LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

Transkriptio

1 LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

2 Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan. 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI NexoBrid 2 g jauhe ja geeli, geeliä varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi pullo sisältää bromelaiinilla rikastettua proteolyyttisten entsyymien konsentraattia 2 g, mikä vastaa geeliin sekoituksen jälkeen 0,09 g/g bromelaiinilla rikastettua proteolyyttisten entsyymien konsentraattia (tai 2 g / 22 g geeliä). Valmisteen proteolyyttiset entsyymit ovat Ananas comosus (ananas) -kasvin varresta saatavia entsyymejä. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Jauhe ja geeli, geeliä varten. Jauhe on kellertävää tai vaalean keltaisenruskeaa. Geeli on kirkasta ja väritöntä. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet NexoBrid on tarkoitettu karstan poistamiseen aikuisilla, joilla on syviä toisen ja kolmannen asteen palovammoja. 4.2 Annostus ja antotapa NexoBrid-valmistetta saavat käyttää vain koulutetut hoitoalan ammattilaiset palovammoihin erikoistuneissa hoitolaitoksissa. Annostus 2 g NexoBrid-jauhetta 20 g:ssa geeliä käytetään 100 cm 2 :n kokoiselle palohaava-alueelle. NexoBrid-valmisteella käsiteltävän alueen koko ei saa ylittää 15 % kehon kokonaispinta-alasta (ks. myös kohta 4.4, Koagulopatia). NexoBrid-valmisteen annetaan vaikuttaa palovammaan 4 tuntia. NexoBrid-valmisteen käytöstä alueilla, joilla karstaa on vielä jäljellä ensimmäisen käyttökerran jälkeen, on erittäin vähän tietoa. Toista ja myöhempää levitystä ei suositella. Erityispotilasryhmät Munuaisten vajaatoiminta Tietoja NexoBrid-valmisteen käytöstä munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei ole saatavilla. 2

3 Maksan vajaatoiminta Tietoja NexoBrid-valmisteen käytöstä maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei ole saatavilla. Vanhukset Kokemuksia NexoBrid-valmisteen käytöstä iäkkäille (yli 65-vuotiaille) potilaille on vain vähän. Hyötyjä ja riskejä arvioitaessa on huomioitava, että vanhuksilla on muita potilaita useammin muita samanaikaisia sairauksia ja lääkityksiä. Annoksen säätäminen ei ole tarpeen. Pediatriset potilaat NexoBrid-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Saatavissa olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdissa 4.8 ja 5.1, ei voida antaa suosituksia annostuksesta. NexoBrid-valmistetta ei ole tarkoitettu alle 18-vuotiaiden potilaiden hoitoon. Antotapa Iholle. Ennen käyttöä jauhe on sekoitettava geeliin siten, että saadaan tasainen geeli. NexoBrid-valmistetta käytetään puhtaalle, keratiinittomalle (rakkulat poistettu) ja kostealle haavaalueelle. Haavassa paikallisesti käytetyt lääkevalmisteet (kuten hopeasulfadiatsiini tai povidonijodi) on poistettava ja haava on puhdistettava ennen NexoBrid-valmisteen käyttöä. Ks. kohdasta 6.6 ohjeet NexoBrid-geelin valmistuksesta. Potilaan ja haava-alueen valmisteleminen NexoBrid-valmisteella käsiteltävän haava-alueen koko ei saa ylittää 15 % kehon kokonaispinta-alasta (ks. myös kohta 4.4, Koagulopatia). Potilaalle on annettava ennalta ehkäisevää kipulääkitystä laaja-alaista sidosten vaihtoa koskevan yleisen käytännön mukaan ja lääkitys on aloitettava vähintään 15 minuuttia ennen NexoBrid-valmisteen käyttöä. Haava on puhdistettava huolellisesti ja keratiinikerros tai rakkulat on poistettava sen pinnalta, sillä keratiini estää karstan suoran kosketuksen NexoBrid-valmisteen kanssa ja estää siten karstan poistamisen NexoBrid-valmisteella. Alueelle on asetettava antibakteerisella liuoksella kasteltu sidos 2 tunnin ajaksi. Kaikki paikallisesti käytetyt antibakteeriset lääkevalmisteet on poistettava ennen NexoBridvalmisteen käyttöä. Alueelle jääneet antibakteeriset lääkevalmisteet voivat heikentää NexoBridvalmisteen tehoa. Käsiteltävää karsta-aluetta ympäröivä alue on suojattava steriilillä parafiinivoiteella levittämällä voidetta muutaman senttimetrin levyiselle alueelle käsiteltävän alueen ulkopuolelle (annostelulaitteen avulla). Parafiinikerros ei saa päästä kosketuksiin käsiteltävän alueen kanssa, jotta se ei peitä karstaa ja estä sen suoraa kosketusta NexoBrid-valmisteen kanssa. Hiottu iho voi ärtyä, jos se joutuu vahingossa kosketuksiin NexoBrid-valmisteen kanssa, ja tällaiset alueet voidaan suojata steriilillä rasvaisella voiteella. Palohaavaan on suihkutettava steriiliä isotonista natriumkloridiliuosta (9 mg/ml; 0,9 %). Haava on pidettävä kosteana koko käsittelytoimenpiteen ajan. NexoBrid-valmisteen käyttö NexoBrid-valmiste on käytettävä 15 minuutin kuluessa sen sekoittamisesta. Valmistetta on käytettävä paikallisesti levittämällä kostutettuun palohaavaan noin 1,5-3 millimetrin paksuinen kerros. 3

4 Tämän jälkeen haava on peitettävä steriilillä okklusiivisella kalvosidoksella, joka kiinnittyy yllä annettujen ohjeiden mukaisesti levitettyyn steriiliin suojavoiteeseen (ks. Potilaan ja haavaalueen valmisteleminen). Okkluusiosidoksen pitää olla täynnä NexoBrid-geeliä, ja on varmistettava erityisen huolellisesti, ettei tämän sidoksen alle jää ilmaa. Painamalla okkluusiosidosta kevyesti suojavoiteen kohdalta varmistetaan okkluusiosidoksen kiinnittyminen steriiliin suojavoiteeseen ja NexoBrid-valmisteen kosketus koko käsiteltävän alueen kanssa. Sidoksella peitetyn haavan päälle on asetettava löysä, paksu ja pehmeä sidos, joka pidetään paikallaan kiinnityssidoksen avulla. Sidos on pidettävä paikallaan 4 tuntia. NexoBrid-valmisteen poistaminen On käytettävä sopivia kipua ennalta ehkäiseviä lääkevalmisteita. Kun NexoBrid-hoito on kestänyt 4 tuntia, okkluusiosidos on poistettava aseptisesti. Suojavoide on poistettava steriilillä tylpällä välineellä (esim. kielilastaimella). Liuennut karsta on poistettava haavasta steriilillä tylpällä välineellä. Haava on pyyhittävä huolellisesti, ensin suurella steriilillä ja kuivalla harsotaitoksella tai liinalla ja sen jälkeen steriilillä harsotaitoksella tai liinalla, joka on kasteltu steriilillä isotonisella natriumkloridiliuoksella (9 mg/ml; 0,9 %). Käsiteltyä aluetta on hangattava, kunnes näkyviin tulee vaaleanpunerva pinta, jossa on verta vuotavia kohtia, tai vaalea kudos. Hankaaminen ei poista liukenematonta kiinni jäänyttä karstaa. Alueelle on asetettava antibakteerisella liuoksella kasteltu sidos vielä 2 tunnin ajaksi. Haavan hoito puhdistamisen jälkeen Puhdistettu alue on välittömästi peitettävä väliaikaisilla tai pysyvillä ihon korvikkeilla tai sidoksilla kuivumisen ja/tai pseudokarstan muodostumisen ja/tai infektion ehkäisemiseksi. Ennen kuin tuoreeltaan puhdistettu alue peitetään pysyvällä ihosiirteellä tai väliaikaisella ihon korvikkeella, on käytettävä eritettä imevää, kosteasta kuivaksi muuttuvaa sidosta. Ennen graftien tai ensisijaisen sidoksen käyttöä on käsitelty haavan pohja siistittävä huolellisesti esimerkiksi harjaamalla tai kaapimalla, jotta sidos kiinnittyy siihen. Haavat, joissa on kolmannen asteen ja syvien palovammojen alueita, on peitettävä autograftilla mahdollisimman pian NexoBrid- puhdistamisen jälkeen. Myös syvien toisen asteen palovammojen kohdalla on huolellisesti harkittava pysyvien ihosiirteiden (esim. autograftien) asettamista niiden päälle pian NexoBrid- puhdistamisen jälkeen. Ks. kohta 4.4. Kutakin NexoBrid-pulloa ja -geeliä ja käyttökuntoon saatettua geeliä saa käyttää vain yhdelle potilaalle. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, ananakselle, papaiinille (ks. myös kohta 4.4) tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Bromelaiinilla rikastettu proteolyyttisten entsyymien konsentraatti imeytyy palohaava-alueilta systeemisesti (ks. kohta 5.2). NexoBrid-valmistetta ei suositella käytettäväksi seuraaviin: - syvälle työntyvät palohaavat silloin kun vieraat materiaalit (esim. implantit, tahdistimet ja suntit) ja/tai vitaalit rakenteet (esim. suuret suonet, silmät) paljastuvat tai saattavat paljastua puhdistamisen aikana - kemikaalien aiheuttamat palovammat 4

5 - radioaktiivisten ja muiden vaarallisten aineiden kontaminoimat haavat, jotta vältyttäisiin valmisteen ennalta arvaamattomalta reagoinnilta niihin ja haitallisen aineen leviämisen riskin lisääntymiseltä. Käyttö potilailla, joilla kardiopulmonaarinen sairaus tai keuhkosairaus NexoBrid-valmistetta on käytettävä varoen potilailla, joilla on kardiopulmonaarinen sairaus tai keuhkosairaus, mukaan lukien keuhkojen palovamma tai epäilty keuhkojen palovamma. NexoBrid-valmisteen käytössä on noudatettava yleisesti hyväksyttyjä palohaavojen hoidon periaatteita. Tämä merkitsee mm. haava-alueen asianmukaista peittämistä kudoksen käsittelyn jälkeen. Palovammat, joista on vain vähän tai ei ollenkaan kokemusta NexoBrid-valmisteen käytöstä seuraavissa tapauksissa ei ole kokemusta: - perineaali- tai genitaalialueen palovammat - sähkön aiheuttamat palovammat. NexoBrid-valmisteen käytöstä kasvojen palohaavoihin on vain vähän tietoja. Näillä potilailla NexoBrid-valmistetta on käytettävä varoen. Farmakokineettisiä tietoja potilaista, joilla valmistetta on käytetty yli 15 % kokoiselle alueelle kehon pinta-alasta, on vain vähän. Turvallisuussyistä (ks. myös kohta 4.4, Koagulopatia) NexoBridvalmistetta ei pidä levittää alueelle, jonka koko on yli 15 % kehon kokonaispinta-alasta. Haavakomplikaatioiden ehkäiseminen NexoBrid-valmisteella tehdyissä tutkimuksissa haavojen, joissa oli näkyviä dermaalisia jäänteitä, annettiin parantua spontaanin epitelisoitumisen kautta. Useissa tapauksissa riittävää paranemista ei tapahtunut, jolloin myöhemmin oli suoritettava niiden peittäminen autograftilla, mikä johti haavan sulkeutumisen merkitseviin viiveisiin. Tämä liitetään haavaan liittyvien komplikaatioiden lisääntyneeseen riskiin. Sen vuoksi haavat, joissa on kolmannen asteen ja syvien palovammojen alueita, on peitettävä autograftilla mahdollisimman pian NexoBrid- puhdistamisen jälkeen (ks. tutkimustulokset kohdasta 5.1). Myös syvien toisen asteen palovammojen kohdalla on huolellisesti harkittava pysyvien ihosiirteiden (esim. autograftien) asettamista niiden päälle pian NexoBridpuhdistamisen jälkeen. Katso myös kohdat 4.2 ja 4.8. Kuten haavan pohja kirurgisen puhdistuksen jälkeen, käsitelty alue on peitettävä välittömästi väliaikaisella tai pysyvällä ihon korvikkeella tai sidoksella kuivumisen ja/tai pseudokarstan muodostumisen ja/tai infektion ehkäisemiseksi. Kun entsymaattisesti puhdistettu alue peitetään tuoreeltaan pysyvällä ihosiirteellä (kuten autograftilla) tai väliaikaisella ihon korvikkeella (kuten allograftilla), käsitelty haavan pohja on siistittävä huolellisesti esimerkiksi harjaamalla tai kaapimalla, jotta sidos kiinnittyy siihen. Silmien suojaaminen Valmisteen joutumista silmiin pitää välttää. Jos valmistetta voi päästä potilaan silmiin, ne on suojattava rasvaisella silmävoiteella. Jos valmistetta pääsee silmiin, huuhtele niitä runsaalla vedellä vähintään 15 minuutin ajan. Yliherkkyysreaktiot ja ihoaltistus NexoBrid-valmisteen herkistävien ominaisuuksien arvioinnin perustaksi on vain vähän kliinisiä tietoja. Kirjallisuudessa on raportoitu bromelaiinin aiheuttamia allergisia reaktioita (kuten anafylaktisia reaktioita ja muita välittömiä reaktioita, joiden ilmenemismuotoja ovat olleet esimerkiksi bronkospasmi, angioedeema, urtikaria sekä limakalvo- ja gastrointestinaaliset reaktiot). On raportoitu 5

6 myös epäiltyä herkistymistä oraalisen altistuksen ja työhön liittyneen toistuvan hengitystiealtistuksen jälkeen. Lisäksi on raportoitu viivästyneitä allergisia ihoreaktioita (keiliittiä) pitempiaikaisen dermaalisen altistuksen (suuvesi) jälkeen. NexoBrid-valmisteen (proteiinivalmiste) mahdollisuus herkistymisen aiheuttamiseen on otettava huomioon, jos potilaat altistuvat myöhemmin uudelleen bromelaiinia sisältäville tuotteille. NexoBridin käyttöä myöhemmässä palovammassa ei suositella. Ihoaltistuksen jälkeen NexoBrid on huuhdeltava pois vedellä ihon herkistymisriskin pienentämiseksi (ks. kohta 6.6). Ristiyliherkkyys Kirjallisuudessa on raportoitu ristiyliherkkyyttä bromelaiinin ja papaiinin sekä lateksin proteiinien (mitä kutsutaan lateksi hedelmäoireyhtymäksi), mehiläisen myrkyn ja oliivipuun siitepölyn välillä. Koagulopatia Ei tiedetä, onko NexoBrid-valmisteella kliinisesti merkittävää vaikutusta hemostaasiin. Bromelaiinin oraalisen käytön jälkeen havaittuina mahdollisina vaikutuksina on kirjallisuudessa raportoitu sydämen sykkeen lisääntymistä (mukaan lukien takykardia), verihiutaleiden aggregaation ja plasman fibrinogeenipitoisuuksien vähenemistä ja partiaalisten tromboplastiini- ja protrombiiniaikojen kohtalaista pidentymistä. In vitro- ja eläinkokeiden tulokset viittaavat siihen, että bromelaiini voi myös lisätä fibrinolyysiä. NexoBrid-valmisteen kliinisen kehityksen aikana käsitellyllä alueella ei havaittu merkkejä lisääntyneestä verenvuototaipumuksesta tai verenvuodosta. NexoBrid-valmistetta on käytettävä varoen potilailla, joilla on hyytymishäiriöitä, alhainen trombosyyttimäärä ja muista syistä (esim. maha- tai pohjukaissuolen haavat ja sepsis) johtuva lisääntynyt verenvuodon riski. Potilaita on tarkkailtava mahdollisten hyytymishäiriöiden merkkien varalta. Potilaiden tarkkailu Palovammapotilaiden tavanomaisen tarkkailun (esim. vitaalimerkit, veritilavuuden sekä neste- ja elektrolyyttitasapainon häiriöt, täydellinen verenkuva sekä seerumin albumiinin ja maksaentsyymien pitoisuus) lisäksi NexoBrid-hoidon yhteydessä on tarkkailtava seuraavia seikkoja: - kehon lämpötilan nousu - paikallisten ja systeemisten tulehdus- ja infektioprosessien merkit - tilat, jotka voivat edetä nopeammin tai pahentua ennalta ehkäisevän kipulääkityksen vaikutuksesta (kuten mahalaukun laajentuma, pahoinvointi ja äkillisen oksentelun riski sekä ummetus) tai profylaktisen antibioottihoidon vaikutuksesta (esim. ripuli) - paikallisten tai systeemisten allergisten reaktioiden merkit - mahdolliset vaikutukset hemostaasiin (ks. yllä). Paikallisesti käytettyjen antibakteeristen lääkevalmisteiden poistaminen ennen NexoBrid-valmisteen käyttöä Kaikki paikallisesti käytetyt antibakteeriset lääkevalmisteet on poistettava ennen NexoBridvalmisteen käyttöä. Alueelle jääneet antibakteeriset lääkevalmisteet voivat heikentää NexoBridvalmisteen tehoa. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty NexoBrid-valmisteella. 6

7 Bromelaiinin oraalisen käytön jälkeen havaittuina mahdollisina vaikutuksina on raportoitu verihiutaleiden aggregaation ja plasman fibrinogeenipitoisuuden vähenemistä ja partiaalisten tromboplastiini- ja protrombiiniaikojen kohtalaista pidentymistä. In vitro- ja eläinkokeiden tulokset viittaavat siihen, että bromelaiini voi myös lisätä fibrinolyysiä. Tämän vuoksi varovaisuus ja potilaiden tarkkailu on tarpeen, jos potilaille määrätään samanaikaisesti veren hyytymiseen vaikuttavia lääkevalmisteita. Ks. myös kohta 4.4. Imeytynyt NexoBrid on sytokromi P450-2C8:n (CYP 2C8:n) ja P450-2C9:n (CYP2C9) estäjä. Tämä on huomioitava, jos NexoBrid-valmistetta käytetään potilaille, jotka saavat CYP 2C8:n substraatteja (joita ovat esimerkiksi amiodaroni, amodiakiini, klorokiini, fluvastatiini, paklitakseli, pioglitatsoni, repaglinidi, rosiglitatsoni, sorafenibi ja torasemidi) ja CYP 2C9:n substraatteja (joita ovat esimerkiksi ibuprofeeni, tolbutamidi, glipitsidi, selekoksibi, varfariini ja fenytoiini). Paikallisesti käytetyt antibakteeriset lääkevalmisteet (esim. hopeasulfadiatsiini tai povidonijodi) saattavat heikentää NexoBrid-valmisteen tehoa (ks. kohta 4.4). Bromelaiini saattaa voimistaa fluorourasiilin ja vinkristiinin vaikutuksia. Bromelaiini saattaa voimistaa ACE:n estäjien hypotensiivista vaikutusta aiheuttaen odotettua suurempaa verenpaineen alenemista. Bromelaiini saattaa lisätä joidenkin lääkevalmisteiden (kuten bentsodiatsepiinien, barbituraattien, narkoottisten aineiden ja masennuslääkkeiden) aiheuttamaa väsymystä. 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys Raskaus Ei ole olemassa tietoja NexoBrid-valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille. Ei ole tehty riittäviä eläinkokeita, joiden perusteella voitaisiin kunnolla arvioida NexoBrid-valmisteen mahdollista vaikutusta alkion/sikiön kehitykseen (ks. kohta 5.3). Koska NexoBrid-valmisteen turvallisuutta raskauden aikana ei ole vielä varmistettu, NexoBridvalmisteen käyttöä ei suositella raskauden aikana. Imetys Ei tiedetä, erittyykö/erittyvätkö bromelaiinilla rikastettu proteolyyttisten entsyymien konsentraatti tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Rintaruokinta on lopetettava vähintään 4 vuorokauden ajaksi NexoBrid-valmisteen käytön jälkeen. Hedelmällisyys Tutkimuksia NexoBrid-valmisteen vaikutuksesta hedelmällisyyteen ei ole tehty. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Ei merkityksellinen. 4.8 Haittavaikutukset Yhteenveto turvallisuusprofiilista Yleisimmin raportoidut NexoBrid-valmisteen käytön haittavaikutukset ovat paikallinen kipu ja ohimenevä pyreksia/hypertermia. Kun NexoBrid-valmistetta käytettiin yhdessä suositeltavan ennalta 7

8 ehkäisevän kipulääkityksen kanssa palovammapotilaiden laaja-alaista sidosten vaihtoa koskevan yleisen käytännön mukaan ja käsiteltävä alue kasteltiin antibakteerisesti ennen NexoBrid-valmisteen käyttöä ja sen jälkeen (ks. kohta 4.2), kipua raportoitiin 3,6 %:lla potilaista, pyreksiaa/hypertermiaa 19,1 %:lla potilaista. Kivun ja pyreksian/hypertermian yleisyys oli suurempi ilman näitä varotoimenpiteitä (ks. alla). Haittavaikutusluettelo taulukon muodossa Jäljempänä käytetyt yleisyysluokat ovat seuraavat: hyvin yleinen ( 1/10) yleinen ( 1/100, <1/10) melko harvinainen ( 1/1 000, <1/100) harvinainen ( 1/10 000, <1/1 000) hyvin harvinainen (<1/10 000) tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Alla mainittujen haittavaikutusten yleisyysluokat koskevat NexoBrid-valmisteen käyttöä karstan poistamiseen syvistä toisen tai kolmannen asteen palovammoista hoito-ohjelmassa, johon kuuluu paikallinen profylaktinen bakteerilääkitys, suositeltava kipulääkitys ja haava-alueen peittäminen NexoBrid-valmisteen levityksen jälkeen 4 tunniksi okkluusiosidoksella NexoBrid-valmisteen kosketuksen aikaansaamiseksi haavan kanssa. Tähdellä (*) merkityistä haittavaikutuksista on lisätietoja haittavaikutusluettelon jälkeen. Infektiot Yleinen: Haavainfektio Iho ja ihonalainen kudos/vammat ja myrkytykset Yleinen: Haavakomplikaatio* Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Hyvin yleinen: Pyreksia/hypertermia* Yleinen: Paikallinen kipu* Haittavaikutusten kuvauksia Pyreksia/hypertermia Tutkimuksissa, joissa käsiteltävä alue kasteltiin antibakteerisesti tavanomaisen käytännön mukaan ennen NexoBrid-valmisteen käyttöä ja sen jälkeen (ks. kohta 4.2), pyreksiaa tai hypertermiaa raportoitiin 19,1 %:lla NexoBrid-hoitoa saaneista potilaista ja 15,8 %:lla tavanomaista hoitoa saaneista verrokkipotilaista. NexoBrid-ryhmässä tapahtuma luokiteltiiin lieväksi 9,1 %:lla potilaista, kohtalaiseksi 9.1 %:lla potilaista ja vaikeaksi 0 %:lla potilaista. Tutkimuksissa, joissa ei käytetty antibakteerista kastelua, raportoitiiin pyreksiaa tai hypertermiaa 35,6%:lla NexoBrid-valmisteella hoidetuista potilaista verrattuna verrokkiryhmän 18,6%:iin. NexoBrid-ryhmässä tapahtuma luokiteltiiin lieväksi 30,0 %:lla potilaista, kohtalaiseksi 5,6 %:lla potilaista ja vaikeaksi 1,1 %:lla potilaista. Kipu Tutkimuksissa, joissa NexoBrid-valmisteen käyttöön sisältyi suositeltu ennalta ehkäisevä kipulääkitys palovammapotilaiden laaja-alaista sidosten vaihtoa koskevan yleisen käytännön mukaan (ks. kohta 4.2), paikallista kipua raportoitiin 3,6 %:lla NexoBrid-hoitoa saaneista potilaista ja 4,0 %:lla tavanomaista hoitoa saaneista verrokkipotilaista. NexoBrid-ryhmässä tapahtuma luokiteltiin lieväksi 0,9 %:lla potilaista, kohtalaiseksi 0,9 %:lla potilaista ja vaikeaksi 1,8 %:lla potilaista. Tutkimuksissa, joissa kipulääkitystä annettiin NexoBrid-valmisteella hoidetuilla potilaille pyyntöperiaatteella, paikallista kipua raportoitiin 23,3 %:lla Nexo-Brid-valmisteella hoidetuista 8

9 potilaista ja 11,4 %:lla verrokkipotilaista. NexoBrid-ryhmässä tämä tapahtuma luokiteltiin lieväksi 6,7 %:lla potilaista, kohtalaiseksi 7,8 %:lla potilaista ja vaikeaksi 8,9 %:lla potilaista. Haavakomplikaatiot Vaiheen II ja III kliinisissä tutkimuksissa tietyntyyppisiä haavakomplikaatioita raportoitiin NexoBridryhmässä useammin kuin tutkimuspaikkojen tavanomaisen hoitokäytännön mukaan hoidettujen ryhmässä. Tällaisia tapahtumia olivat haavan syveneminen tai kuivuminen (hajoaminen) 5 potilaalla (2,4 %:lla) NexoBrid-ryhmässä ja 0 potilaalla tavanomaisen hoidon ryhmässä sekä siirteen (osittainen) toimintahäiriö 6 potilaalla (2,9 %:lla) NexoBrid-ryhmässä ja 2 potilaalla (1,6 %:lla) tavanomaisen hoidon ryhmässä (ks. kohta 4.4). Yleisinfektiot Vaiheen 2 ja vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa yleisinfektioita (haavaan liittymättömät, esim. virtsatieinfektiot, virusinfektiot) raportoitiin useammin NexoBrid-ryhmässä (0,147 tapahtumaa potilasta kohti) kuin tavanomaisen hoitokäytännön mukaan hoidettujen ryhmässä (0,079 tapahtumaa potilasta kohti). Pediatriset potilaat Käytöstä pediatrisilla potilailla on vain vähän turvallisuustietoja. Näiden tietojen perusteella oletetaan, että yleinen turvallisuusprofiili oli 4-vuotiailla ja sitä vanhemmilla lapsilla sekä nuorilla samanlainen kuin aikuisilla. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteenhyöty-haitta tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta. 4.9 Yliannostus Kun syviä toisen ja/tai kolmannen asteen palovammoja saaneita potilaita hoidettiin bromelaiinilla rikastetulla proteolyyttisten entsyymien konsentraatilla kliinisen tutkimuksen yhteydessä, jauheen ja geelin suhde 1:5 (0.16 g per yksi gramma sekoitettua geeliä) ei eronnut turvallisuudeltaan merkittävästi jauheen ja geelin suhteesta 1:10 (0,09 g per yksi gramma sekoitettua geeliä). 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: ATC-koodi: D03BA03 bromelains Bromelaiinilla rikastettu proteolyyttisten entsyymien konsentraatti on puhdistamiseen tarkoitettu aine, jota käytetään paikallisesti karstan poistamiseen syvistä toisen ja kolmannen asteen palovammoista. Vaikutusmekanismi NexoBrid-valmisteen entsyymiseos liuottaa palohaavaan muodostunutta karstaa. Tämän vaikutuksen aikaan saavia osatekijöitä ei tunneta. Valmisteen tärkein aineosa on kasvin varresta saatava bromelaiini. Kliininen teho 9

10 Kliinisen kehityksen aikana kaikkiaan 362 potilasta hoidettiin bromelaiinilla rikastetulla proteolyyttisten entsyymien konsentraatilla. NexoBrid-valmisteen tehoa ihmisille käytettäessä arvioitiin ja verrattiin tavanomaisen hoidon tehoon satunnaistetussa monen keskuksen monikansallisessa avoimessa konfirmatorisessa vaiheen III tutkimuksessa. Tämä tutkimus tehtiin sairaalapotilaille, joilla oli lämmön aiheuttamia syviä toisen ja/tai kolmannen asteen palovammoja, laajuudeltaan 5-30 % kehon kokonaispinta-alasta, yhteensä kuitenkin enintään 30 % kehon kokonaispinta-alasta. NexoBrid-valmistetta (2 g / 100 cm 2 eli 0,02 g/cm 2 ) käytettiin kohdassa 4.2 kuvatulla tavalla. Tavanomaisessa hoidossa tehtiin primaarinen kirurginen eksisio ja/tai muu kuin kirurginen puhdistus käyttäen paikallisia lääkevalmisteita karstan maseraation ja autolyysin aikaan saamiseksi kunkin tutkimuspaikan tavanomaisen hoitokäytännön mukaan. NexoBrid-hoitoryhmässä potilaiden ikä oli 4,4-55,7 vuotta. Tavanomaista hoitoa saaneessa ryhmässä potilaiden ikä oli 5,1-55,7 vuotta. Karstan poiston tehokkuutta arvioitiin määrittämällä vielä uutta poistoa eksision tai dermabraasion avulla vaativan haava-alueen prosentuaalinen osuus, sekä sellaista kirurgista poistoa vaativien haavojen prosentuaalinen osuus. Karstan poistoajankohdan vaikutusta arvioitiin potilailla, joiden karstan poisto onnistui (yhteensä vähintään 90 % potilaan kaikkien palohaavojen karstasta saatiin poistettua), määrittämällä aika vamman syntymisestä ja tietoisesta suostumuksesta onnistuneeseen poistoon. Tehokkuusanalyysin yhdistetyt päätetapahtumat olivat: - sellaisten toisen asteen palohaavojen prosentuaalinen osuus, jotka vaativat uutta poistoa eksision tai dermabraasion avulla, sekä - autograftilla peitettyjen toisen asteen palohaavojen prosentuaalinen osuus. Tätä päätetapahtumaa voidaan tutkia vain syvissä toisen asteen vammoissa, ei kolmannen asteen vammoissa, koska kolmannen asteen palovammat edellyttävät aina siirteen käyttöä. Seuraavassa on yhteenveto tämän tutkimuksen tehoa koskevista tuloksista kaikissa ikäryhmissä yhteensä sekä lasten ja nuorten alaryhmässä. NexoBrid Tavanomainen p-arvo hoito Syvät toisen asteen vammat, jotka edellyttivät eksisiota/dermabraasiota (leikkausta) Haavojen lukumäärä Leikkausta edellyttäneiden 15,1 % 62,5 % <0,0001 haavojen osuus (%) Eksidoidun tai hiotun haavaalueen 5,5 % ± 14,6 52,0 % ± 44,5 <0,0001 osuus 1 (%; keskiarvo ± keskihajonta) Autograftilla peitetyt toisen asteen vammat* Haavojen lukumäärä Autograftilla peitettyjen 17,9 % 34,1 % 0,0099 haavojen osuus (%) Autograftilla peitetyn haavaalueen 8,4 % ± 21,3 21,5 % ± 34,8 0,0054 osuus (%; keskiarvo ± keskihajonta) Syvät toisen asteen vammat, jotka edellyttivät eksisiota/dermabraasiota (leikkausta) Haavojen lukumäärä Leikkausta edellyttäneiden 24,5 % 70,0 % <0,

11 haavojen osuus (%) Eksidoidun tai hiotun haavaalueen 13,1 % ± 26,9 56,7% ± 43,3 <0,0001 osuus 1 (%; keskiarvo ± keskihajonta) Aika haavojen täydelliseen sulkeutumiseen (aika tietoisesta suostumuksesta**) Potilaiden lukumäärä Vuorokautta viimeisen haavan 36,2 ± 18,5 28,8 ± 15,6 0,0185 sulkeutumiseen (keskiarvo ± keskihajonta) Aika onnistuneeseen karstan poistoon Potilaiden lukumäärä Vuorokautta (%; keskiarvo ± 2,2 ± 1.4 8,7 ± 5,7 <0,0001 keskihajonta) vamman syntymisestä Vuorokautta (%; keskiarvo ± 0,8 ± 0,8 6,7 ± 5,8 <0,0001 keskihajonta) suostumuksesta Potilaat, joiden karstan poiston 7 8 ei raportoitu onnistuneen 1 Mittaus suoritettiin ensimmäisellä kerralla, jos leikkauksia tehtiin enemmän kuin yksi. 2 Kaikki satunnaistetut potilaat, joiden haavojen täydellisen sulkeutumisen päivämäärä oli saatavissa. *Tätä päätetapahtumaa voidaan tutkia vain syvissä toisen asteen vammoissa, ei kolmannen asteen vammoissa, koska kolmannen asteen palovammat edellyttävät aina siirteen käyttöä. ** Tietoinen suostumusasiakirja Seuraavassa taulukossa esitetään sekahaavoja koskevat tulokset. Sekahaavojen vertailuja tulee tulkita varoen, sillä ne perustuvat ryhmiin, jotka eivät ole täysin satunnaistettuja, ja NexoBrid-valmisteella hoidetut sekahaavat olivat yleisesti ottaen laajempia ja niiden kolmannen asteen haavojen alue oli suurempi. Sekahaavat (syvät toisen ja kolmannen asteen haavat), jotka edellyttivät eksisiota/dermabraasiota (leikkausta) NexoBrid (haavojen lukumäärä) Tavanomainen hoito (haavojen lukumäärä) Leikkausta edellyttäneiden 41,7 % (20/48) 78,3 % (47/60) haavojen osuus (%) Eksidoidun tai hiotun haavaalueen osuus 25,5 % (n=48) 64,0 % (n=60) Autograftilla peitetyt sekahaavat (syvien toisen asteen ja kolmannen asteen alue) NexoBrid (haavojen lukumäärä) Tavanomainen hoito (haavojen lukumäärä) Kaikkien sekahaavojen 48 haavaa 60 haavaa ominaisuudet lähtötilanteessa Laajuus: % keskimääräisestä 7,43 6,33 kehon kokonaispinta-alasta Syvyys: Pinnallinen (% kehon 0,67 0,92 kokonaispinta-alasta) syvä 2. asteen (% kehon 3,85 3,13 kokonaispinta-alasta) 3.asteen (% kehon 2,90 2,29 kokonaispinta-alasta) Autograftin esiintyvyys 70,8 % (34/48) 63,3 % (38/60) Autograftilla peitetyn haava- 55,5 % (n=48) 45,8 % (n=60) 11

12 alueen osuus Seuraavassa taulukossa esitetään aika haavan täydelliseen sulkeutumiseen alusta puhdistamiseen.* Haavan tyyppi NexoBrid Tavanomainen hoito Vuorokautta (keskiarvo ± keskihajonta) (haavojen lukumäärä) Kaikki haavat (ITT 1 ) 30,5 ± 16,9 (154) Haavat, joita ei peitetty autograftilla (ITT) 23,9 ± 13,0 (95) Autograftilla peitetyt haavat (ITT) 41,0 ± 17,3 (59) Syvät toisen asteen palohaavat 26,6 ± 15,4 (101) Kolmannen asteen palohaavat 31,9 ± 10,1 (7) Sekahaavat (syvät toisen asteen ja kolmannen asteen) Sekahaavat, joita ei peitetty autograftilla 40.2 ± 17.1 (44) 29,5 ± 12,1 (11) Autograftilla peitetyt sekahaavat 43,7 ± 17,3 (33) 12 Vuorokautta (keskiarvo ± keskihajonta) (haavojen lukumäärä) 26,1 ± 16.0 (164) 24,5 ± 14,1 (85) 27,8 ± 17,7 (79) 23,7 ± 13,6 (87) 36,3 ± 26,0 (14) 27.7 ± 15.8 (59) 30,3 ± 15,5 (22) 26,2 ± 16,0 (37) *Näitä vertailuja on tulkittava varoen, sillä ne perustuvat ryhmiin, jotka eivät ole täysin satunnaistettuja. 1 ITT (Intent To Treat -väestö): kaikki satunnaistetut potilaat Ero ajassa haavan täydelliseen sulkeutumiseen liittyy pääasiassa lääkärin käyttämään haavanhoitostrategiaan, missä pyrkimys käyttää mahdollisimman vähän siirteitä ja antaa niiden haavaalueiden, joilla vielä on dermistä, parantua spontaanin epitelisaation kautta, saattaa pidentää aikaa ensimmäiseen autograftiin (aika autograftiin: NexoBrid: 14,7 vuorokautta vs. tavanomainen hoito: 5,9 vuorokautta) ja näin pidentää aikaa haavan täydelliseen sulkeutumiseen. Pediatriset potilaat Seuraavassa on yhteenveto tämän tutkimuksen tehoa koskevista tuloksista lasten ja nuorten alaryhmässä. Saatavissa olevat tiedot ovat vähäisiä, eikä NexoBrid-valmistetta pidä käyttää alle 18- vuotiaiden potilaiden hoitoon. NexoBrid Tavanomainen p-value hoito Syvät toisen asteen vammat, jotka edellyttivät eksisiota/dermabraasiota (leikkausta) Haavojen lukumäärä Leikkausta edellyttäneiden 21,7 % 68,2 % 0,0017 haavojen osuus (%) Eksisoidun tai hiotun haavaalueen osuus 1 (%; keskiarvo ± 7,3 % ± 15,7 % 64,9 % ± 46,4 % <0,0001

13 keskihajonta) Autograftilla peitetyt toisen asteen vammat* Haavojen lukumäärä Autograftilla peitettyjen 21,7 % 31,8 % 0,4447 haavojen osuus (%) Autograftilla peitetyn haavaalueen 6,1 % ± 14,7 % 24,5 % ± 40,6 % 0,0754 osuus (%; keskiarvo ± keskihajonta) Syvät toisen ja /tai kolmannen asteen vammat, jotka edellyttivät eksisiota/dermabraasiota (leikkausta) Haavojen lukumäärä Leikkausta edellyttäneiden 20,7 % 78 % <0,0001 haavojen osuus (%) Eksisoidun tai hiotun haavaalueen 7,9 % ± 17,6 % 73,3 % ± 41,1 % <0,0001 osuus 1 (%; keskiarvo ± keskihajonta) Aika haavojen täydelliseen sulkeutumiseen (aika tietoisesta suostumuksesta**) Potilaiden lukumäärä Vuorokautta viimeisen haavan 29,9 ± 14,3 32,1 ± 18,9 0,6075 sulkeutumiseen (keskiarvo ± keskihajonta) Aika onnistuneeseen karstan poistoon Potilaiden lukumäärä Vuorokautta (keskiarvo ± 1,9 ± 0,8 8,1 ± 6,3 <0,0001 keskihajonta) vamman syntymisestä Vuorokautta (keskiarvo ± 0,9 ± 0,7 6,5 ± 5,9 <0,0001 keskihajonta) suostumuksesta Potilaat, joiden karstan poiston 0 1 ei raportoitu onnistuneen 1 Mittaus suoritettiin ensimmäisellä kerralla, jos leikkauksia tehtiin enemmän kuin yksi. 2 Kaikki satunnaistetut potilaat, joiden haavojen täydellisen sulkeutumisen päivämäärä oli saatavissa. *Tätä päätetapahtumaa voidaan tutkia vain syvissä toisen asteen vammoissa, ei kolmannen asteen vammoissa, koska kolmannen asteen palovammat edellyttävät aina siirteen käyttöä ** Tietoinen suostumusasiakirja. Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset NexoBridvalmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien kehon ulkoisen pinnan palovammojen hoidossa (ks. kohdasta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa). 5.2 Farmakokinetiikka NexoBrid-valmisteen bromelaiinin systeemisen palohaavasta imeytymisen laajuutta, C max -, T max -, AUC- ja t ½ -arvoja, tutkittiin 16 palovammapotilaalla, joilla oli toisen asteen (keskisyviä ja syviä dermaalisia) lämmön aiheuttamia palovammoja. Keskimääräinen kehon kokonais-pinta-ala oli 10 %. 60 % käsitellystä haava-alueesta käsitti toisen ja/tai kolmannen asteen palovammoja. NexoBridvalmistetta levitettiin kerran palohaavaan, ja annos oli 2 g NexoBrid-jauhetta / 20 g geeliä / 100 cm 2 ihoa. NexoBrid-valmisteen pitoisuus seerumissa määritettiin immunokemiallisella elektrokemiluminesenssi (ECL) -menetelmällä mukautettua kerrostekniikkaa käyttäen. Kokonaisannoksen vaihteluväli oli 5-30 g bromelaiinilla rikastettua proteolyyttisten entsyymien konsentraattia NexoBrid-valmisteesta. Yhteensä 4 potilaalla todettiin merkkejä huomattavasti lisääntyneestä systeemisestä imeytymisestä sen jälkeen, kun he olivat saaneet 5, 9, 12 ja 17 g:n annokset. 13

14 C max oli ± ng/ml (keskiarvo ± keskihajonta) 15 potilaan ryhmässä vaihteluvälin ollessa ng/ml. Niillä 4 potilaalla, joilla oli merkkejä lisääntyneestä imeytymisestä, annoksen suhteen normalisoitu C max oli ng/ml NexoBrid-grammaa kohti. Muilla potilailla annoksen suhteen normalisoidun C max -arvon vaihteluväli oli ng/ml NexoBrid-grammaa kohti. 40 µg/ml:n C max voi olla mahdollinen ihmisillä, joille on annettu NexoBrid-valmistetta lupaehtojen puitteissa, kun otetaan huomioon, että farmakokinetiikkaa on arvioitu vain potilailla, joilla on pääasiassa pintapalohaavoja ja jotka saavat puolet maksimiannoksesta. AUC-arvo 0-48 tunnin kuluttua annostelusta (AUC last ) oli ± ngh/ml (keskiarvo ± keskihajonta) 15 potilaan ryhmässä vaihteluvälin ollessa ngh/ml. Potilailla, joilla oli merkkejä lisääntyneestä imeytymisestä, annoksen suhteen normalisoitu (NexoBrid-grammaa vastaava) AUC last oli ngh/ml NexoBrid-grammaa kohti. Muilla potilailla annoksen suhteen normalisoidun AUC last -arvon vaihteluväli oli ngh/ml NexoBridgrammaa kohti. Nämä C max - ja AUC last -tulokset osoittavat, että systeemiseen imeytymiseen voi vaikuttaa sekä käytetty NexoBrid-annos (joka on suhteessa käsiteltävään haava-alueeseen) että muut, potilaskohtaiset, tekijät. Yhteensä 10 potilaalla 15:sta T max oli 2 tuntia ja 5 potilaalla T max oli 4 tuntia. Terminaalinen puoliintumisaika (määritettiin tuntia annostelun jälkeen saatujen tietojen perusteella 12 potilailla) oli 11,7 ± 3,5 tuntia (keskiarvo ± keskihajonta) vaihteluvälin ollessa 8,5-19,9 tuntia. Kirjallisuusraportin mukaan noin 50 % plasman bromelaiinista sitoutuu ihmisen plasman antiproteinaaseihin, α 2 -makroglobuliiniin ja α 1 -antikymotrypsiiniin. Pediatriset potilaat Farmakokineettisia parametreja ja imeytymisen laajuutta koskevia tutkimuksia ei ole tehty lapsille. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta NexoBrid-valmistetta siedettiin hyvin, kun sitä käytettiin minisian ehjälle iholle, mutta se aiheutti vaikeaa ärsytystä ja kipua, kun sitä käytettiin vaurioituneelle (hiotulle) iholle. Yhden laskimoinfuusion aikana minisialle annettu NexoBrid-jauheesta valmistettu liuos siedettiin hyvin aina annokseen 12 mg/kg asti (pitoisuudet plasmassa olivat 2,5-kertaisia ihmisen plasman pitoisuuksiin nähden kun kliininen ohjeellinen annos oli käytetty 15 %:lle kehon kokonaispintaalasta), mutta suuremmat annokset olivat selvästi toksisia ja aiheuttivat verenvuotoa useissa kudoksissa. Minisialle kolmen päivän välein injektiona laskimoon annetut annokset, enintään 12 mg/kg, olivat hyvin siedettyjä kolmen ensimmäisen injektion osalta, mutta niiden jälkeen annettujen kolmen viimeisen injektion jälkeen havaittiin kliinisiä merkkejä vaikeasta toksisuudesta (esimerkiksi verenvuotoja useissa elimissä). Tällaisia vaikutuksia oli havaittavissa vielä 2 viikon toipumisjakson jälkeen. Rotille ja kaneille tehdyissä alkion ja sikiön kehitystä koskevissa kokeissa laskimoon annetulla NexoBrid-valmisteella ei todettu epäsuoraa tai suoraa toksista vaikutusta kehittyvään alkioon/sikiöön. Emojen altistus oli kuitenkin huomattavasti vähäisempää kuin suurimmat raportoidut kliiniset annostukset ( kertaa pienempi kuin ihmisen AUC, 3-50 kertaa pienempi kuin ihmisen C max ). Koska emät ja isät sietivät NexoBrid-valmistetta huonosti, näillä kokeilla ei katsota olevan merkitystä arvioitaessa riskiä ihmisille. NexoBrid-valmisteella ei todettu geenitoksisuutta tavanomaisissa in vitro- ja in vivo -kokeissa. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 14

15 6.1 Apuaineet NexoBrid-jauhe Ammoniumsulfaatti Etikkahappo Geeli Karbomeeri 980 Vedetön dinatriumfosfaatti Natriumhydroksidi Injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Haavassa paikallisesti käytetyt lääkevalmisteet (kuten hopeasulfadiatsiini tai povidonijodi) on poistettava ja haava on puhdistettava ennen NexoBrid-valmisteen käyttöä. Alueelle jääneet antibakteeriset lääkevalmisteet voivat heikentää NexoBrid-valmisteen tehoa. Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. Mikrobiologisista syistä ja koska valmisteen entsymaattinen aktiivisuus vähenee jatkuvasti sekoittamisen jälkeen, käyttökuntoon saatettu valmiste on käytettävä heti (15 minuutin kuluessa). 6.4 Säilytys Säilytä ja kuljeta kylmässä (2 C-8 C). Säilytä valmiste pystyasennossa, jotta geeli pysyy pullon pohjalla. Säilytä alkuperäispakkauksessa, herkkä valolle. Ei saa jäätyä. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) 2 g jauhetta (tyypin II lasista valmistetussa) pullossa, joka on suljettu kumista (bromobutyyli) valmistetulla tulpalla ja suojattu korkilla (alumiinia), ja 20 g geeliä (borosilikaatista valmistetussa, lasityyppi I) pullossa, joka on suljettu kumista valmistetulla tulpalla ja suojattu kierrekorkilla (polypropeenista valmistettu turvakierrekorkki). Yhden kappaleen pakkaus. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Työperäisen bromelaiinialtistuksen on raportoitu aiheuttaneen herkistymistä. Herkistyminen on voinut johtua bromelaiinijauheen hengittämisestä. Bromelaiinin aiheuttamia allergisia reaktioita ovat esimerkiksi anafylaktiset reaktiot ja muut välittömät reaktiot, joiden ilmenemismuotoja ovat esimerkiksi bronkospasmi, angioedeema, urtikaria sekä limakalvo- ja gastrointestinaaliset reaktiot. Tämä pitää huomioida, kun NexoBrid-jauhe sekoitetaan geeliin. Jauhetta ei saa vetää henkeen. Bromelaiinilla rikastettu proteolyyttisten entsyymien konsentraatti on NexoBrid-valmisteessa jauhekakkuna, mikä pienentää inhalaatioaltistuksen todennäköisyyttä. Ks. myös kohta

16 Valmisteen tahatonta joutumista silmiin on vältettävä. Jos valmistetta pääsee silmiin, niitä on huuhdeltava runsaalla vedellä vähintään 15 minuutin ajan. Jos NexoBrid-valmistetta joutuu iholle, se on huuhdeltava pois vedellä. NexoBrid-geelin valmistaminen (jauheen sekoittaminen geeliin) NexoBrid-jauhe ja -geeli ovat steriilejä. Aseptista menetelmää on käytettävä, kun jauhe sekoitetaan geeliin. NexoBrid-jauhetta sisältävää pulloa on ravisteltava voimakkaasti, jotta NexoBrid-jauhekakku hajoaa. Jauheen sisältävä pullo on avattava repäisemällä alumiinikorkki varovasti irti ja poistamalla kumitulppa. Geelipulloa avattaessa on tarkistettava, että turvarengas irtoaa pullon korkista. Jos turvarengas oli jo valmiiksi irti korkista ennen sen avaamista, geelipullo on heitettävä pois ja otettava käyttöön uusi geelipullo. Jauhe siirretään sille tarkoitettuun geelipulloon. Kuiva jauhekakku hajotetaan tarvittaessa pullossa steriilillä lastaimella ennen sen siirtämistä. Jauhetta ja -geeliä sekoitetaan huolellisesti, kunnes ne muodostavat yhtenäisen, vaalean keltaisenruskean tai ruskehtavan seoksen. Yleensä tämä edellyttää, että jauhetta ja -geeliä sekoitetaan 1-2 minuutin ajan. Geeli pitää valmistaa potilaan vuoteen vierellä. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA MediWound Germany GmbH Eisenstrasse Rüsselsheim Saksa 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/1/12/803/ MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 18. joulukuuta TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla 16

17 Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan. 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI NexoBrid 5 g jauhe ja geeli geeliä varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi pullo sisältää bromelaiinilla rikastettua proteolyyttisten entsyymien konsentraattia 5 g, mikä vastaa geeliin sekoituksen jälkeen 0,09 g/g bromelaiinilla rikastettua proteolyyttisten entsyymien konsentraattia (tai 5 g / 55 g geeliä). Valmisteen proteolyyttiset entsyymit ovat Ananas comosus (ananas) -kasvin varresta saatavia entsyymejä. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Jauhe ja geeli, geeliä varten. Jauhe on kellertävää tai vaalean keltaisenruskeaa. Geeli on kirkasta ja väritöntä. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet NexoBrid on tarkoitettu karstan poistamiseen aikuisilla, joilla on syviä toisen ja kolmannen asteen palovammoja. 4.2 Annostus ja antotapa NexoBrid-valmistetta saavat käyttää vain koulutetut hoitoalan ammattilaiset palovammoihin erikoistuneissa hoitolaitoksissa. Annostus 5 g NexoBrid-jauhetta 50 g:ssa geeliä käytetään 250 cm 2 :n kokoiselle palohaava-alueelle. NexoBrid-valmisteella käsiteltävän alueen koko ei saa ylittää 15 % kehon kokonaispinta-alasta (ks. myös kohta 4.4, Koagulopatia). NexoBrid-valmisteen annetaan vaikuttaa palovammaan 4 tuntia. NexoBrid-valmisteen käytöstä alueilla, joilla karstaa on vielä jäljellä ensimmäisen käyttökerran jälkeen, on erittäin vähän tietoa. Toista ja myöhempää levitystä ei suositella. Erityispotilasryhmät Munuaisten vajaatoiminta Tietoja NexoBrid-valmisteen käytöstä munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei ole saatavilla. 17

18 Maksan vajaatoiminta Tietoja NexoBrid-valmisteen käytöstä maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei ole saatavilla. Vanhukset Kokemuksia NexoBrid-valmisteen käytöstä iäkkäille (yli 65-vuotiaille) potilaille on vain vähän. Hyötyjä ja riskejä arvioitaessa on huomioitava, että vanhuksilla on muita potilaita useammin muita samanaikaisia sairauksia ja lääkityksiä. Annoksen säätäminen ei ole tarpeen. Pediatriset potilaat NexoBrid-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Saatavissa olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdissa 4.8 ja 5.1, ei voida antaa suosituksia annostuksesta. NexoBrid-valmistetta ei ole tarkoitettu alle 18-vuotiaiden potilaiden hoitoon. Antotapa Iholle. Ennen käyttöä jauhe on sekoitettava geeliin siten, että saadaan tasainen geeli. NexoBrid-valmistetta käytetään puhtaalle, keratiinittomalle (rakkulat poistettu) ja kostealle haavaalueelle. Haavassa paikallisesti käytetyt lääkevalmisteet (kuten hopeasulfadiatsiini tai povidonijodi) on poistettava ja haava on puhdistettava ennen NexoBrid-valmisteen käyttöä. Ks. kohdasta 6.6 ohjeet NexoBrid-geelin valmistuksesta. Potilaan ja haava-alueen valmisteleminen NexoBrid-valmisteella käsiteltävän haava-alueen koko ei saa ylittää 15 % kehon kokonaispinta-alasta (ks. myös kohta 4.4, Koagulopatia). Potilaalle on annettava ennalta ehkäisevää kipulääkitystä laaja-alaista sidosten vaihtoa koskevan yleisen käytännön mukaan ja lääkitys on aloitettava vähintään 15 minuuttia ennen NexoBrid-valmisteen käyttöä. Haava on puhdistettava huolellisesti ja keratiinikerros tai rakkulat on poistettava sen pinnalta, sillä keratiini estää karstan suoran kosketuksen NexoBrid-valmisteen kanssa ja estää siten karstan poistamisen NexoBrid-valmisteella. Alueelle on asetettava antibakteerisella liuoksella kasteltu sidos 2 tunnin ajaksi. Kaikki paikallisesti käytetyt antibakteeriset lääkevalmisteet on poistettava ennen NexoBridvalmisteen käyttöä. Alueelle jääneet antibakteeriset lääkevalmisteet voivat heikentää NexoBridvalmisteen tehoa. Käsiteltävää karsta-aluetta ympäröivä alue on suojattava steriilillä parafiinivoiteella levittämällä voidetta muutaman senttimetrin levyiselle alueelle käsiteltävän alueen ulkopuolelle (annostelulaitteen avulla). Parafiinikerros ei saa päästä kosketuksiin käsiteltävän alueen kanssa, jotta se ei peitä karstaa ja estä sen suoraa kosketusta NexoBrid-valmisteen kanssa. Hiottu iho voi ärtyä, jos se joutuu vahingossa kosketuksiin NexoBrid-valmisteen kanssa, ja tällaiset alueet voidaan suojata steriilillä rasvaisella voiteella. Palohaavaan on suihkutettava steriiliä isotonista natriumkloridiliuosta (9 mg/ml: 0,9 %). Haava on pidettävä kosteana koko käsittelytoimenpiteen ajan. NexoBrid-valmisteen käyttö NexoBrid-valmiste on käytettävä 15 minuutin kuluessa sen sekoittamisesta. Valmistetta on käytettävä paikallisesti levittämällä kostutettuun palohaavaan noin 1,5-3 millimetrin paksuinen kerros. 18

19 Tämän jälkeen haava on peitettävä steriilillä okklusiivisella kalvosidoksella, joka kiinnittyy yllä annettujen ohjeiden mukaisesti levitettyyn steriiliin suojavoiteeseen (ks. Potilaan ja haavaalueen valmisteleminen). Okkluusiosidoksen pitää olla täynnä NexoBrid-geeliä, ja on varmistettava erityisen huolellisesti, ettei tämän sidoksen alle jää ilmaa. Painamalla okkluusiosidosta kevyesti suojavoiteen kohdalta varmistetaan okkluusiosidoksen kiinnittyminen steriiliin suojavoiteeseen ja NexoBrid-valmisteen kosketus koko käsiteltävän alueen kanssa. Sidoksella peitetyn haavan päälle on asetettava löysä, paksu ja pehmeä sidos, joka pidetään paikallaan kiinnityssidoksen avulla. Sidos on pidettävä paikallaan 4 tuntia. NexoBrid-valmisteen poistaminen On käytettävä sopivia kipua ennalta ehkäiseviä lääkevalmisteita. Kun NexoBrid-hoito on kestänyt 4 tuntia, okkluusiosidos on poistettava aseptisesti. Suojavoide on poistettava steriilillä tylpällä välineellä (esim. kielilastaimella). Liuennut karsta on poistettava haavasta steriilillä tylpällä välineellä. Haava on pyyhittävä huolellisesti, ensin suurella steriilillä ja kuivalla harsotaitoksella tai liinalla ja sen jälkeen steriilillä harsotaitoksella tai liinalla, joka on kasteltu steriilillä isotonisella natriumkloridiliuoksella (9 mg/ml: 0,9 %). Käsiteltyä aluetta on hangattava, kunnes näkyviin tulee vaaleanpunerva pinta, jossa on verta vuotavia kohtia, tai vaalea kudos. Hankaaminen ei poista liukenematonta kiinni jäänyttä karstaa. Alueelle on asetettava antibakteerisella liuoksella kasteltu sidos vielä 2 tunnin ajaksi. Haavan hoito puhdistamisen jälkeen Puhdistettu alue on välittömästi peitettävä väliaikaisilla tai pysyvillä ihon korvikkeilla tai sidoksilla kuivumisen ja/tai pseudokarstan muodostumisen ja/tai infektion ehkäisemiseksi. Ennen kuin tuoreeltaan puhdistettu alue peitetään pysyvällä ihosiirteellä tai väliaikaisella ihon korvikkeella, on käytettävä eritettä imevää, kosteasta kuivaksi muuttuvaa sidosta. Ennen graftien tai ensisijaisen sidoksen käyttöä on käsitelty haavan pohja siistittävä huolellisesti esimerkiksi harjaamalla tai kaapimalla, jotta sidos kiinnittyy siihen. Haavat, joissa on kolmannen asteen ja syvien palovammojen alueita, on peitettävä autograftilla mahdollisimman pian NexoBrid-puhdistamisen jälkeen. Myös syvien toisen asteen palovammojen kohdalla on huolellisesti harkittava pysyvien ihosiirteiden (esim. autograftien) asettamista niiden päälle pian NexoBrid-puhdistamisen jälkeen. Ks. kohta 4.4. Kutakin NexoBrid-pulloa ja -geeliä ja käyttökuntoon saatettua geeliä saa käyttää vain yhdelle potilaalle. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, ananakselle, papaiinille (ks. myös kohta 4.4) tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Bromelaiinilla rikastettu proteolyyttisten entsyymien konsentraatti imeytyy palohaava-alueilta systeemisesti (ks. kohta 5.2). NexoBrid-valmistetta ei suositella käytettäväksi seuraaviin: - syvälle työntyvät palohaavat silloin kun vieraat materiaalit (esim. implantit, tahdistimet ja suntit) ja/tai vitaalit rakenteet (esim. suuret suonet, silmät) paljastuvat tai saattavat paljastua puhdistamisen aikana - kemikaalien aiheuttamat palovammat 19

20 - radioaktiivisten ja muiden vaarallisten aineiden kontaminoimat haavat, jotta vältyttäisiin valmisteen ennalta arvaamattomalta reagoinnilta niihin ja haitallisen aineen leviämisen riskin lisääntymiseltä. Käyttö potilailla, joilla kardiopulmonaarinen sairaus tai keuhkosairaus NexoBrid-valmistetta on käytettävä varoen potilailla, joilla on kardiopulmonaarinen sairaus tai keuhkosairaus, mukaan lukien keuhkojen palovamma tai epäilty keuhkojen palovamma. NexoBrid-valmisteen käytössä on noudatettava yleisesti hyväksyttyjä palohaavojen hoidon periaatteita. Tämä merkitsee mm. haava-alueen asianmukaista peittämistä kudoksen käsittelyn jälkeen. Palovammat, joista on vain vähän tai ei ollenkaan kokemusta NexoBrid-valmisteen käytöstä seuraavissa tapauksissa ei ole kokemusta: - perineaali- tai genitaalialueen palovammat - sähkön aiheuttamat palovammat. NexoBrid-valmisteen käytöstä kasvojen palohaavoihin on vain vähän tietoja. Näillä potilailla NexoBrid-valmistetta on käytettävä varoen. Farmakokineettisiä tietoja potilaista, joilla valmistetta on käytetty yli 15 % kokoiselle alueelle kehon pinta-alasta, on vain vähän. Turvallisuussyistä (ks. myös kohta 4.4, Koagulopatia) NexoBridvalmistetta ei pidä levittää alueelle, jonka koko on yli 15 % kehon kokonaispinta-alasta. Haavakomplikaatioiden ehkäiseminen NexoBrid-valmisteella tehdyissä tutkimuksissa haavojen, joissa oli näkyviä dermaalisia jäänteitä, annettiin parantua spontaanin epitelisoitumisen kautta. Useissa tapauksissa riittävää paranemista ei tapahtunut, jolloin myöhemmin oli suoritettava niiden peittäminen autograftilla, mikä johti haavan sulkeutumisen merkitseviin viiveisiin. Tämä liitetään haavaan liittyvien komplikaatioiden lisääntyneeseen riskiin. Sen vuoksi haavat, joissa on kolmannen asteen ja syvien palovammojen alueita, on peitettävä autograftilla mahdollisimman pian NexoBrid-puhdistamisen jälkeen (ks. tutkimustulokset kohdasta 5.1). Myös syvien toisen asteen palovammojen kohdalla on huolellisesti harkittava pysyvien ihosiirteiden (esim. autograftien) asettamista niiden päälle pian NexoBridpuhdistamisen jälkeen. Katso myös kohdat 4.2 ja 4.8. Kuten haavan pohja kirurgisen puhdistuksen jälkeen, käsitelty alue on peitettävä välittömästi väliaikaisella tai pysyvällä ihon korvikkeella tai sidoksella kuivumisen ja/tai pseudokarstan muodostumisen ja/tai infektion ehkäisemiseksi. Kun entsymaattisesti puhdistettu alue peitetään tuoreeltaan pysyvällä ihosiirteellä (kuten autograftilla) tai väliaikaisella ihon korvikkeella (kuten allograftilla), käsitelty haavan pohja on siistittävä huolellisesti esimerkiksi harjaamalla tai kaapimalla, jotta sidos kiinnittyy siihen. Silmien suojaaminen Valmisteen joutumista silmiin pitää välttää. Jos valmistetta voi päästä potilaan silmiin, ne on suojattava rasvaisella silmävoiteella. Jos valmistetta pääsee silmiin, huuhtele niitä runsaalla vedellä vähintään 15 minuutin ajan. Yliherkkyysreaktiot ja ihoaltistus NexoBrid-valmisteen herkistävien ominaisuuksien arvioinnin perustaksi on vain vähän kliinisiä tietoja. Kirjallisuudessa on raportoitu bromelaiinin aiheuttamia allergisia reaktioita (kuten anafylaktisia reaktioita ja muita välittömiä reaktioita, joiden ilmenemismuotoja ovat olleet esimerkiksi bronkospasmi, angioedeema, urtikaria sekä limakalvo- ja gastrointestinaaliset reaktiot). On raportoitu 20