon aikana. Näillä potilailla on harkittava seerumin folaattitilan seuraamista ja lisäfoolihapon antamista. Kilpirauhasen vajaatoiminta Kilpirauhasen vajaatoiminnasta kärsivien potilaiden tarkkaa seurantaa suositellaan, kun (levo)tyroksiinia annetaan samanaikaisesti BindRen-valmisteen kanssa (ks. kohta 4.5). Elimistön ionitasapaino BindRen sitoo fosfaattia ja sappihappoja, vapauttaen kloridia, joka on saatavilla systeemistä imeytymistä varten. Muutokset elimistön ionitasapainossa (kloridi lisääntyy ja bikarbonaatti vähenee) ovat näin ollen mahdollisia. BindRen ei kuitenkaan saanut aikaan kloridin ja bikarbonaatin pitoisuuksien kliinisesti relevanttia muutosta korkeintaan vuoden mittaisen hoidon aikana. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset BindRen ei imeydy maha-suolikanavasta, mutta se voi vaikuttaa muiden lääkevalmisteiden biologiseen hyötyosuuteen tai imeytymisnopeuteen. Lisäksi muiden lääkevalmisteiden, kuten steroidihormonien, biologinen hyötyosuus voi pienentyä enterohepaattisen kierron muutosten vuoksi, mikä voi heikentää ehkäisytablettien tehoa. Tämä on havaittu lääkevalmisteilla, joilla on samanlainen vaikutusmekanismi kuin BindRen-valmisteella. Annettaessa mitä tahansa lääkevalmistetta, jonka biologisen hyötyosuuden vähenemisellä voisi olla kliinisesti relevantti vaikutus turvallisuuteen tai tehoon, lääkevalmiste on annettava vähintään 1 tunti ennen BindRen-valmisteen ottamista tai 3 tuntia sen jälkeen. Samanaikainen hoito lääkevalmisteilla, joiden terapeuttinen ikkuna on kapea, vaatii lääkeainepitoisuuksien tai haittavaikutusten tarkkaa seuraamista, kun joko BindRen-valmisteen tai samanaikaisesti annettavan lääkevalmisteen käyttö aloitetaan tai annosta muutetaan. Yhteisvaikutustutkimuksia on suoritettu terveillä vapaaehtoisilla. Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu annoksilla >9 g/vrk, eikä suurempia yhteisvaikutuksia voida sulkea pois jos käytetään korkeampia BindRen-annoksia. Kerta-annosta koskevissa yhteisvaikutustutkimuksissa osoitettiin, että siprofloksasiinin, varfariinin ja enalapriilin biologinen hyötyosuus ei muuttunut kun niitä annettiin samanaikaisesti BindRenvalmisteen (6 9 g/vrk) kanssa. BindRen vähensi digoksiinin biologista hyötyosuutta 16 prosentilla ja C max -arvoa 17 prosentilla, ja enalapriilin C max -arvoa 27 prosentilla. Johtuen korkeasta in vitro -sitoutumispotentiaalista BindRen-valmisteen ja (levo)tyroksiinin välillä, suositellaan, että kilpirauhasta stimuloivan hormonin (TSH) tasoja seurataan tarkemmin potilailla, jotka saavat BindRen-valmistetta ja (levo)tyroksiinia. In vivo tietoja koskien BindRen-valmisteen mahdollista vaikutusta seuraavien immunosuppressiolääkkeiden imeytymiseen ei ole: mykofenolaattimofetiili, siklosporiini tai takrolimuusi. Lääkevalmisteet, joilla on samanlainen vaikutusmekanismi kuin BindRen-valmisteella, ovat pienentäneet näiden lääkkeiden pitoisuutta veressä. On oltava varovainen, kun BindRenvalmistetta määrätään immunosuppressantteja saaville potilaille. 13

14 Potilaat, joilla oli ollut kouristuskohtauksia, suljettiin pois BindRen-valmisteen kliinisistä tutkimuksista. On oltava varovainen, kun BindRen-valmistetta määrätään potilaille, jotka käyttävät epilepsialääkkeitä. 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys BindRen ei imeydy eikä ole systeemisesti saatavilla. Näin ollen BindRen-valmisteella ei odoteta olevan suoria vaikutuksia. Muut BindRen-valmisteen vaikutukset voivat vaikuttaa raskaana oleviin ja imettäviin naisiin tai vaikuttaa hedelmällisyyteen, ks. kohdat 4.4 ja 4.5. Raskaus Turvallisuutta ja tehoa koskevia tietoja raskaana olevilla naisilla ei ole. Potilailla, jotka tulevat raskaaksi ja joilla hyöty/riskiarvio vahvistaa BindRen-hoidon jatkamisen, vitamiinilisän antaminen voi olla tarpeen, ks. kohta 4.4. Imetys Turvallisuutta ja tehoa koskevia tietoja imettävillä naisilla ei ole. Potilailla, jotka imettävät ja joilla hyöty/riskiarvio vahvistaa BindRen-hoidon jatkamisen, vitamiinilisän antaminen voi olla tarpeen, ks. kohta 4.4. Hedelmällisyys BindRen-valmisteen mahdollista vaikutusta hedelmällisyyteen koskevia tietoja ei ole saatavilla. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn BindRen-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Turvallisuusprofiilin yhteenveto Faasin II ja III kliinisiin tutkimuksiin osallistuneet dialyysipotilasta, joilla oli vaiheen 5 CKD ja jotka saivat BindRen-hoitoa korkeintaan yhden vuoden ajan, muodostivat turvallisuuspopulaation. Potilaat saivat annoksia, jotka olivat korkeintaan 15 g/vrk (jaettuna kolmeen 5 g:n annokseen). Noin 30 % potilaista sai ainakin yhden haittavaikutuksen. Vakavimmat haittavaikutukset olivat mahasuolikanavan verenvuoto (melko harvinainen) ja ummetus (yleinen). Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset olivat pahoinvointi, dyspepsia ja oksentelu (kaikki yleisiä). Haittavaikutusten yleisyys kasvoi annoksen myötä. Haittavaikutukset taulukkomuodossa Yleisyydet taulukkomuodossa esitetään seuraavan käytännön mukaisesti: hyvin yleinen ( 1/10); yleinen ( 1/100, <1/10); melko harvinainen ( 1/1 000, <1/100); harvinainen ( 1/10 000, <1/1 000); hyvin harvinainen (<1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Infektiot Umpieritys Aineenvaihdunta ja ravitsemus Yleinen: Harvinainen: Gastroenteriitti Lisäkilpirauhasen liikatoiminta Hypokalsemia, vähentynyt ruokahalu Folaatin puutos, hypertriglyseridemia, polydipsia K-vitamiinin puutos, kalsifylaksi, 14

15 Psyykkiset häiriöt Hermosto Sydän Harvinainen: Verisuonisto Ruoansulatuselimistö Yleinen: Harvinainen: Maksa ja sappi Iho ja ihonalainen kudos Harvinainen: Luusto, lihakset ja sidekudos Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat elektrolyyttihäiriö, nesteylimäärä Unettomuus Vapina, huimaus, päänsärky, makuhäiriö Sepelvaltimotauti Hematooma, hypotensio Ummetus, vatsakipu, oksentelu, vatsan turvotus, pahoinvointi, gastriitti, dyspepsia, ripuli, ilmavaivat, vatsavaivat Maha-suolikanavan verenvuoto, esofagiitti, ulostepahka, dysfagia, ulostamisrytmin muutos, suun kuivuminen Suolitukos* Maksaentsyymipitoisuudet suurentuneet Urtikaria, ihottuma, kutina, kuiva iho Allerginen ihotulehdus, pisarapsoriaasi Lihaksen spasmi, luuston ja lihaksen kipu, artralgia, selkäkipu, kipu raajoissa Astenia (heikkous) *Yksi tapaus, joka johti kuolemaan Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteenhyöty-haitta tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta. 4.9 Yliannostus BindRen-valmistetta on annettu dialyysipotilaille annoksina korkeintaan yhden vuoden ajan, eikä yliannostustapauksia ole ollut. Mahdollinen yliannos voisi aiheuttaa kohdassa 4.8 mainittuja haittavaikutuksia tai niiden pahenemisen. BindRen-valmisteelle ei tunneta vastalääkkeitä. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: ei vielä määritelty. ATC-koodi: ei vielä määritelty 15

16 BindRen sisältää kolestilaania. Kolestilaani on imeytymätön, kalsiumiton, metalliton, fosfaattia sitova polymeeri. Sitoutumiskohdat protonoituvat osittain mahassa ja ovat ioni- ja vetysidoksien välityksellä vuorovaikutuksessa pohjukaissuolessa sekä ruoasta peräisin olevien fosfaattianionien että sappihappojen kanssa. Kolestilaani alentaa seerumin fosforipitoisuutta sitomalla ruoasta peräisin olevaa fosfaattia ruoansulatuskanavassa. Kolestilaani sitoo myös sappihappoja ja näin alentaa seerumin LDL-kolesterolipitoisuutta. Sappihappopoolin muutosten maha-suolikanavassa on myös havaittu alentavan seerumin glukoosia. Kolestilaani voi myös sitoa virtsahappoa maha-suolikanavassa. Dialyysipotilailla, joilla on vaiheen 5 krooninen munuaissairaus, on suoritettu tehon ja turvallisuuden tutkimiseksi kolme faasin III tutkimusta ja kaksi pitkäaikaista jatkotutkimusta. Seerumin fosfori Kiinteää annosta käyttävä tutkimus: Kaksoissokkoutetussa, 12 viikon pituisessa tutkimuksessa, jossa käytettiin kiinteää annosta, oli viisi kolestilaaniryhmää (3, 6, 9, 12 ja 15 g/vrk) ja lumelääke. Kolestilaani annoksena vähintään 6 g/vrk sai aikaan seerumin fosforin annosriippuvaisen vähenemisen. Lumelääkkeeseen verrattuna fosforipitoisuus väheni alkutilanteesta viikkoon 12 mennessä keskimäärin 0,16 mmol/l (6 g/vrk), 0,21 mmol/l (9 g/vrk), 0,19 mmol/l (12 g/vrk) ja 0,37 mmol/l (15 g/vrk). Joustavaa annosta käyttävät tutkimukset: Suoritettiin kaksi samanlaista, 12 viikon pituista, avointa, joustavaa annosta käyttävää tutkimusta, joita seurasi kaksoissokkoutettu, 4 viikon pituinen jakso käytön lopettamisen jälkeen (vertailu lumelääkkeeseen). Ensimmäisessä tutkimuksessa keskimääräinen seerumin fosforipitoisuus oli alkutilanteessa 2,33 mmol/l ja viikolla 12 1,96 mmol/l (keskimääräinen väheneminen 0,36 mmol/l), kolestilaanin keskimääräisen vuorokausiannoksen ollessa 11,5 g. Toisessa tutkimuksessa keskimääräinen seerumin fosforipitoisuus oli alkutilanteessa 2,44 mmol/l ja viikolla 12 1,94 mmol/l (keskimääräinen aleneminen 0,50 mmol/l), kolestilaanin keskimääräisen vuorokausiannoksen ollessa 13,1 g. Vasteen saaneiden osuus (seerumin fosforipitoisuuden aleneminen arvoon 1,78 mmol/l ja/tai aleneminen lähtötasolta vähintään 0,3 mmol/l) oli ensimmäisessä tutkimuksessa 50,4 % ja toisessa 43,8 % (plasebo vastaavasti 30,8 % ja 26,3 %). Pitkäkestoiset tutkimukset: Kaksi pitkäkestoista, avointa, joustavaa annosta käyttävää tutkimusta osoitti, että seerumin fosforin väheneminen säilyi korkeintaan yhden vuoden ajan. Yhden vuoden jälkeen seerumin keskimääräinen fosforitaso oli 1,89 mmol/l, vähenemisen lähtötasosta ollen merkitsevä (0,39 mmol/l) ja vasteen saaneiden osuus (fosforitaso <1,78 mmol/l) ollessa 44 %. Suurin osa potilaista sai 12 tai 15 g/vrk kolestilaania pitkäkestoisissa tutkimuksissa. Seerumin kalsium Kliinisissä tutkimuksissa kolestilaanilla ei ollut vaikutusta seerumin kalsiumtasoihin korkeintaan vuoden aikana. Seerumin kalsium-fosfori-ionitulo Kalsium-fosfori-ionitulo väheni kiinteää annosta käyttävässä tutkimuksessa annoksilla 9 g/vrk viikolla 12 lumelääkkeeseen verrattuna vähintään 0,48 mmol 2 /l 2 ja kahdessa joustavaa annosta käyttävässä tutkimuksessa viikolla 12 1,05 sekä 0,86 mmol 2 /l 2. Kolestilaani vähensi kalsium-fosforiionituloa 0,90 mmol 2 /l 2 yhden vuoden kuluttua. Seerumin parathormoni (PTH) Useimmissa kliinisissä tutkimuksissa kolestilaani alensi seerumin PTH:ta lähtötilanteeseen verrattuna ja ero lumelääkkeeseen verrattuna oli tilastollisesti merkitsevä. Seerumin kolesteroli Kolestilaani vähensi seerumin LDL-kolesterolia merkitsevästi lumelääkkeeseen verrattuna viikolla 12 kiinteää annosta käyttävässä tutkimuksessa: 17,8 % (3 g/vrk), 25,6 % (6 g/vrk), 29,4 % (9 g/vrk), 34,8 % (12 g/vrk) ja 33,4 % (15 g/vrk). Kolestilaani vähensi LDL-kolesterolia merkittävästi lähtötasoon verrattuna myös kahdessa joustavaa annosta käyttävässä tutkimuksessa (35,3 % ja 30,1 % 16

17 viikolla 12) ja pitkäkestoisissa tutkimuksissa (25,8 % yhden vuoden jälkeen). LDL-kolesterolin väheneminen aiheuttaa myös kokonaiskolesterolin määrän vähenemisen merkittävästi. Seerumin glykosyloitu hemoglobiini A1c Kolestilaania käyttäneillä tutkimushenkilöillä, joiden Hb A1c alkutilanteessa oli 7,0 %, Hb A1c väheni 0,36 1,38 % viikolla 12 kiinteää annosta käyttävässä tutkimuksessa, ja 0,94 0,91 % viikolla 12 kahdessa joustavaa annosta käyttävässä tutkimuksessa. Yhden hoitovuoden jälkeen havaittiin Hb A1c :n alentuneen 1,12 %. Seerumin virtsahappo Kolestilaanilla oli myös yhteys seerumin virtsahapon annosriippuvaiseen vähenemiseen, keskimääräinen vähentyminen oli 43 mikromoolia/l yhden hoitovuoden jälkeen. 5.2 Farmakokinetiikka BindRen ei imeydy terveiden vapaaehtoisten maha-suolikanavasta 14 C-radioleimatun kolestilaanin suun kautta antamisen jälkeen. In vitro -testien tulokset viittaavat siihen, että lääkevalmisteilla, joilla on anionisia ja/tai lipofiilisia ominaisuuksia, on suurempi mahdollisuus sitoutua BindRen-valmisteeseen. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Farmakologista turvallisuutta, kerta-annoksen ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Lisääntymistoksisuutta koskevia tutkimuksia ei kuitenkaan suoritettu annoksilla, jotka olisivat korkeampia kuin 2,5 kertaa ihmisen annos kliinisessä käytössä, ja veren hyytymiseen ja verenvuotoon liittyviä mahdollisia lisääntymisvaikutuksia ei ole arvioitu. Rotilla havaittiin toistuvan annon jälkeen verenvuotoja ja hyytymisparametrien (PT ja aptt) suurentuneita arvoja. Näiden arveltiin johtuvan K-vitamiinin puutoksesta, joka oli seurausta rasvaliukoisten vitamiinien imeytymisen vähenemisestä (ks. kohta 4.4). 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Raeydin Puhdistettu vesi Hydroksipropyyliselluloosa Kolloidinen, vedetön piidioksidi Hydrattu risiiniöljy Päällyskalvo Etyyliselluloosa Hypromelloosi Makrogoli 8000 Trietyylisitraatti Titaanidioksidi Talkki Setyylialkoholi Natriumlauryylisulfaatti Hydrattu risiiniöljy 17

18 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 3 vuotta 6.4 Säilytys Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Foliolaminaatti (polyeteenitereftalaatti/polyeteeni/alumiinifolio/polyeteeni/polyvinylideenikloridi)- annospussit. Yksi annospussi sisältää 2 g rakeita. Pakkauskoot: 30, 60 tai 90 annospussia per pakkaus. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Ei erityisvaatimuksia. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Mitsubishi Tanabe Pharma Europe Ltd. Dashwood House 69 Old Broad Street London EC2M 1QS Iso-Britannia Puh: +44 (0) Faksi: +44 (0) Sähköposti: info@mt-pharma-eu.com 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/1/12/804/ MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 21 tammikuuta TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 18

19 Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla 19

20 Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan. 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI BindRen 3 g rakeet 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi annospussi sisältää 3 g kolestilaania. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Rakeet. Valkoisia, lieriömäisiä, kalvopäällysteisiä rakeita, jokainen noin 3,5 mm pitkä ja halkaisijaltaan 3 mm. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet BindRen on tarkoitettu hyperfosfatemian hoitoon aikuisille, joilla on vaiheen 5 krooninen munuaissairaus (CKD) ja jotka saavat hemodialyysiä tai peritoneaalidialyysiä. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Suositeltu aloitusannos on 6 9 g/vrk (2 3 g kolme kertaa vuorokaudessa). Potilaat, jotka ovat aikaisemmin käyttäneet muita fosfaatinsitojia ja jotka siirtyvät käyttämään BindRen-valmistetta: aloitusannos on 6 9 g/vrk (2 3 g kolme kertaa vuorokaudessa). Annostitraus Fosforin pitoisuuksia seerumissa on seurattava. Jos hyväksyttävää fosforin pitoisuutta seerumissa ei saavuteta, annosta voidaan nostaa 3 grammalla vuorokaudessa (1 g:lla kolme kertaa vuorokaudessa) 2 3 viikon välein. Kliinisissä tutkimuksissa testattu BindRen-valmisteen enimmäisannos vuorokaudessa oli 15 g/vrk (5 g kolme kertaa vuorokaudessa). Erityisryhmät Iäkkäät potilaat Yli 75-vuotiaiden potilaiden kohdalla kokemus kliinisistä tutkimuksista on hyvin vähäinen. Munuaisten vajaatoiminta BindRen on tarkoitettu potilaille, joilla on vaiheen 5 krooninen munuaissairaus (CKD) ja jotka saavat hemodialyysiä tai peritoneaalidialyysiä. BindRen-valmisteen käytöstä predialyysivaiheen potilailla ei ole tietoja. 20

21 Vaikea maksan vajaatoiminta Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat suljettiin pois kliinisistä tutkimuksista. Näin ollen BindRen-valmisteen käyttöä ei suositella potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. myös kohta 4.4). Tietoja ei ole saatavilla. Pediatriset potilaat BindRen-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiailla lapsilla ja nuorilla ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla. Antotapa BindRen otetaan suun kautta. Rakeet on otettava kokonaisena yhtenä annoksena annospussista. BindRen-rakeiden vuorokautinen annos tulee ottaa kolmena yhtä suurena annoksena aterioiden yhteydessä tai heti niiden jälkeen, ja nielemisen apuna käytetään riittävää määrää vettä. Lääkäri voi ohjata jakamaan vuorokautisen annoksen toisinkin, ottaen huomioon vuorokauden aikana ruoasta saatavan fosfaatin. Potilaita tulee rohkaista noudattamaan lääkärin määräämää vähäfosfaattista ruokavaliota. Veren korkeiden fosforitasojen hoito edellyttää yleensä pitkäaikaista hoitoa. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Suolitukos. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet BindRen-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu potilailla, joilla on: Dysfagia tai nielemishäiriöitä Vaikeita maha-suolikanavan häiriöitä, kuten krooninen tai vaikea ummetus, suoliston ahtauma, suolen divertikkeli, sigmasuolen koliitti, maha-suolikanavan haavaumia, tai hiljattainen suuri maha-suolikanavan leikkaus Sappitukos Vaikea maksan vajaatoiminta (ks. myös kohta 4.2) Kouristuskohtauksia Hiljattainen peritoniitti peritoneaalidialyysipotilailla Seerumin albumiini <30 g/l Näin ollen BindRen-valmisteen käyttöä ei suositella potilailla, joilla on näitä sairauksia. Lisäkilpirauhasen liikatoiminta BindRen-valmistetta ei yksinään suositella lisäkilpirauhasen liikatoiminnan hallintaan. Suolitukos ja ileus/subileus Hyvin harvinaisissa tapauksissa potilailla on havaittu suolitukos ja ileus/subileus BindRen-hoidon aikana. Ummetus saattaa olla ennakko-oire. Potilaita, joilla esiintyy ummetusta, on tarkkailtava huolellisesti BindRen-hoidon aikana. Vaihtoehtoista hoitoa on harkittava potilaille, joille kehittyy vaikea ummetus tai muita vaikeita maha-suolikanavan oireita. Maha-suolikanavan verenvuoto On oltava varovainen hoidettaessa potilaita, joiden sairaus altistaa heidät saamaan maha-suolikanavan verenvuotoja. Tällaisia sairauksia ovat mm. viimeaikainen maha-suolikanavan verenvuoto, mahasuolikanavan haavaumat, gastriitti, divertikuloosi, koliitti ja peräpukamat. Hypokalsemia/hyperkalsemia Munuaisten vajaatoiminnasta kärsiville potilaille saattaa kehittyä hypokalsemia tai hyperkalsemia. BindRen ei sisällä kalsiumia eikä sillä ole vaikutusta seerumin kalsiumpitoisuuksiin korkeintaan vuoden pituisten hoitojen aikana. Seerumin kalsiumpitoisuuksia on seurattava kuten dialyysipotilaan normaalissa seurannassa. Hypokalsemian tapauksessa on annettava kalsiumia alkuainemuodossa. 21

22 Rasvaliukoiset vitamiinit BindRen ei aiheuttanut kliinisesti relevanttia A-, D-, E- tai K-vitamiinien imeytymisen vähenemistä korkeintaan vuoden pituisissa kliinisissä tutkimuksissa. On kuitenkin oltava varovainen hoidettaessa potilaita, joille kehittyy tavallista helpommin K-vitamiinin tai rasvaliukoisten vitamiinien puutostiloja, kuten potilaita, joilla on imeytymishäiriö-oireyhtymiä ja potilaita, joita hoidetaan kumariiniantikoagulanteilla (esim. varfariinilla). Näiden potilaiden A-, D- ja E-vitamiinien pitoisuuksien seuraamista tai K-vitamiinitilan arviointia koagulaatioparametreja mittaamalla suositellaan, ja tarvittaessa on annettava vitamiinilisä. Folaatin puute BindRen ei saanut aikaan kliinisesti relevanttia folaatin imeytymisen vähenemistä korkeintaan vuoden pituisissa kliinisissä tutkimuksissa. Folaatin imeytyminen suolistossa voi kuitenkin heikentyä pitkäaikaisen BindRen-hoidon aikana. Näillä potilailla on harkittava seerumin folaattitilan seuraamista ja lisäfoolihapon antamista. Kilpirauhasen vajaatoiminta Kilpirauhasen vajaatoiminnasta kärsivien potilaiden tarkkaa seurantaa suositellaan, kun (levo)tyroksiinia annetaan samanaikaisesti BindRen-valmisteen kanssa (ks. kohta 4.5). Elimistön ionitasapaino BindRen sitoo fosfaattia ja sappihappoja, vapauttaen kloridia, joka on saatavilla systeemistä imeytymistä varten. Muutokset elimistön ionitasapainossa (kloridi lisääntyy ja bikarbonaatti vähenee) ovat näin ollen mahdollisia. BindRen ei kuitenkaan saanut aikaan kloridin ja bikarbonaatin pitoisuuksien kliinisesti relevanttia muutosta korkeintaan vuoden mittaisen hoidon aikana. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset BindRen ei imeydy maha-suolikanavasta, mutta se voi vaikuttaa muiden lääkevalmisteiden biologiseen hyötyosuuteen tai imeytymisnopeuteen. Lisäksi muiden lääkevalmisteiden, kuten steroidihormonien, biologinen hyötyosuus voi pienentyä enterohepaattisen kierron muutosten vuoksi, mikä voi heikentää ehkäisytablettien tehoa. Tämä on havaittu lääkevalmisteilla, joilla on samanlainen vaikutusmekanismi kuin BindRen-valmisteella. Annettaessa mitä tahansa lääkevalmistetta, jonka biologisen hyötyosuuden vähenemisellä voisi olla kliinisesti relevantti vaikutus turvallisuuteen tai tehoon, lääkevalmiste on annettava vähintään 1 tunti ennen BindRen-valmisteen ottamista tai 3 tuntia sen jälkeen. Samanaikainen hoito lääkevalmisteilla, joiden terapeuttinen ikkuna on kapea, vaatii lääkeainepitoisuuksien tai haittavaikutusten tarkkaa seuraamista, kun joko BindRen-valmisteen tai samanaikaisesti annettavan lääkevalmisteen käyttö aloitetaan tai annosta muutetaan. Yhteisvaikutustutkimuksia on suoritettu terveillä vapaaehtoisilla. Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu annoksilla >9 g/vrk, eikä suurempia yhteisvaikutuksia voida sulkea pois jos käytetään korkeampia BindRen-annoksia. Kerta-annosta koskevissa yhteisvaikutustutkimuksissa osoitettiin, että siprofloksasiinin, varfariinin ja enalapriilin biologinen hyötyosuus ei muuttunut kun niitä annettiin samanaikaisesti BindRenvalmisteen (6 9 g/vrk) kanssa. BindRen vähensi digoksiinin biologista hyötyosuutta 16 prosentilla ja C max -arvoa 17 prosentilla, ja enalapriilin C max -arvoa 27 prosentilla. Johtuen korkeasta in vitro -sitoutumispotentiaalista BindRen-valmisteen ja (levo)tyroksiinin välillä, suositellaan, että kilpirauhasta stimuloivan hormonin (TSH) tasoja seurataan tarkemmin potilailla, jotka saavat BindRen-valmistetta ja (levo)tyroksiinia. In vivo tietoja koskien BindRen-valmisteen mahdollista vaikutusta seuraavien immunosuppressiolääkkeiden imeytymiseen ei ole: mykofenolaattimofetiili, siklosporiini tai takrolimuusi. Lääkevalmisteet, joilla on samanlainen vaikutusmekanismi kuin BindRen-valmisteella, ovat pienentäneet näiden lääkkeiden pitoisuutta veressä. On oltava varovainen, kun BindRenvalmistetta määrätään immunosuppressantteja saaville potilaille. 22

23 Potilaat, joilla oli ollut kouristuskohtauksia, suljettiin pois BindRen-valmisteen kliinisistä tutkimuksista. On oltava varovainen, kun BindRen-valmistetta määrätään potilaille, jotka käyttävät epilepsialääkkeitä. 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys BindRen ei imeydy eikä ole systeemisesti saatavilla. Näin ollen BindRen-valmisteella ei odoteta olevan suoria vaikutuksia. Muut BindRen-valmisteen vaikutukset voivat vaikuttaa raskaana oleviin ja imettäviin naisiin tai vaikuttaa hedelmällisyyteen, ks. kohdat 4.4 ja 4.5. Raskaus Turvallisuutta ja tehoa koskevia tietoja raskaana olevilla naisilla ei ole. Potilailla, jotka tulevat raskaaksi ja joilla hyöty/riskiarvio vahvistaa BindRen-hoidon jatkamisen, vitamiinilisän antaminen voi olla tarpeen, ks. kohta 4.4. Imetys Turvallisuutta ja tehoa koskevia tietoja imettävillä naisilla ei ole. Potilailla, jotka imettävät ja joilla hyöty/riskiarvio vahvistaa BindRen-hoidon jatkamisen, vitamiinilisän antaminen voi olla tarpeen, ks. kohta 4.4. Hedelmällisyys BindRen-valmisteen mahdollista vaikutusta hedelmällisyyteen koskevia tietoja ei ole saatavilla. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn BindRen-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Turvallisuusprofiilin yhteenveto Faasin II ja III kliinisiin tutkimuksiin osallistuneet dialyysipotilasta, joilla oli vaiheen 5 CKD ja jotka saivat BindRen-hoitoa korkeintaan yhden vuoden ajan, muodostivat turvallisuuspopulaation. Potilaat saivat annoksia, jotka olivat korkeintaan 15 g/vrk (jaettuna kolmeen 5 g:n annokseen). Noin 30 % potilaista sai ainakin yhden haittavaikutuksen. Vakavimmat haittavaikutukset olivat mahasuolikanavan verenvuoto (melko harvinainen) ja ummetus (yleinen). Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset olivat pahoinvointi, dyspepsia ja oksentelu (kaikki yleisiä). Haittavaikutusten yleisyys kasvoi annoksen myötä. Haittavaikutukset taulukkomuodossa Yleisyydet taulukkomuodossa esitetään seuraavan käytännön mukaisesti: hyvin yleinen ( 1/10); yleinen ( 1/100, <1/10); melko harvinainen ( 1/1 000, <1/100); harvinainen ( 1/10 000, <1/1 000); hyvin harvinainen (<1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Infektiot Umpieritys Aineenvaihdunta ja ravitsemus Yleinen: Harvinainen: Gastroenteriitti Lisäkilpirauhasen liikatoiminta Hypokalsemia, vähentynyt ruokahalu Folaatin puutos, hypertriglyseridemia, polydipsia K-vitamiinin puutos, kalsifylaksi, 23