LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

Transkriptio

1 LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

2 Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan. 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Xoterna Breezhaler 85 mikrogrammaa/43 mikrogrammaa, inhalaatiojauhe, kapseli, kova 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi kapseli sisältää 143 µg indakaterolimaleaattia, joka vastaa 110 µg indakaterolia, ja 63 µg glykopyrroniumbromidia, joka vastaa 50 µg glykopyrroniumia. Jokainen inhalaattorista saatava annos (annos, joka vapautuu inhalaattorin suukappaleesta) sisältää 110 µg indakaterolimaleaattia, joka vastaa 85 µg indakaterolia, ja 54 µg glykopyrroniumbromidia, joka vastaa 43 µg glykopyrroniumia. Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan: Yksi kapseli sisältää 23,5 mg laktoosia (monohydraattina). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Inhalaatiojauhe, kapseli, kova. Läpinäkyvät kapselit, joiden kansiosa on keltainen ja runko luonnostaan kirkas, ja jotka sisältävät valkoista tai lähes valkoista jauhetta. Runko-osaan on sinisellä painettu tuotekoodi IGP kahden sinisen viivan alle ja kansiosaan on mustalla painettu yrityksen logo ( ). 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Xoterna Breezhaler on tarkoitettu oireita lievittäväksi bronkodilatoivaksi ylläpitohoidoksi aikuispotilaiden keuhkoahtaumataudissa (COPD). 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Suositusannos on yhden kapselin sisältö inhaloituna kerran vuorokaudessa Xoterna Breezhaler - inhalaattorilla. Xoterna Breezhaler -valmistetta suositellaan otettavaksi aina samaan aikaan päivästä joka päivä. Jos annos jää väliin, se on otettava mahdollisimman pian saman päivän kuluessa. Potilaita on neuvottava ottamaan enintään yksi annos vuorokaudessa. Erityisryhmät Iäkkäät potilaat Xoterna Breezhaler -valmistetta voidaan käyttää suositusannoksella iäkkäille potilaille (75-vuotiaille ja vanhemmille). 2

3 Munuaisten vajaatoiminta Xoterna Breezhaler -valmistetta voidaan käyttää suositusannoksella potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Jos potilaalla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai dialyysihoitoa vaativa loppuvaiheen munuaissairaus, tätä lääkettä tulee käyttää vain, jos odotettavissa oleva hyöty arvioidaan suuremmaksi kuin hoidosta mahdollisesti aiheutuva riski (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Maksan vajaatoiminta Lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat voivat käyttää Xoterna Breezhaler - valmistetta tavanomaisin suositusannoksin. Tietoa Xoterna Breezhaler -valmisteen käytöstä vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa ei ole, joten näiden potilaiden osalta on syytä varovaisuuteen (ks. kohta 5.2). Pediatriset potilaat Ei ole asianmukaista käyttää Xoterna Breezhaler -valmistetta pediatrisille potilaille (alle 18-vuotiaille) keuhkoahtaumataudin hoitoon. Xoterna Breezhaler -valmisteen turvallisuutta ja tehoa lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla. Antotapa Vain inhalaatioon. Kapseleita ei saa niellä. Kapselit pitää aina ottaa Xoterna Breezhaler -inhalaattoria käyttäen (ks. kohta 6.6). Potilaita pitää neuvoa valmisteen oikeasta käyttötavasta. Jos potilaan hengittäminen ei helpotu, häneltä on varmistettava, ettei hän niele lääkettä inhaloinnin sijaan. Ks. kohdasta 6.6 ohjeet ennen lääkkeen antoa. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Xoterna Breezhaler -valmistetta ei saa antaa samanaikaisesti muiden pitkävaikutteisia beeta-agonisteja tai pitkävaikutteisia muskariinireseptorin antagonisteja sisältävien lääkevalmisteiden, eli samoihin farmakoterapeuttisiin ryhmiin Xoterna Breezhaler -valmisteen sisältämien vaikuttavien aineiden kanssa kuuluvien lääkkeiden, kanssa (ks. kohta 4.5). Astma Xoterna Breezhaler -valmistetta ei pidä käyttää astman hoitoon, sillä tietoja tämän käyttöaiheen osalta ei ole. Pitkävaikutteiset beeta 2 -agonistit saattavat lisätä astmaan liittyvien vakavien haittatapahtumien riskiä, mukaan lukien astmaan liittyvä kuolema, kun niitä käytetään astman hoitoon. Ei akuuttihoitoon Xoterna Breezhaler -valmistetta ei ole tarkoitettu akuuttien bronkospasmijaksojen ensihoitoon. Indakateroliin liittyvä yliherkkyys Indakaterolin, eli yhden Xoterna Breezhaler -valmisteen ainesosan annostelun jälkeisiä välittömiä yliherkkyysreaktioita on raportoitu. Jos allergiseen reaktioon viittaavia merkkejä ilmenee (etenkin hengitys- tai nielemisvaikeuksia; kielen, huulten tai kasvojen turpoamista; urtikariaa, ihottumaa), on hoito välittömästi lopetettava ja muu, vaihtoehtoinen lääkitys aloitettava. 3

4 Paradoksaalinen bronkospasmi Xoterna Breezhaler -valmisteella tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ei havaittu paradoksaalista bronkospasmia. Muiden inhalaatiovalmisteiden käytön yhteydessä on kuitenkin todettu paradoksaalista bronkospasmia, joka voi olla hengenvaarallinen. Jos potilaalle kehittyy paradoksaalinen bronkospasmi, hoito on lopetettava heti ja sen sijasta on aloitettava muu käypä hoito. Glykopyrroniumiin liittyvät antikolinergiset vaikutukset Ahdaskulmaglaukooma Tietoja ahdaskulmaglaukoomaa sairastavien potilaiden hoidosta ei ole, joten näiden potilaiden hoidossa Xoterna Breezhaler -valmistetta on käytettävä varoen. Potilaille on kerrottava akuutin ahdaskulmaglaukooman merkeistä ja oireista, ja heitä on kehotettava lopettamaan Xoterna Breezhaler -valmisteen käyttö, jos heille kehittyy jotain näistä merkeistä tai oireista. Virtsaumpi Tietoja virtsaummesta kärsivien potilaiden hoidosta ei ole, joten näiden potilaiden hoidossa Xoterna Breezhaler -valmistetta on käytettävä varoen. Potilaat, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta Potilailla, joilla oli lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta, todettiin kohtalainen glykopyrroniumin systeemisen kokonaisaltistuksen (AUC last ) suurentuminen enimmillään keskimäärin 1,4-kertaiseksi. Kun potilaalla oli vaikea munuaisen vajaatoiminta ja loppuvaiheen munuaissairaus, kokonaisaltistus suureni enimmillään keskimäärin 2,2-kertaiseksi. Jos potilaalla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus alle 30 ml/min/1,73 m 2 ), mukaan lukien potilaat, joilla on dialyysihoitoa vaativa loppuvaiheen munuaissairaus, Xoterna Breezhaler -valmistetta tulee käyttää vain, jos odotettavissa oleva hyöty arvioidaan suuremmaksi kuin hoidosta mahdollisesti aiheutuva riski (ks. kohta 5.2). Näitä potilaita on seurattava huolellisesti mahdollisten haittavaikutusten varalta. Kardiovaskulaariset vaikutukset Xoterna Breezhaler -valmisteen käytössä tulee noudattaa varovaisuutta, jos potilaalla on jokin kardiovaskulaarisairaus (sepelvaltimotauti, akuutti sydäninfarkti, rytmihäiriöitä, hypertensio). Beeta 2 -agonistit voivat aiheuttaa joillekin potilaille kliinisesti merkittäviä kardiovaskulaarivaikutuksia, jotka ilmenevät syketaajuuden tihenemisenä, verenpaineen kohoamisena ja/tai muina oireina. Tällaisessa tilanteessa hoito tällä lääkevalmisteella saatetaan joutua lopettamaan. Beeta-agonistit ovat aiheuttaneet myös EKG-muutoksia kuten T-aallon madaltumista, QTc-ajan pitenemistä ja ST-laskua. Havaintojen kliinisestä merkityksestä ei kuitenkaan ole tietoa. Siksi pitkävaikutteisia beeta 2 -agonisteja tulee käyttää varoen potilaille joilla tiedetään tai epäillään olevan pidentynyt QT-aika tai joita hoidetaan QT-ajan pitenemistä aiheuttavilla lääkevalmisteilla. Kliinisistä tutkimuksista suljettiin pois ne potilaat, joilla oli epästabiili iskeeminen sydänsairaus, vasemman kammion vajaatoiminta, aikaisemmin sairastettu sydäninfarkti, rytmihäiriö (muu kuin krooninen stabiili eteisvärinä), sekä ne, joiden anamneesissa oli pitkä QT-oireyhtymä tai joiden QTcaika oli pidentynyt (Friderician menetelmällä mitattuna, > 450 millisekuntia), joten kokemusta näiden potilasryhmien hoidosta ei ole. Xoterna Breezhaler -valmistetta on käytettävä varoen näissä potilasryhmissä. Hypokalemia Joillekin potilaille beeta 2 -agonistit saattavat aiheuttaa merkittävää hypokalemiaa, joka altistaa kardiovaskulaarihaitoille. Seerumin kaliumpitoisuuden pieneneminen on yleensä ohimenevää eikä vaadi kaliumlisän käyttöä. Vaikeaa keuhkoahtaumatautia sairastavilla hypoksia ja muu samanaikainen hoito saattavat pahentaa hypokalemiaa, mikä voi suurentaa rytmihäiriöherkkyyttä (ks. kohta 4.5). Kliinisesti merkittäviä hypokaleemisia vaikutuksia ei ole havaittu suositellulla terapeuttisella Xoterna Breezhaler - annoksella suoritetuissa kliinisissä tutkimuksissa (ks. kohta 5.1). 4

5 Hyperglykemia Suurten beeta 2 -agonistiannosten inhaloiminen saattaa suurentaa plasman glukoosipitoisuuksia. Diabeetikkojen plasman glukoosipitoisuuksia tulee seurata tavanomaista tarkemmin Xoterna Breezhaler -hoidon aloittamisen yhteydessä. Kliinisissä tutkimuksissa useammat Xoterna Breezhaler -valmistetta käyttäneet potilaat kokivat kliinisesti merkittäviä verensokerimuutoksia (4,1 %) kuin lumelääkettä käyttäneet potilaat (2,3 %). Xoterna Breezhaleria ei ole tutkittu potilailla, joilla on huonossa hoitotasapainossa oleva diabetes. Yleisoireet Xoterna Breezhaler -valmistetta on käytettävä varoen hoidettaessa potilaita, joilla on jokin kouristuksia aiheuttava sairaus tai tyreotoksikoosi, sekä potilaita, jotka ovat epätavallisen herkkiä beeta 2 -agonistien vaikutuksille. Apuaineet Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Vakaassa tilassa molempien vaikuttavien aineiden, indakaterolin ja glykopyrroniumin, samanaikaisen suun kautta tapahtuvan inhalaation ei ole todettu vaikuttavan kummankaan aineen farmakokineettisiin ominaisuuksiin. Erityisiä yhteisvaikutustutkimuksia Xoterna Breezhaler -valmisteella ei ole tehty. Tiedot mahdollisista yhteisvaikutuksista perustuvat molempien vaikuttavien aineiden yhteisvaikutuspotentiaalia koskeviin tietoihin. Samanaikaista käyttöä ei suositella Beetasalpaajat Beetasalpaajat saattavat heikentää tai estää beeta 2 -agonistien vaikutusta. Näin ollen Xoterna Breezhaler -valmistetta ei pidä käyttää yhdessä beetasalpaajien (myöskään silmätippojen) kanssa, ellei niiden käyttöön ole painavaa syytä. Jos beetasalpaajan käyttö on tarpeen, tulee ensisijaisesti valita kardioselektiivinen beetasalpaaja, mutta niidenkin käytössä on noudatettava varovaisuutta. Antikolinergiset aineet Xoterna Breezhaler -valmisteen käyttöä muiden antikolinergisiä lääkeaineita sisältävien valmisteiden kanssa ei ole tutkittu, joten yhteiskäyttöä ei suositella (ks. kohta 4.4). Sympatomimeetit Muiden sympatomimeettien samanaikainen käyttö (joko monoterapiana tai yhdistelmähoidon osana) saattaa voimistaa indakaterolin haittavaikutuksia (ks. kohta 4.4). Samanaikaisen käytön yhteydessä on syytä varovaisuuteen Hypokalemiaa aiheuttavat hoidot Samanaikainen hoito hypokalemiaa aiheuttavilla lääkkeillä (metyyliksantiinijohdokset, steroidit tai kaliumia säästämättömät diureetit) saattaa tehostaa beeta 2 -agonistien mahdollista hypokaleemista vaikutusta, joten käytä siksi varoen (ks. kohta 4.4). Samanaikaisen käytön yhteydessä huomioitavat seikat Metaboliset ja kuljettajaproteiineihin liittyvät yhteisvaikutukset Indakaterolipuhdistuman kannalta keskeisten tekijöiden eli CYP3A4:n ja P-glykoproteiinin (P-gp) toiminnan estyminen suurentaa systeemisen indakaterolialtistuksen jopa kaksinkertaiseksi. Yhteisvaikutuksista johtuvan altistuksen suurenemisen ei katsota aiheuttavan turvallisuusriskiä, sillä indakaterolia käytettiin kliinisissä tutkimuksissa enimmillään vuoden ajan jopa kaksi kertaa indakaterolisuositusannosten suuruisilla annoksilla. 5

6 Simetidiini tai muut orgaanisten kationien kuljetusta estävät aineet Terveille vapaaehtoisille tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa glykopyrroniumin kokonaisaltistus (AUC) suureni 22 % ja munuaispuhdistuma pieneni 23 %, kun potilaille annettiin simetidiiniä, joka estää orgaanisten kationien kuljetusta ja jonka arvellaan vaikuttavan glykopyrroniumin munuaiseritykseen. Näiden muutosten suuruusluokan perusteella ei kliinisesti merkitseviä yhteisvaikutuksia ole odotettavissa, kun glykopyrroniumia annetaan samanaikaisesti simetidiinin tai muiden orgaanisten kationien kuljetuksen estäjien kanssa. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Ei ole olemassa tietoja Xoterna Breezhaler -valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia kliinisesti relevanteilla altistuksilla (ks. kohta 5.3). Indakateroli saattaa vaikeuttaa synnytystä relaksoimalla kohdun sileää lihasta. Siksi Xoterna Breezhaler -lääkitystä tulee käyttää raskauden aikana vain, jos hoidosta potilaalle koituvat hyödyt ovat suuremmat kuin mahdolliset sikiölle aiheutuvat riskit. Imetys Ei tiedetä, erittyvätkö indakateroli, glykopyrronium tai em. aineiden metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Olemassa olevat farmakokineettiset/toksikologiset tiedot ovat osoittaneet indakaterolin, glykopyrroniumin ja em. aineiden metaboliittien erittyvän imettävien rottien maitoon. Xoterna Breezhaler -valmisteen käyttöä imettäville äideille tulee harkita vain, jos hoidosta odotettava hyöty naiselle on suurempi kuin lapselle mahdollisesti koituva riski (ks. kohta 5.3). Hedelmällisyys Eläimillä tehdyt lisääntymistutkimukset ja muut tiedot eivät viittaa miehen tai naisen hedelmällisyyteen kohdistuviin huolenaiheisiin. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tällä valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Lääkkeen käytön yhteydessä mahdollisesti esiintyvä heitehuimaus saattaa kuitenkin vaikuttaa ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn (ks. kohta 4.8). 4.8 Haittavaikutukset Tässä kappaleessa esitetty turvallisuusprofiili perustuu Xoterna Breezhaler -valmisteella sekä tämän valmisteen sisältämillä vaikuttavilla aineilla yksinään kertyneeseen kokemukseen. Yhteenveto turvallisuusprofiilista Xoterna Breezhaler -valmisteella kertynyt kokemus perustuu enimmillään 15 kuukauden altistukseen suositellulla terapeuttisella annostasolla. Xoterna Breezhaler -valmisteella havaittiin samankaltaisia haittavaikutuksia kuin sen sisältämillä yksittäisillä lääkeaineilla. Koska lääkevalmiste sisältää indakaterolia ja glykopyrroniumia, molempien näiden yksittäisten lääkeaineiden yhteydessä ilmeneviä haittavaikutuksia voidaan olettaa esiintyvän laadultaan ja vakavuusasteeltaan samankaltaisina myös yhdistelmävalmisteen käytön yhteydessä. Turvallisuusprofiilille ominaisia reaktioita ovat tämän yhdistelmävalmisteen yksittäisten osakomponentin aiheuttamat antikolinergiset ja beeta-adrenergiset oireet. Tähän lääkevalmisteeseen liittyvistä muista haittavaikutuksista kaikista yleisimmät (ilmoitettu vähintään 3 %:lla Xoterna Breezhaler -valmistetta käyttäneistä potilaista ja ilmoitettu useammin kuin lumelääkkeellä) olivat yskä sekä suun ja nielun alueen kivut (mukaan lukien kurkun ärsytys). 6

7 Haittavaikutusten yhteenvetotaulukko Kahden keskeisen vaihe III tutkimuksen, kestoltaan 6 ja 12 kuukautta, kuuden ensimmäisen kuukauden aikana raportoidut yhdistetyt haittavaikutukset (kuuden kuukauden core safety - tietokannassa) on lueteltu MedDRA-elinjärjestelmäluokituksen mukaisesti. Kunkin elinjärjestelmäluokan haittavaikutukset on järjestetty yleisyysjärjestykseen yleisimmästä alkaen. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Lisäksi kunkin elinjärjestelmäluokan haittavaikutukset on järjestetty yleisyysjärjestykseen yleisimmästä alkaen käyttäen seuraavia määritelmiä: hyvin yleinen ( 1/10); yleinen ( 1/100, < 1/10); melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100); harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Taulukko 1 Kuuden kuukauden core safety -tietokannassa raportoidut haittavaikutukset Haittavaikutukset Infektiot Ylähengitystieinfektiot 2 Nasofaryngiitti 2 Virtsatietulehdus 2 Sinuiitti 2 Nuha 2 Immuunijärjestelmä Yliherkkyysreaktiot 2 Aineenvaihdunta ja ravitsemus Diabetes ja hyperglykemia 2 Psyykkiset häiriöt Unettomuus 2 Hermosto Huimaus 2 Päänsärky 2 Parestesiat 2 Silmät Glaukooma 1 Sydän Iskeeminen sydänsairaus 2 Eteisvärinä 2 Takykardia 2 Sydämentykytys 2 Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Yskä 2 Suun ja nielun alueen kipu, mukaan lukien kurkun ärsytys 2 Paradoksaalinen bronkospasmi 3 Nenäverenvuoto 2 Ruoansulatuselimistö Ylävatsavaivat (dyspepsia) 2 Hammaskaries 2 Gastroenteriitti 3 Suun kuivuminen 2 Yleisyysluokka Hyvin yleinen Yleinen Yleinen Yleinen Yleinen Melko harvinainen Melko harvinainen Melko harvinainen Yleinen Yleinen Melko harvinainen Melko harvinainen Melko harvinainen Melko harvinainen Melko harvinainen Melko harvinainen Yleinen Yleinen Melko harvinainen Melko harvinainen Yleinen Yleinen Yleinen Melko harvinainen 7

8 Iho ja ihonalainen kudos Kutina/ihottuma 2 Melko harvinainen Luusto, lihakset ja sidekudos Muskuloskeletaaliset kivut 2 Yleinen Lihasspasmit 2 Melko harvinainen Lihaskivut 2 Melko harvinainen Raajakipu 3 Melko harvinainen Munuaiset ja virtsatiet Virtsarakon tukkeuma ja virtsaumpi 2 Melko harvinainen Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Kuume 1 Yleinen Rintakipu 2 Yleinen Perifeerinen turvotus 2 Melko harvinainen Uupumus 2 Melko harvinainen 1 Haittavaikutus, joka on havaittu vain Xoterna Breezhaler -valmisteen käytön yhteydessä mutta ei yksittäisten lääkeaineiden kanssa. 2 Haittavaikutus, joka on havaittu Xoterna Breezhaler valmisteen ja vähintään toisen sen sisältämän yksittäisen lääkeaineen käytönyhteydessä. 3 Haittavaikutus, joka on havaittu vähintään toisen Xoterna Breezhaler valmisteen sisältämän yksittäisen lääkeaineen, muttei Xoterna Breezhaler valmisteen käytön yhteydessä. Yleisyysluokka on ilmoitettu Xoterna Breezhaler valmisteen sisältämän yksittäisen lääkeaineen valmisteyhteenvedon kohdan 4.8 mukaisesti. Tiettyjen haittavaikutusten tarkemmat kuvaukset Yskää raportoitiin yleisesti, mutta se oli yleensä lievää. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta -tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta. 4.9 Yliannostus Kliinisesti merkittävästä Xoterna Breezhaler valmisteen yliannostuksesta ei ole saatavilla tietoa. Yliannostus voi aiheuttaa todennäköisesti beeta 2 -agonistien tyyppivaikutusten korostumista, ts. takykardiaa, vapinaa, sydämentykytystä, päänsärkyä, pahoinvointia, oksentelua, uneliaisuutta, kammioarytmioita, metabolista asidoosia, hypokalemiaa ja hyperglykemiaa, tai antikolinergisia vaikutuksia kuten silmänpaineen kohoamista (aiheuttaen kipua, näköhäiriöitä tai silmän punertuvuutta), ummetusta tai virtsaamisvaikeuksia. Elintoimintoja tukeva ja oireenmukainen hoito on aiheellista. Vaikeissa tapauksissa potilaat pitää ottaa sairaalahoitoon. Kardioselektiivisten beetasalpaajien käyttöä voidaan harkita beeta 2 -adrenergisten vaikutusten hoitoon, mutta sen tulee aina tapahtua lääkärin valvonnassa ja äärimmäistä varovaisuutta noudattaen, sillä beetasalpaajien käyttö voi johtaa bronkospasmiin. 8

9 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Obstruktiivisten hengitystiesairauksien lääkkeet, adrenergisten ja antikolinergisten lääkeaineiden yhdistelmät, ATC-koodi: R03AL04 Vaikutusmekanismi Xoterna Breezhaler Kun indakaterolia ja glykopyrroniumia annetaan samanaikaisesti Xoterna Breezhaler -valmisteen muodossa, nämä lääkeaineet toimivat additiivisesti, sillä niillä on erilaiset vaikutustavat, jotka kohdistuvat eri reseptoreihin ja aikaansaavat sileiden lihasten relaksaation eri reittien kautta. Koska beeta 2 -adrenoreseptoreiden ja M3-reseptoreiden esiintymistiheydet eroavat toisistaan hengitysteiden keskeisimmissä ja perifeerisissä osissa, beeta 2 -agonistien pitäisi toimia tehokkaammin perifeeristen hengitysteiden lihasten rentouttajina ja antikolinergisten aineiden puolestaan keskeisempien osien rentouttajina. Bronkodilataation saavuttamiseksi ihmiskeuhkojen keskus- ja ääreisosissa voi siksi olla eduksi käyttää beeta 2 -agonistin ja muskariiniantagonistin yhdistelmää. Indakateroli Indakateroli on kerran vuorokaudessa annosteltavaksi tarkoitettu pitkävaikutteinen beeta 2 -agonisti. Beeta 2 -agonistien (indakateroli mukaan lukien) farmakologiset vaikutukset johtuvat ainakin osittain solunsisäisen adenylaattisyklaasientsyymin aktivoitumisesta. Kyseinen entsyymi katalysoi adenosiinitrifosfaatin (ATP) muuntumista sykliseksi 3, 5 -adenosiinimonofosfaatiksi (camp). camp-pitoisuuksien suureneminen johtaa keuhkoputkien sileän lihaksen relaksoitumiseen. In vitro - tutkimukset ovat osoittaneet, että indakaterolin beeta 2 -reseptorien kautta välittyvä agonistinen vaikutus on monta kertaa voimakkaampi kuin sen beeta 1 - ja beeta 3 -reseptorien kautta välittyvä vaikutus. Inhaloidulla indakaterolilla on keuhkoissa paikallinen bronkodilatoiva vaikutus. Indakateroli on ihmisen beeta 2 -adrenoreseptorin osittainen agonisti, jonka teho ilmenee jo nanomolaarisilla pitoisuuksilla. Vaikka beeta 2 -adrenergiset reseptorit ovat vallitsevia adrenergisia reseptoreja keuhkoputkien sileässä lihaksessa ja beeta 1 -adrenergiset reseptorit sydämessä, on ihmisen sydämessä silti myös beeta 2 - adrenergisia reseptoreja, joiden osuus kaikista adrenergisista reseptoreista on %. Niiden olemassaolon vuoksi on kuitenkin mahdollista, että myös erittäin selektiivisillä beeta 2 -agonisteilla saattaa olla sydänvaikutuksia. Glykopyrronium Glykopyrronium on inhaloitava pitkävaikutteinen, kerran päivässä otettava muskariinireseptorin antagonisti (antikolinergi) keuhkoahtaumataudin bronkodilatoivaan ylläpitohoitoon. Parasympaattiset hermot ovat hengitysteiden tärkein keuhkoputkien supistusta säätelevä hermorata, ja kolinerginen tonus on keuhkoahtaumataudissa esiintyvän hengitysvirtauksen ahtautumisen merkittävin palautuva tekijä. Glykopyrronium vaikuttaa estämällä asetyylikoliinin keuhkoputkia supistavaa vaikutusta hengitysteiden sileissä lihassoluissa ja sitä kautta laajentamalla hengitysteitä. Glykopyrroniumbromidi on muskariinireseptorin antagonisti, jolla on suuri affiniteetti. Radioaktiivisesti leimattujen ligandien sitoutumistutkimuksissa on osoitettu, että glykopyrroniumbromidin selektiivisyys ihmisen M3-reseptoreihin on yli 4-kertainen ihmisen M2-reseptoreihin verrattuna. Farmakodynaamiset vaikutukset Tutkimuksissa Xoterna Breezhaler -valmisteen sisältämä indakaterolin ja glykopyrroniumin yhdistelmä osoitti nopean vaikutuksen alkamisen jo 5 minuutin kuluessa annostelusta. Teho säilyy samanlaisena koko 24 tunnin annosvälin ajan. 9

10 Keskimääräinen, 24 tunnin kuluessa toistuvin FEV 1 -mittauksin osoitettu bronkodilatoiva vaikutus 26 hoitoviikon jälkeen oli 320 ml. Xoterna Breezhaler -valmisteella saavutettu teho oli merkittävästi suurempi kuin indakaterolilla, glykopyrroniumilla tai tiotropiumilla yksinään saavutetut tehot (ero jokaista komponenttia kohden: 110 ml). Xoterna Breezhaler -valmisteella ei nähty viitteitä ajan myötä kehittyvästä takyfylaksiasta, kun tilannetta verrattiin lumelääkkeeseen ja yhdistelmävalmisteen sisältämiin vaikuttaviin aineisiin yksinään. Vaikutukset sydämen sykkeeseen Mahdollisia vaikutuksia sydämen sykkeeseen selvitettiin terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä, joille annettiin yksi, suositeltua terapeuttista annosta neljä kertaa suurempi Xoterna Breezhaler -annos. Annos annettiin neljässä osassa siten, että osa-annosten välillä pidettiin tunnin tauko. Tuloksia verrattiin lumelääkkeen, indakaterolin, glykopyrroniumin ja salmeterolin aikaansaamiin vaikutuksiin. Suurin sydämen sykkeen nousu ajan suhteen verrattuna lumelääkkeeseen oli +5,69 lyöntiä minuutissa (90 %:n luottamusväli [2,71-8,66]) ja suurin sykkeen lasku -2,51 lyöntiä minuutissa (90 %:n luottamusväli [-5,48-0,47]). Kaiken kaikkiaan sykkeen muutokset ajan funktiona eivät olleet yhdenmukaiset Xoterna Breezhaler -valmisteen farmakodynaamisten vaikutusten kanssa. Keuhkoahtaumatautipotilailla tutkittiin sydämen sykettä terapeuttisia annoksia korkeammalla tasolla. Xoterna Breezhaler -valmisteella ei todettu merkittäviä vaikutuksia sykkeeseen 24 tunnin ajanjakson aikana, kun potilaiden sykkeet mitattiin 30 minuutin, 4 tunnin ja 24 tunnin kuluttua annoksesta. QT-aika Xoterna Breezhaler -valmisteen sisältämillä vaikuttavilla aineilla ei ole tunnettua QT-aikaa pidentävää vaikutusta kliinisessä käytössä olevilla annostasoilla. Perusteellisessa QT-aikaa (TQT) selvittäneessä tutkimuksessa terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä ja suurilla inhaloiduilla indakateroliannoksilla (enimmillään kaksi kertaa suositelluin hoitoannoksin) ei nähty viitteitä kliinisesti merkittävästä vaikutuksesta QT-aikaan. Glykopyrroniumilla suoritetussa TQT-tutkimuksessa ei myöskään nähty QT-ajan pidentymistä kahdeksan kertaa suositeltua terapeuttista inhalaatioannosta suuremman annoksen jälkeen. Xoterna Breezhaler -lääkkeen vaikutuksia QTc-aikaan tutkittiin terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä, joille annettiin enimmillään neljä kertaa suositeltua terapeuttista annosta suuremmat inhalaatioannokset. Inhalaatioannokset annettiin neljässä osassa siten, että inhalaatioiden välissä oli tunnin tauko. Suurin ajan suhteen havaittu ero lumelääkkeeseen nähden oli 4,62 ms (90 %:n luottamusväli: 0,40-8,85 ms). Aika lyheni enimmillään -2,71 ms (90 %:n luottamusväli: -6,97-1,54 ms), mikä viittaisi siihen, ettei Xoterna Breezhalerilla olisi ollut merkittävää vaikutusta QT-aikaan. Tämä tulos oli odotettavissa lääkevalmisteen sisältämien vaikuttavien aineiden ominaisuuksien perusteella. Terapeuttista annosta suuremmilla, 116 µg/86 µg:n µg/86 µg:n Xoterna Breezhaler -annoksilla keuhkoahtaumatautia sairastavien potilaiden QTcF-aika pidentyi millisekunnilla suhteessa lähtötilanteeseen tavallista suuremmalla osuudella potilaista (16,0-21,6 %:lla, vastaavan luvun ollessa 1,9 % lumelääkettä saaneilla potilailla), mutta yhtäkään QTcF-ajan > 60 millisekunnin pidentymistä lähtötasosta ei todettu. Suurimmalla, 464 µg/86 µg:n Xoterna Breezhaler -annoksella myös yli 450 millisekunnin QTcF-ajat olivat suhteessa yleisempiä (12,2 %:lla näistä potilaista, vastaavan luvun ollessa 5,7 % lumelääkkeellä). Seerumin kaliumpitoisuus ja verensokeri Kun terveille vapaaehtoisille koehenkilöille oli annettu neljä kertaa suositeltua terapeuttista Xoterna Breezhaler -annosta suurempi annos, seerumin kaliumpitoisuudessa todettu vaikutus oli hyvin pieni (suurin ero verrattuna lumelääkkeeseen: -0,14 mmol/l). Enimmäisvaikutus verensokeriin oli 0,67 mmol/l. 10

11 Kliininen teho ja turvallisuus Xoterna Breezhaler -valmisteen kliinisen vaiheen III -tutkimuksiin kuului viisi tutkimusta, joihin osallistui yli potilasta: 1) 26 viikkoa kestänyt lumelääke- ja aktiivikontrolloitu tutkimus (kerran päivässä annettu indakateroli, kerran päivässä annettu glykopyrronium, kerran päivässä annettu sokkouttamaton tiotropium); 2) 26 viikkoa kestänyt aktiivikontrolloitu tutkimus (flutikasoni/salmeteroli -yhdistelmä kahdesti vuorokaudessa); 3) 64 viikkoa kestänyt aktiivikontrolloitu tutkimus (kerran päivässä annettu glykopyrronium, kerran päivässä annettu sokkouttamaton tiotropium); 4) 52 viikkoa kestänyt lumelääkekontrolloitu tutkimus; ja 5) kolme viikkoa kestänyt lume- ja aktiivikontrolloitu (tiotropium kerran päivässä) rasituksensietotutkimus. Neljään näistä tutkimuksista otettiin potilaita, joilla oli kliinisesti todettu keskivaikea - tai vaikea keuhkoahtaumatauti. 64 viikkoa kestäneeseen tutkimukseen otettiin potilaita, joilla oli vaikea tai hyvin vaikea keuhkoahtaumatauti. Vaikutukset keuhkojen toimintaan Xoterna Breezhaler -hoidolla on osoitettu kliinisesti merkitsevää keuhkotoimintojen paranemista (mitattuna uloshengityksen sekuntikapasiteettina, FEV 1 ) useissa eri kliinisissä tutkimuksissa. Vaiheen III tutkimuksissa bronkodilatoivaa vaikutusta havaittiin 5 minuutin kuluessa ensimmäisestä annoksesta, ja tämä vaikutus säilyi 24 tunnin antovälin ajan heti ensimmäisestä annoksesta alkaen. Lääkkeen aikaansaama keuhkoputkia laajentava vaikutus ei heikentynyt ajan kuluessa. Saavutetun tehon voimakkuus oli riippuvainen, hengitysteiden obstruktion palautuvuudesta lähtötasossa (testattiin lyhytvaikutteisen muskariiniantagonisti- ja lyhytvaikutteisen beeta 2 -agonistibronkodilataattoreiden avulla): Potilailla, joiden hengitysteiden obstruktion palautuvuus oli alhainen lähtötasossa, (< 5 %), saavutettiin yleisesti ottaen heikompi bronkodilatoiva vaste kuin potilailla, joiden hengitysteiden obstruktion palautuvuus oli suurempaa ( 5 %). 26. viikon kohdalla (tutkimuksen ensisijainen päätepiste) Xoterna Breezhaler lisäsi lumelääkkeeseen nähden (p < 0,001) annoksen jälkeistä alhaisinta FEV 1 -arvoa 80 ml niillä potilailla (Xoterna Breezhaler n = 82, lumelääke n = 42), joiden hengitysteiden obstruktion palautuvuus lähtötasossa oli alhainen (< 5 %) (p = 0,053), vastaavan arvon ollessa 220 ml niillä potilailla (Xoterna Breezhaler n = 392, lumelääke n = 190), joiden lähtötason hengitysteiden obstruktion palautuvuus oli suurempaa ( 5 %) (p < 0,001). Alhaisin ja korkein FEV 1 -arvo: 26 viikkoa kestäneen tutkimuksen ensisijaisena päätepisteenä Xoterna Breezhaler suurensi annoksen jälkeistä alhaisinta FEV 1 -arvoa 200 ml verrattuna lumelääkkeeseen (p < 0,001). Lisäksi lääke osoitti tilastollisesti merkitsevää FEV 1 -arvon suurenemista verrattuna molempiin monoterapiahaaroihin (indakateroli ja glykopyrronium) sekä tiotropiumia saaneisiin potilaisiin (ks. alla oleva taulukko). Annoksen jälkeiset alhaisimmat FEV 1 -arvot (pienimmän neliösumman keskiarvo) päivänä 1 ja viikkoona 26 (ensisijainen päätepiste) Hoitojen erot Päivä 1 Viikko 26 Xoterna Breezhaler lumelääke 190 ml (p < 0,001) 200 ml (p < 0,001) Xoterna Breezhaler indakateroli 80 ml (p < 0,001) 70 ml (p < 0,001) Xoterna Breezhaler glykopyrronium 80 ml (p < 0,001) 90 ml (p < 0,001) Xoterna Breezhaler tiotropium 80 ml (p < 0,001) 80 ml (p < 0,001) Keskimääräinen FEV 1 -arvo ennen lääkeannoksen ottoa (keskiarvot mitattu -45 minuuttia sekä -15 minuuttia ennen tutkimuslääkkeen aamuannosta) oli Xoterna Breezhaler -valmisteella tilastollisesti merkitsevästi suurempi verrattuna flutikasoni/salmeteroli-yhdistelmään viikolla 26 (100 ml, p < 0,001), lumelääkkeeseen viikolla 52 (189 ml, p < 0,001), sekä glykopyrroniumiin (70-80 ml, p < 0,001) ja tiotropiumiin (60-70 ml, p < 0,001) kaikilla käynneillä viikkoon 64 saakka.viikolla 26 Xoterna Breezhaler -valmisteella todettiin tilastollisesti merkitsevästi suurempi huippu-fev 1 -arvo verrattuna lumelääkkeeseen annoksen jälkeisten 4 tunnin aikana (330 ml) (p < 0,001). 11

12 FEV 1 -arvon AUC: Viikolla 26 Xoterna Breezhaler suurensi annoksen jälkeisen FEV 1 :n AUC arvoa (ensisijainen päätepiste) 140 ml:lla verrattuna flutikasoni/salmeteroli-yhdistelmään (p < 0,001). Vaikutus oireisiin Hengenahdistus: Xoterna Breezhaler -valmiste lievitti hengenahdistusta tilastollisesti merkitsevällä tavalla, kun tilannetta arvioitiin dyspneaindeksin (TDI) avulla. Lääkkeellä osoitettiin tilastollisesti merkitsevää fokaalisten TDI-pisteiden paranemista viikolla 26 verrattuna lumelääkkeeseen (1,09; p < 0,001), tiotropiumiin (0,51; p = 0,007) sekä flutikasoni/salmeteroli-yhdistelmään (0,76; p = 0,003). Pisteiden paranemiset suhteessa indakateroliin ja glykopyrroniumiin olivat 0,26 ja 0,21. Tilastollisesti merkitsevästi suurempi prosentuaalinen osuus Xoterna Breezhaler -valmistetta saaneista potilaista saavutti 1 pisteen tai sitä suuremman fokaalisten TDI-pisteiden paranemisen viikolla 26 verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin (68,1 % vs 57,5 %; p = 0,004). Suurempi osuus Xoterna Breezhaler -valmistetta saaneista potilaista saavutti kliinisesti merkittävän vasteen viikolla 26 verrattuna tiotropiumia (68,1 % Xoterna Breezhaler -valmisteella ja 59,2 % tiotropiumilla; p = 0,016) ja flutikasoni/salmeteroli-yhdistelmää saaneisiin potilaisiin (65,1 % Xoterna Breezhaler -valmisteella ja 55,5 % flutikasoni/salmeteroli-yhdistelmällä; p = 0,088). Terveystilanteeseen liittyvä elämänlaatu: Xoterna Breezhaler -valmisteella nähtiin myös tilastollisesti merkitsevä vaikutus terveystilanteeseen liittyvään elämänlaatuun, kun tilannetta arvioitiin St. George s Respiratory Questionnaire -kyselyn (SGRQ) avulla. Viikolla 26 tulos nähtiin SGRQ-pisteiden kokonaisluvun vähenemisenäsuhteessa lumelääkkeeseen (-3,01; p = 0,002), tiotropiumiin (-2,13; p = 0,009), indakateroliin (-1,09) ja glykopyrroniumiin (-1,18). Viikolla 64 väheneminensuhteessa tiotropiumiin oli tilastollisesti merkitsevä (pienimmän neliösumman keskiarvon erotus: -2,69; p < 0,001). Suurempi prosentuaalinen osuus Xoterna Breezhaler -valmistetta saaneista potilaista saavutti kliinisesti merkitsevän SGRQ-pisteiden paranemisen (määriteltiin vähintään 4 pisteen paranemisena lähtötasosta) viikolla 26 kuin lumelääkettä (63,7 % vs 56,6 %; p = 0,088) tai tiotropiumia (63,7 % Xoterna Breezhaler -valmisteella ja 56,4 % tiotropiumilla; p = 0,047) saaneet potilaat. Sama koski viikolla 64 tehtyä vertailua glykopyrroniumia ja tiotropiumia saaneisiin potilaisiin (57,3 % Xoterna Breezhaler -valmisteella ja 51,8 % glykopyrroniumilla; p = 0,055, sekä 50,8 % tiotropiumilla; p = 0,051). Päivittäiset toimet Xoterna Breezhaler -valmisteella todettiin selkeästi tilastollisesti suurempi paraneminen prosentuaalisessa osuudessa päiviä, jolloin potilaat pystyivät suoriutumaan tavanomaisista päivittäisistä askareistaan 26 viikon aikana verrattuna tiotropiumiin (8,45 %; p < 0,001). Viikolla 64 Xoterna Breezhalerilla nähtiin numeerinen paraneminen suhteessa glykopyrroniumiin (1,95 %; p = 0,175) ja tilastollinen paraneminen suhteessa tiotropiumiin (4,96 %; p = 0,001). Keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheet 64 viikkoa kestäneessä Xoterna Breezhaler -valmistetta, (n = 729), glykopyrroniumia (n = 739) ja tiotropiumia (n = 737) verranneessa tutkimuksessa Xoterna Breezhaler vähensi vuositasolla keskivaikeiden tai vaikeiden keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheiden esiintyvyyttä 12 %:lla verrattuna glykopyrroniumiin (p = 0,038) ja 10 %:lla verrattuna tiotropiumiin (p = 0,096). COPD:n keskivaikeiden ja vaikeiden pahenemisvaiheiden lukumäärät potilailla vuotta kohden olivat 0,94 (Xoterna Breezhaler, 812 pahenemisvaihetta), 1,07 (glykopyrronium, 900 pahenemisvaihetta) ja 1,06 (tiotropium, 898 pahenemisvaihetta). Lisäksi Xoterna Breezhaler -valmisteen osoitettiin vuositasolla vähentävän tilastollisesti merkitsevästi kaikkien COPD-pahenemisvaiheiden lukumäärää (lievät, keskivaikeat tai vaikeat) 15 %:llä verrattuna glykopyrroniumiin (p = 0,001) ja 14 %:lla verrattuna tiotropiumiin (p = 0,002). Kaikkien COPD-pahenemisvaiheiden lukumäärä potilailla vuotta kohden oli Xoterna Breezhaler -valmisteella 3,34 (2 893 pahenemisvaihetta), glykopyrroniumilla 3,92 (3 294 pahenemisvaihetta) ja tiotropiumilla 3,89 (3 301 pahenemisvaihetta). 12

13 26 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa, jossa verrattiin Xoterna Breezhaler -valmistetta (n = 258) ja flutikasoni/salmeteroli -valmistetta (n = 264), keskivaikeiden ja vaikeiden COPD-pahenemisvaiheiden määrä potilailla vuotta kohden oli Xoterna Breezhaler -valmisteella 0,15 (18 pahenemisvaihetta) ja flutikasoni-salmeteroli -valmisteella 0,18(22 pahenemisvaihetta) (p=0,512), ja kaikkien COPDpahenemisvaiheiden (lievien, keskivaikeiden tai vaikeiden) määrä potilailla vuotta kohden oli 0,72 Xoterna Breezhaler -valmisteella (86 pahenemisvaihetta) ja 0,94 flutikasoni-salmeteroli valmisteella (113 pahenemisvaihetta) (p=0,098). Kohtauslääkkeen käyttö Xoterna Breezhaler -valmisteella kohtauslääkkeen (salbutamoli) käyttö 26 viikon aikana oli tilastollisesti merkittävästi vähäisempää, eli 0,96 sumuteannosta vähemmän vuorokaudessa (p < 0,001) verrattuna lumelääkkeeseen; 0,54 sumuteannosta vähemmän vuorokaudessa (p < 0,001) verrattuna tiotropiumiin ja 0,39 sumuteannosta vähemmän vuorokaudessa (p = 0,019) verrattuna flutikasoni/salmeteroli-yhdistelmään. 64 viikon aikana väheneminen oli 0,76 sumuteannosta vuorokaudessa (p < 0,001) verrattuna tiotropiumiin. Rasituksen sietokyky Aamuisin otettu Xoterna Breezhaler -lääkitys vähensi dynaamista hyperinflaatiota ja pidensi rasituksen sietoaikaa heti ensimmäisestä annoksesta lähtien. Ensimmäisenä hoitopäivänä sisäänhengityskapasiteetti rasituksessa parani merkittävästi (250 ml, p < 0,001) verrattuna lumelääkkeeseen. Kolmen viikon hoidon jälkeen sisäänhengityskapasiteetin (320 ml; p < 0,001) ja rasituksen sietoajan (59,5 sekuntia; p = 0,006) todettiin parantuneen suhteessa lumelääkkeeseen. Pediatriset potilaat Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Xoterna Breezhaler -valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa keuhkoahtaumataudissa (COPD) (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa). 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Xoterna Breezhaler Xoterna Breezhaler -inhalaation jälkeen mediaaniaika indakaterolihuippupitoisuuden saavuttamiseen plasmassa on noin 15 minuuttia ja glykopyrroniumhuippupitoisuuden saavuttamiseen noin 5 minuuttia. In vitro -tutkimuksista kerättyjen tietojen perusteella keuhkoihin jakautuvan indakaterolimäärän oletetaan olevan samankaltainen Xoterna Breezhaler -valmisteella kuin pelkkää indakaterolia sisältävällä valmisteella. Vakaassa tilassa Xoterna Breezhaler -lääkkeellä saavutettu indakaterolialtistus oli joko samanlainen tai hieman alhaisempi kuin pelkkää indakaterolia sisältävällä lääkevalmisteella saavutettu altistus. Xoterna Breezhaler -valmisteen inhaloinnin seurauksena indakaterolin absoluuttisen hyötyosuuden on arvioitu vaihtelevan välillä % inhalaattorista vapautuvasta annoksesta, kun vastaava luku glykopyrroniumille on noin 47 %. Vakaassa tilassa Xoterna Breezhaler -inhalaatiolla saavutettu altistus glykopyrroniumille oli vastaava kuin systeeminen altistus pelkkää glykopyrroniumia sisältävän valmisteen inhaloinnin jälkeen. Indakateroli Indakaterolin vakaan tilan pitoisuus saavutettiin päivässä kerran päivässä annosteltuna. Kun µg:n (inhalaattorin suukappaleesta vapautuvia) annoksia inhaloitiin kerran vuorokaudessa, indakaterolin keskimääräinen kumuloitumissuhde (24 tunnin AUC-arvo päivänä 14 tai 15 verrattuna päivään 1) oli 2,9-3,8. 13

14 Glykopyrronium Keuhkoahtaumatautipotilaiden elimistössä glykopyrroniumin farmakokineettinen vakaa tila saavutettiin viikon kuluessa hoidon aloittamisesta. Glykopyrroniumin keskimääräinen vakaan tilan huippupitoisuus plasmassa oli 166 pikogrammaa/ml ja alin plasmapitoisuus 24 tuntia annoksen jälkeen 8 pikogrammaa/ml, kun sitä annettiin suositelluin vuorokausiannoksin kerran päivässä. Glykopyrronium-altistus vakaassa tilassa (AUC 24 tunnin antovälin aikana) oli noin 1,4-1,7 kertaa suurempi kuin ensimmäisen annoksen jälkeen. Jakautuminen Indakateroli Laskimoinfuusion jälkeen indakaterolin jakautumistilavuus oli terminaalisessa eliminaatiovaiheessa litraa, mikä viittaa siihen, että lääke jakautuu voimakkaasti kudoksiin. In vitro -kokeissa noin 95 % lääkkeestä sitoutui ihmisen seerumin ja plasman proteiineihin. Glykopyrronium Kun glykopyrroniumia annettiin laskimoon, vakaan tilan jakautumistilavuus oli 83 litraa ja terminaalivaiheen jakautumistilavuus oli 376 litraa. Terminaalivaiheen näennäinen jakaantumistilavuus inhalaation jälkeen oli lähes 20-kertaa suurempi, mikä kuvastaa paljon hitaampaa eliminaatiota inhalaation jälkeen. Glykopyrroniumin sitoutuminen ihmisen plasmaproteiineihin in vitro oli %, kun pitoisuudet olivat 1-10 nanogrammaa/ml. Biotransformaatio Indakateroli Kun radioaktiivisesti leimattua indakaterolia otettiin suun kautta ihmisellä tehdyssä imeytymis-, jakautumis-, metabolia- ja eliminaatiotutkimuksessa, seerumissa tavattiin lähinnä muuttumatonta indakaterolia, joka selitti noin kolmanneksen lääkkeen vuorokausialtistuksesta (24 tunnin AUC). Runsaimmin seerumissa tavattu metaboliitti oli indakaterolin hydroksyloitunut johdannainen. Muita runsaina esiintyneitä metaboliitteja olivat indakaterolin ja hydroksyloituneen indakaterolin fenoli-oglukuronidit. Lisäksi tavattiin hydroksyloituneen metaboliitin diastereomeeriä, indakaterolin N- glukuronidia ja C- ja N-dealkylaation kautta muodostuneita metaboliitteja. UGT1A1-isoformi on tärkeä indakaterolin metaboliseen puhdistumaan vaikuttava isoentsyymi in vitro. Kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui eri UGT1A1-genotyyppejä edustavia henkilöitä, UGT1A1-genotyypeillää ei kuitenkaan todettu olevan merkittävää vaikutusta indakaterolialtistukseen. Kun indakaterolia inkuboitiin rekombinanttien CYP1A1-, CYP2D6- ja CYP3A4-entsyymien kanssa, havaittiin oksidaatiotuotteita. CYP3A4:n todettiin olevan tärkein indakaterolia hydroksyloiva isoentsyymi. In vitro -tutkimukset viittasivat myös siihen, että indakateroli on P-gp-kuljettajaproteiinin substraatti. Sen P-gp-affiniteetti on kuitenkin pieni. Glykopyrronium Metaboliatutkimukset in vitro osoittivat glykopyrroniumbromidin metaboliareittien olevan samat eläimissä ja ihmisissä. Havaittiin hydroksylaatiota, josta syntyi erilaisia mono- ja bishydroksyloituja metaboliitteja samoin kuin suoraa hydrolyysia, josta muodostui karboksyylihappojohdosta (M9). In vivo M9 muodostuu inhaloidun glykopyrroniumbromidiannoksen niellystä osuudesta. Glukuronidia ja/tai glykopyrroniumin sulfaattikonjugaatteja havaittiin ihmisen virtsassa toistuvien inhalaatioiden jälkeen, ja niiden osuus oli noin 3 % inhalaattorin suukappaleesta vapautuneesta annoksesta. Useat CYP-isoentsyymit osallistuvat glykopyrroniumin oksidatiiviseen biotransformaatioon. Glykopyrroniumin metabolian inhibitio tai induktio eivät todennäköisesti aiheuta merkityksellistä muutosta vaikuttavan aineen systeemisessä altistuksessa. 14

15 Inhibitiotutkimukset in vitro osoittivat, että glykopyrroniumbromidi ei estä merkitsevästi CYP1A2-, CYP2A6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6-, CYP2E1- tai CYP3A4/5-isoentsyymeitä, solusta poistavia kuljettajaproteiineja MDR1, MRP2 tai MXR eikä soluunoton kuljettajaproteiineja OCT1 tai OCT2. Entsyymi-induktiotutkimukset in vitro eivät viitanneet glykopyrroniumbromidin indusoivan kliinisesti merkitsevästi tutkittuja P450-isoentsyymejä tai UGT1A1:tä ja kuljettajia MDR1 ja MRP2. Eliminaatio Indakateroli Kliinisissä tutkimuksissa todettiin, että yleensä alle 2,5 % inhalaattorin suukappaleesta vapautuneesta annoksesta erittyi muuttumattomana indakaterolina virtsaan. Indakaterolin munuaispuhdistuma oli keskimäärin 0,46-1,2 l/h. Kun tätä verrataan indakaterolin puhdistumaan seerumista, joka on 23,3 l/h, on selvää, että munuaispuhdistumalla on vain vähäinen merkitys systeemiseen verenkiertoon päässeen indakaterolin eliminaation kannalta (noin 2-5 % systeemisestä puhdistumasta). Ihmisen imeytymis-, jakautumis-, metabolia- ja eliminaatiotutkimuksessa, jossa indakaterolia annettiin suun kautta, lääkettä erittyi ulosteeseen pääasiassa kanta-aineen muodossa (54 % annoksesta) ja vähäisemmässä määrin myös indakaterolin hydroksyloituneina metaboliitteina (23 % annoksesta). Seerumin indakaterolipitoisuudet pienenivät monivaiheisesti, ja terminaalinen puoliintumisaika oli keskimäärin 45,5-126 tuntia. Toistuvan indakateroliannostelun yhteydessä tapahtuvasta kumuloitumisesta laskettu efektiivinen puoliintumisaika oli tuntia. Tämä on yhtäpitävää sen kanssa, että vakaan tilan saavuttamiseen kuluva aika on havaintojen mukaan noin vrk. Glykopyrronium Kun [ 3 H]-merkittyä glykopyrroniumbromidia annettiin laskimoon, keskimääräinen virtsaan erittynyt radioaktiivisuus 48 tunnin aikana oli 85 % annoksesta. Lisäksi sappinesteessä oli 5 % annoksesta. Kanta-aineen eliminaatio munuaisten kautta muodostaa % systeemisen glykopyrroniumin kokonaispuhdistumasta, kun taas ei-renaalisen puhdistuman osuus on noin %. Biliaarinen puhdistuma on osa ei-renaalista puhdistumaa, mutta arvellaan, että suurin osa ei-renaalisesta puhdistumasta tapahtuu metaboloitumalla. Glykopyrroniumin keskimääräinen munuaispuhdistuma inhalaation jälkeen oli 17,4-24,4 litraa/h. Aktiivinen tubulaarinen eritys myötävaikuttaa glykopyrroniumin eliminaatioon munuaisten kautta. Jopa 23 % inhalaattorista saatavasta annoksesta oli virtsassa kanta-aineena. Glykopyrroniumin pitoisuudet plasmassa alenivat monivaiheisesti. Keskimääräinen terminaalinen eliminaation puoliintumisaika oli paljon pidempi inhalaation jälkeen (33-57 tuntia) verrattuna laskimonsisäiseen (6,2 tuntia) ja suun kautta (2,8 tuntia) tapahtuneeseen annosteluun. Eliminaatiotapa viittaa viivästyneeseen imeytymiseen keuhkoista ja/tai glykopyrroniumin siirtymiseen systeemiseen verenkiertoon 24 tunnin kuluttua ja pidempään inhalaation jälkeen. Lineaarisuus/ei-lineaarisuus Indakateroli Kun indakateroliannosta suurennetaan (120 µg µg), systeeminen altistus kasvaa suhteessa (inhalaattorista vapautuvaan) annokseen. Glykopyrronium Keuhkoahtaumatautipotilaiden elimistössä sekä systeeminen altistus että glykopyrroniumin kokonaiseritys virtsaan farmakokineettisesti vakaassa tilassa suurenivat suunnilleen samassa suhteessa annokseen (inhalaattorin suukappaleesta vapautuvilla) annoksilla µg. 15

16 Erityisryhmät Xoterna Breezhaler Xoterna Breezhaler -inhalaation jälkeen keuhkoahtaumatautipotilailta kerättyjen populaatiofarmakokineettisten tietojen analyysissä ei havaittu viitteitä siitä, että ikä, sukupuoli tai (kehon rasvaton) paino vaikuttaisivat merkitsevästi systeemiseen indakateroli- ja glykopyrroniumaltistukseen. Kehon rasvattoman painon (lasketaan painon ja pituuden perusteella) todettiin olevan kovariaatti. Selvityksessä havaittiin negatiivinen korrelaatio systeemisen altistuksen ja kehon rasvattoman painon (tai kehon painon) välillä, mutta annoksen muuttamista ei kuitenkaan suositella, sillä painonvaihtelut voivat olla suuria ja kehon rasvaton paino perustuu vain arvioon. Tupakoinnilla/tupakoimattomuudella ja lähtötason FEV 1 -arvolla ei ollut selkeästi huomattavaa vaikutusta Xoterna Breezhaler -inhalaatiolla saavutettavaan indakateroli- ja glykopyrroniumaltistukseen. Indakateroli Populaatiofarmakokinetiikan analyysi osoitti, että iällä (enintään 88-vuotiaat aikuiset), sukupuolella, painolla ( kg) tai rodulla ei ole kliinisesti merkittää vaikutusta indakaterolin farmakokinetiikkaan. Tutkimus ei viitannut siihen, että eri etnisten ryhmien välillä olisi ollut eroja. Glykopyrronium Populaatiofarmakokineettisessä keuhkoahtaumatautipotilaiden tietojen analyysissä kehon paino ja ikä todettiin tekijöiksi, jotka vaikuttivat potilaiden väliseen systeemisen altistuksen vaihteluun. Suositeltua glykopyrroniumannosta voidaan turvallisesti käyttää kaikissa ikä- ja painoryhmissä. Sukupuolella, tupakoinnilla ja lähtötilanteen FEV 1 -arvolla ei ollut ilmeistä vaikutusta systeemiseen altistukseen. Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta Xoterna Breezhaler: Xoterna Breezhaler -valmisteen sisältämien vaikuttavien aineiden kliinisten farmakokineettisten ominaisuuksien perusteella tätä lääkettä voi käyttää suositelluin annoksin lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa. Tietoja vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidosta ei ole. Indakateroli: Indakaterolin C max - ja AUC-arvoissa ei havaittu oleellisia muutoksia lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, eivätkä nämä potilaat eronneet terveistä verrokeista myöskään proteiineihin sitoutumisen suhteen. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla ei ole tehty tutkimuksia. Glykopyrronium: Maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei ole tehty kliinisiä tutkimuksia. Glykopyrronium poistuu systeemisestä verenkierrosta pääosin erittymällä munuaisten kautta. Glykopyrroniumin maksametabolian heikkenemisen ei oleteta aiheuttavan kliinisesti merkitsevää systeemisen altistuksen suurentumista. Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta Xoterna Breezhaler: Xoterna Breezhaler -valmisteen sisältämien vaikuttavien aineiden kliinisten farmakokineettisten ominaisuuksien perusteella tätä lääkettä voi käyttää suositelluin annoksin lievää tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa tai dialyysihoitoa vaativaa loppuvaiheen munuaissairautta sairastaville potilaille Xoterna Breezhaler - valmistetta tulee määrätä vain, jos odotettavissa olevat hyödyt ylittävät hoidosta mahdollisesti aiheutuvat riskit. 16

17 Indakateroli: Munuaisten vajaatoimintapotilailla ei tehty tutkimuksia, koska vain hyvin pieni osa kokonaiseliminaatiosta tapahtuu munuaisteitse. Glykopyrronium: Munuaisten vajaatoiminta vaikuttaa glykopyrroniumbromidin systeemiseen altistukseen. Potilailla, joilla oli lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta, todettiin kohtalainen systeemisen kokonaisaltistuksen (AUC last ) suurentuminen enimmillään keskimäärin 1,4-kertaiseksi, ja potilailla, joilla oli vaikea munuaisen vajaatoiminta ja loppuvaiheen munuaissairaus kokonaisaltistus suureni enimmillään keskimäärin 2,2-kertaiseksi. Lääkittäessä keuhkoahtaumatautipotilaita, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus, egfr 30 ml/min/1,73 m 2 ), glykopyrroniumbromidia voidaan käyttää suositusannoksella. Etninen tausta Xoterna Breezhaler: Systeemisessä kokonaisaltistuksessa (AUC) ei havaittu huomattavia eroja japanilaisten ja kaukasialaisten välillä kummankaan vaikuttavan aineen osalta. Muiden etnisten ryhmien tai ihmisrotujen osalta ei ole riittävästi farmakokineettistä tietoa saatavilla. Indakateroli: Etnisten alaryhmien välisiä eroja ei ole havaittu. Mustien potilaiden osalta hoitokokemusta on vain rajallisesti. Glykopyrronium: Systeemisessä kokonaisaltistuksessa (AUC) ei ollut huomattavia eroja japanilaisten ja kaukasialaisten välillä. Muista etnisistä ja rodullisista vaikutuksista ei ole riittävästi farmakokineettistä tietoa. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Xoterna Breezhaler Prekliiniset tutkimukset muodostuivat in vitro- ja in vivo -kokeista koskien farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta rotilla ja koirilla, sekä alkioiden ja sikiöiden kehitystoksisuutta rotilla (yksi inhalaatiotutkimus). Koirilla todettiin nopeutunutta sykettä kaikilla tutkituilla Xoterna Breezhaler -annoksilla ja molemmilla valmisteen sisältämillä lääkeaineilla yksinään. Xoterna Breezhaler -valmisteen aiheuttamat sykkeenmuutokset olivat huomattavammat ja pitkäkestoisemmat kuin yhdistelmävalmisteen sisältämien vaikuttavien aineiden monoterapioiden aiheuttamat muutokset. Tulos oli linjassa yhdistelmävalmisteen aikaansaaman additiivisen vasteen kanssa. EKG-käyrässä näkyvien välien lyhentymistä ja systolisen sekä diastolisen verenpaineen laskua todettiin myös. Indakaterolin antoon yksinään sekä Xoterna Breezhaler -valmisteen osana liittyi samansuuruinen sydänlihasvaurioiden esiintyvyys ja vaikeusaste. Systeemiset altistukset (AUC), jotka eivät aiheuttaneet sydänvaurioita (NOAEL-altistus), olivat vähintään 64 ja 59 kertaa suuremmat kuin ihmisillä saavutettava altistustaso eri vaikuttavien aineiden osalta. Alkioiden ja sikiöiden kehitystä koskevassa, rotilla suoritetussa tutkimuksessa ei havaittu minkäänlaisia alkioihin tai sikiöihin kohdistuvia vaikutuksia yhdelläkään tutkitulla Xoterna Breezhaler -valmisteen altistustasolla. Systeemiset altistustasot (AUC), jotka eivät aiheuttaneet mitään haittavaikutuksia alkioille tai sikiöille (NOAEL-altistus), olivat indakaterolin osalta 79 kertaa ja glykopyrroniumin osalta 126 kertaa suuremmat kuin ihmisillä saavutettava altistustaso. Indakateroli Indakaterolin beeta 2 -agonistisesta vaikutuksesta johtuvia kardiovaskulaarisia vaikutuksia olivat koirilla havaitut takykardia, rytmihäiriöt ja sydänlihasvauriot. Jyrsijöillä todettiin lievää nenäontelon ja kurkunpään ärsytystä. Kaikki nämä löydökset havaittiin altistuksilla, jotka olivat huomattavasti ihmisen odotettavissa olevaa altistusta suuremmat. 17

18 Vaikka indakateroli ei vaikuttanut rottien tavallisiin lisääntymistoimintoihin rotilla tehdyssä hedelmällisyystutkimuksessa, pieneni tiineeksi tulleiden F 1 -jälkeläisten osuus tehdyssä peri- ja postnataalisessa rottatutkimuksessa, jossa altistus oli 14-kertainen verrattuna indakaterolilla hoidettuihin ihmisiin. Indakateroli ja sen metaboliitit siirtyivät nopeasti imettävien rottien maitoon. Indakateroli ei ollut alkiotoksinen eikä teratogeeninen rotalla eikä kaniinilla. Genotoksisuustutkimuksissa ei havaittu mutageenisuutta eikä klastogeenisuutta. Karsinogeenisuutta arvioitiin kaksivuotisessa tutkimuksessa rotalla ja 6 kk pituisessa tutkimuksessa siirtogeenisellä hiirellä. Rotalla havaittiin munasarjojen hyvänlaatuisten leiomyoomien ja munasarjojen sileän lihaksen paikallisen hyperplasian yleistymistä. Tämä vastasi muilla beeta 2 -agonisteilla tehtyjä samankaltaisia havaintoja. Hiirellä ei todettu viitteitä karsinogeenisuudesta. Systeemiset altistukset (AUC), jotka eivät aiheuttaneet mitään haittavaikutuksia (NOAEL-altistus), olivat rotalla vähintään 7 kertaa ja hiirellä vähintään 49 kertaa suuremmat kuin kerran vuorokaudessa indakaterolia enimmäissuositusannoksin käyttävän ihmisen altistus. Glykopyrronium Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Glykopyrroniumbromidin muskariinireseptoriantagonistisista ominaisuuksista johtuviin vaikutuksiin sisältyivät lievä tai kohtalainen syketaajuuden kiihtyminen koirilla, linssin samentumat rotilla ja korjautuvat rauhaserityksen vähenemiseen liittyvät muutokset rotilla ja koirilla. Rotilla todettiin lievää ärsytystä tai adaptiivisia muutoksia hengitysteissä. Kaikki nämä löydökset havaittiin altistuksilla, jotka olivat riittävästi ihmisen odotettavissa olevaa altistusta suuremmat. Glykopyrronium ei ollut teratogeeninen rotille tai kaniineille inhalaation jälkeen. Rotilla ei todettu vaikutuksia hedelmällisyyteen eikä jälkeläisten pre- ja postnataaliseen kehitykseen. Glykopyrroniumbromidi ja sen metaboliitit eivät merkittävässä määrin läpäisseet istukkaa tiineissä hiirissä, kaniineissa ja koirissa. Glykopyrroniumbromidi (mukaan lukien sen metaboliitit) erittyi imettävien rottien maitoon ja pitoisuudet olivat jopa 10-kertaiset emon verestä mitattuihin pitoisuuksiin nähden. Genotoksisuustutkimuksissa ei havaittu merkkejä glykopyrroniumbromidin mahdollisista mutageenisistä tai klastogeenisista vaikutuksista. Karsinogeenisuustutkimuksissa transgeenisillä hiirillä käyttäen antoa suun kautta ja rotilla käyttäen inhalaatioantoa ei ilmennyt viitteitä karsinogeenisuudesta, kun systeeminen altistus (AUC) oli hiirillä noin 53-kertainen ja rotilla 75-kertainen ihmiselle suositeltuun kerran vuorokaudessa annettavaan suositeltuun enimmäisvuorokausiannokseen nähden. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Kapselin sisältö laktoosimonohydraatti magnesiumstearaatti 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 18

19 6.3 Kestoaika 18 kuukautta. Inhalaattori on hävitettävä 30 päivän käytön jälkeen. 6.4 Säilytys Säilytä alle 25 ºC. Säilytä kapselit aina alkuperäisessä repäisypakkauksessa. Herkkä kosteudelle. Kapseli poistetaan pakkauksesta vasta juuri ennen käyttöä. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Xoterna Breezhaler on kerta-annosinhalaattori. Inhalaattorin runko-osa ja suojus on valmistettu akryylinitriilibutadieenistyreenistä (ABS). Painikkeet on valmistettu metyylimetakrylaatti-abs:stä. Neulat ja jouset ovat ruostumatonta terästä. PA/Alu/PVC Alu-kerta-annospakattu perforoitu repäisypakkaus Yksittäispakkaus, jossa on 6 x 1, 12 x 1 tai 30 x 1 kovaa kapselia ja yksi inhalaattori. Monipakkaus, jossa 90 (kolme 30 x 1 kapselin pakkausta) kovaa kapselia ja kolme inhalaattoria. Monipakkaus, jossa 96 (neljä 24 x 1 kapselin pakkausta) kovaa kapselia ja neljä inhalaattoria. Monipakkaus, jossa 150 (kaksikymmentäviisi 6 x 1 kapselin pakkausta) kovaa kapselia ja 25 inhalaattoria. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Potilaan tulee käyttää kunkin pakkauksen mukana toimitettavaa inhalaattoria. Inhalaattori on hävitettävä 30 päivän käytön jälkeen. Käsittely- ja käyttöohjeet Inhalaattorin käyttö Vedä suojus pois. 19

20 Avaa inhalaattori: Ota tukevasti kiinni inhalaattorin alaosasta ja kallista suukappaletta, jolloin inhalaattori avautuu. Valmistele kapseli: Irrota yksi yksikkö repäisypakkauksesta reikäviivaa pitkin. Ota yksi yksikkö ja poista suojakalvo, jolloin kapseli tulee näkyviin. Älä paina kapselia folion läpi. Poista kapseli: Kapselit tulee aina säilyttää repäisypakkauksessa. Kapseli poistetaan pakkauksesta vasta juuri ennen käyttöä. Ota kapseli repäisypakkauksesta kuivin käsin. Älä niele kapselia. Aseta kapseli inhalaattoriin: Aseta kapseli inhalaattorin kammioon. Älä koskaan aseta kapselia suoraan suukappaleeseen. 20