VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Enalapril Mylan 2,5 mg tabletti Enalapril Mylan 5 mg tabletti Enalapril Mylan 10 mg tabletti Enalapril Mylan 20 mg tabletti 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää 2,5 mg enalapriilimaleaattia. Apuaineet joiden vaikutus tunnetaan: yksi tabletti sisältää 73,17 mg laktoosimonohydraattia. Yksi tabletti sisältää 5 mg enalapriilimaleaattia. Apuaineet joiden vaikutus tunnetaan: yksi tabletti sisältää 146,30 mg laktoosimonohydraattia. Yksi tabletti sisältää 10 mg enalapriilimaleaattia. Apuaineet joiden vaikutus tunnetaan: yksi tabletti sisältää 139,90 mg laktoosimonohydraattia. Yksi tabletti sisältää 20 mg enalapriilimaleaattia. Apuaineet joiden vaikutus tunnetaan: yksi tabletti sisältää 128,99 mg laktoosimonohydraattia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Tabletti. Vahvuus Ulkonäkö 2,5 mg Valkoinen, soikea, kaksoiskupera tabletti, johon on kaiverrettu toiselle puolelle merkintä 2.5, jakouurre ja merkintä G ja toiselle puolelle jakouurre. Pituus noin 8 mm, leveys 5 mm ja paksuus 3 mm. 5 mg Valkoinen, kolmionmuotoinen, kaksoiskupera tabletti, johon on kaiverrettu toiselle puolelle merkinnät 5 ja G ja toiselle puolelle jakouurre. Pituus noin 9 mm, leveys 9 mm ja paksuus 4 mm. 10 mg Ruosteenpunainen, kolmionmuotoinen, kaksoiskupera tabletti, johon on kaiverrettu toiselle puolelle merkinnät 10 ja G ja toiselle puolelle jakouurre. Pituus noin 9 mm, leveys 9 mm ja paksuus 4 mm. 20 mg Persikanvärinen, kolmionmuotoinen, kaksoiskupera tabletti, johon on kaiverrettu toiselle puolelle merkinnät 20 ja G ja toiselle puolelle jakouurre. Pituus noin 9 mm, leveys 9 mm ja paksuus 4 mm. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Hypertension hoito Oireisen sydämen vajaatoiminnan hoito.

2 Oireisen sydämen vajaatoiminnan ehkäisy, kun potilaalla on oireeton vasemman kammion toimintahäiriö (ejektiofraktio < 35 %). (Ks. 5.1) 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Ruoka ei vaikuta Enalapril Mylan -tablettien imeytymiseen. Annos määritetään yksilöllisesti potilaan tilanteen (ks. kohta 4.4) ja verenpainevasteen mukaan. Kohonnut verenpaine Aloitusannos vaihtelee 5 mg:sta enintään 20 mg:aan kohonneen verenpaineen asteen ja potilaan tilan (ks. teksti jäljempänä) mukaan. Enalapril Mylan otetaan kerran vuorokaudessa. Lievästi kohonneeseen verenpaineeseen suositeltu aloitusannos on 5-10 mg. Jos potilaan reniini-angiotensiinialdosteronijärjestelmä on voimakkaasti aktivoitunut (esim. renovaskulaarinen hypertensio, suola- ja/tai nestevajaus, sydämen dekompensaatio tai vaikeasti kohonnut verenpaine), verenpaine voi laskea aloitusannoksen jälkeen liikaa. Tällaisille potilaille suositellaan enintään 5 mg:n annosta, ja hoito on aloitettava lääketieteellisessä valvonnassa. Jos potilasta hoidetaan jo suurilla diureettiannoksilla, enalapriilihoidon aloittaminen voi aiheuttaa nestevajausta ja hypotension riskin. Tällaisille potilaille suositellaan enintään 5 mg:n aloitusannosta. Diureettihoito on mahdollisuuksien mukaan lopetettava 2-3 päiväksi ennen Enalapril Mylan -hoidon aloittamista. Munuaistoimintaa ja seerumin kaliumpitoisuutta on seurattava. Tavallinen ylläpitoannos on 20 mg vuorokaudessa. Enimmäisannos ylläpitohoidossa on 40 mg vuorokaudessa. Sydämen vajaatoiminta/oireeton vasemman sydänkammion toimintahäiriö Enalapriilia käytetään oireisen sydämen vajaatoiminnan hoidossa diureettien ja tarvittaessa digitaliksen tai beetasalpaajien lisänä. Enalapriilin aloitusannos oireisessa sydämen vajaatoiminnassa tai oireettomassa vasemman sydänkammion toimintahäiriössä on 2,5 mg. Tämä annos on annettava tarkassa lääketieteellisessä valvonnassa alkuvaiheen verenpainevaikutusten seuraamiseksi. Jos sydämen vajaatoimintapotilaalla ei ilmene hoidon aloittamisen jälkeen oireista hypotensiota tai se saadaan tehokkaasti hoidettua, annos voidaan suurentaa asteittain tavanomaiseen ylläpitoannokseen, 20 mg, joka otetaan joko kerta-annoksena tai jaettuna kahteen annokseen potilaan sietokyvyn mukaan. Tämä annostitraus tulisi tehdä 2-4 viikon aikana. Enimmäisannos on 40 mg vuorokaudessa jaettuna kahteen annokseen. Enalapriili -annoksen titrausehdotus potilaille, joilla on sydämen vajaatoiminta/oireeton vasemman sydänkammion toimintahäiriö Viikko Annos (mg/vrk) Viikko 1 Päivät 1-3: 2,5 mg/vrk* kerta-annoksena Päivät 4-7: 5 mg/vrk jaettuna kahteen annokseen Viikko 2 10 mg/vrk kerta-annoksena tai jaettuna kahteen annokseen Viikot 3 ja 4 20 mg/vrk kerta-annoksena tai jaettuna kahteen annokseen *Erityistä varovaisuutta on noudatettava potilailla, joilla munuaisten toiminta on heikentynyt tai jotka 2

3 käyttävät diureetteja (ks. kohta 4.4). Verenpainetta ja munuaistoimintaa on seurattava tarkoin sekä ennen enalapriili -hoidon aloittamista että sen jälkeen (ks. 4.4), koska hypotensiota ja (harvemmin) siitä johtuvaa munuaisten vajaatoimintaa on ilmoitettu. Diureettihoitoa saavien potilaiden diureettiannosta on mahdollisuuksien mukaan pienennettävä ennen enalapriili -hoidon aloittamista. Hypotension ilmeneminen enalapriili -aloitusannoksen jälkeen ei tarkoita sitä, että hypotensio uusiutuisi pitkäaikaisessa enalapriili -hoidossa eikä siten poissulje tämän lääkevalmisteen käytön jatkamista. Potilaan seerumin kaliumpitoisuutta ja munuaistoimintaa on myös seurattava. Annostus munuaisten vajaatoiminnassa Yleensä enalapriilin antoväliä on pidennettävä ja/tai annostusta pienennettävä. Kreatiniinipuhdistuma (CrCl) Aloitusannos ml/min mg/vrk 30< CrCl < 80 ml/min 5-10 mg 10<CrCl 30 ml/min 2,5 mg CrCl 10 ml/min 2,5 mg dialyysipäivinä* *Ks. kohta 4.4, Hemodialyysi. Enalapriili (aktiivinen metaboliitti) poistuu elimistöstä dialyysissa. Päivinä, joina potilas ei saa dialyysihoitoa, annostusta on sovitettava verenpainevasteen mukaan. Käyttö ikääntyneille potilaille Annos sovitetaan iäkkään potilaan munuaistoiminnan mukaan (ks. kohta 4.4). Pediatriset potilaat Kokemukset enalapriilin käytöstä hypertensiivisillä lapsipotilailla kliinisissä lääketutkimuksissa ovat vähäisiä (ks. kohdat 4.4, 5.1 ja 5.2). Niille potilaille, jotka kykenevät nielemään tabletit, annos määritetään yksilöllisesti potilasprofiilin ja verenpainevasteen mukaan. Suositeltu aloitusannos on 2,5 mg potilaille, jotka painavat 20 - < 50 kg, ja 5 mg potilaille, jotka painavat 50 kg. Enalapril Mylan otetaan kerran vuorokaudessa. Annostusta sovitetaan potilaan tarpeiden mukaan siten, että se on enintään 20 mg/vrk potilailla, jotka painavat 20 - < 50 kg, ja 40 mg potilailla, jotka painavat 50 kg (ks. kohta 4.4). Tutkimustietojen puuttumisen vuoksi Enalapril Mylan -tabletteja ei suositella vastasyntyneille eikä lapsipotilaille, joiden glomerulusten suodatusnopeus on < 30 ml/min/1,73 m 2. Antotapa Suun kautta. Ruoka ei vaikuta enalapriilin imeytymiseen. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille tai toiselle ACE:n estäjälle Anamneesissa angioedeemaa aiemman ACE:n estäjähoidon yhteydessä Perinnöllinen tai idiopaattinen angioedeema Toinen ja kolmas raskauskolmannes (ks. kohdat 4.4 ja 4.6) Enalapril Mylan -valmisteen käyttö samanaikaisesti aliskireenia sisältävien valmisteiden kanssa 3

4 on vasta-aiheista, jos potilaalla on diabetes mellitus tai munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten suodatusnopeus < 60 ml/min/1,73 m 2 ) (ks. kohdat 4.5 ja 5.1). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Oireinen hypotensio Oireista hypotensiota esiintyy vain harvoin potilailla, joilla on komplisoitumaton kohonnut verenpaine. Oireista hypotensiota esiintyy enalapriilia saavilla hypertensiivisillä potilailla todennäköisemmin, jos potilaalla on ollut nestevajausta, joka johtuu esimerkiksi diureettihoidosta, ruokasuolan käyttörajoituksesta, dialyysista, ripulista tai oksentelusta (ks. kohdat 4.5 ja 4.8). Oireista hypotensiota on havaittu myös potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta ja siihen mahdollisesti liittyvä munuaisten vajaatoiminta. Tällöin oireista hypotensiota esiintyy todennäköisemmin potilailla, joiden sydämen vajaatoiminta on vaikea-asteisempi, mikä kuvastuu suurten loop-diureettiannosten käyttönä, hyponatremiana tai munuaistoiminnan heikkenemisenä. Tällaisten potilaiden hoito on aloitettava lääketieteellisessä valvonnassa ja heitä on seurattava tarkoin, aina kun enalapriilin ja/tai diureetin annosta muutetaan. Sama voi koskea potilaita, joilla on iskeeminen sydän- tai aivoverisuonisairaus ja joilla verenpaineen aleneminen liikaa voisi johtaa sydäninfarktiin tai aivoverisuonitapahtumaan. Jos hypotensiota esiintyy, potilas on asetettava selinmakuulle ja hänelle on tarvittaessa infusoitava normaalia keittosuolaliuosta laskimoon. Ohimenevä hypotensiivinen vaste ei ole vasta-aihe lisäannosten antamiselle. Hoitoa voidaan tavallisesti jatkaa ongelmitta, kunhan verenpaine on noussut nestetilavuuden suurentamisen jälkeen. Joillakin sydämen vajaatoimintapotilailla, joiden verenpaine on normaali tai alhainen, enalapriili voi alentaa systeemistä verenpainetta entisestään. Tämä on odotettavissa oleva vaikutus eikä tavallisesti anna aihetta keskeyttää hoitoa. Jos hypotensio muuttuu oireiseksi, diureetin tai enalapriili -tablettien annosta on ehkä pienennettävä ja/tai anto lopetettava kokonaan. Aortta- tai mitraaliläppästenoosi/hypertrofinen kardiomyopatia Kuten aina vasodilataattorihoidossa, varovaisuutta on noudatettava ACE:n estäjien annossa potilaille, joilla on ahtauma sydämen vasemman kammion läpässä tai ulosvirtauskanavassa. Antoa on vältettävä, jos potilaalla on sydänperäinen sokki ja hemodynaamisesti merkittävä ahtauma. Munuaisten vajaatoiminta Munuaisten vajaatoiminnassa (kreatiniinipuhdistuma < 80 ml/min), enalapriilin aloitusannostusta on sovitettava potilaan kreatiniinipuhdistuman (ks. kohta 4.2) ja myöhemmin potilaan hoitovasteen mukaan. Tällaisilla potilailla säännölliset kalium- ja kreatiniinimittaukset kuuluvat normaaliin hoitokäytäntöön. Enalapriilin yhteydessä on ilmoitettu munuaisten vajaatoimintaa pääasiassa potilailla, joilla on vaikea sydämen vajaatoiminta tai taustalla munuaissairaus, mukaan lukien munuaisvaltimon ahtauma. Jos enalapriilihoitoon liittyvä munuaisten vajaatoiminta havaitaan nopeasti ja hoidetaan asianmukaisesti, se tavallisesti korjaantuu. Kun enalapriilia on annettu samanaikaisesti diureetin kanssa, veren urea- ja kreatiniinipitoisuudet ovat suurentuneet muutamilla hypertensiivisillä potilailla, joilla ei ole entuudestaan ollut ilmeistä munuaissairautta. Tällöin enalapriiliannosta on ehkä pienennettävä ja/tai diureetin anto lopetettava. Tällaisessa tilanteessa on otettava huomioon, että taustalla voi olla munuaisvaltimon ahtauma (ks. Renovaskulaarinen hypertensio). Renovaskulaarinen hypertensio 4

5 Hypotension ja munuaisten vajaatoiminnan riski on suurentunut ACE:n estäjällä hoidetulla potilaalla, jolla on molempien munuaisvaltimoiden ahtauma tai ahtauma ainoan toimivan munuaisen valtimossa. Munuaistoiminta voi loppua, ilman että se juurikaan muuttaisi seerumin kreatiniinitasoja. Näiden potilaiden hoito on aloitettava tarkassa lääketieteellisessä valvonnassa pienellä annoksella varovasti titraten ja munuaistoimintaa tarkoin seuraten. Munuaissiirto Kokemuksia enalapriilin annosta potilaille, joille on äskettäin tehty munuaissiirto, ei ole. Siksi enalapriili - hoitoa ei suositella tällaisille potilaille. Maksan vajaatoiminta Joskus harvoin ACE:n estäjiin on liitetty oireyhtymä, joka alkaa kolestaattisena keltaisuutena tai hepatiittina ja etenee fulminantiksi maksakuolioksi ja (joskus) johtaa kuolemaan. Oireyhtymän mekanismia ei tunneta. Jos ACE:n estäjää saavalle potilaalle kehittyy keltaisuutta tai maksaentsyymitasot kohoavat huomattavasti, ACE:n estäjähoito on lopetettava ja potilasta on seurattava asianmukaisesti. Neutropenia/agranulosytoosi ACE:n estäjähoitoa saaneilla potilailla on ilmoitettu neutropeniaa/agranulosytoosia, trombosytopeniaa ja anemiaa. Neutropeniaa ilmenee vain harvoin potilailla, joiden munuaiset toimivat normaalisti ja joilla ei ole muita komplisoivia tekijöitä. Äärimmäistä varovaisuutta on noudatettava enalapriilin annossa potilaille, joilla on kollageeninen verisuonisairaus; jotka saavat immunosuppressiivista hoitoa; jotka saavat allopurinoli- tai prokainamidihoitoa; tai joilla on useita tällaisia komplisoivia tekijöitä, erityisesti silloin, jos potilaan munuaistoiminta on heikentynyt jo entuudestaan. Joillekin näistä potilaista kehittyi vakavia infektioita, jotka eivät muutamissa tapauksissa vastanneet intensiiviseen antibioottihoitoon. Jos enalapriilia käytetään tällaisille potilaille, valkosolut on laskettava säännöllisesti ja potilaita on kehotettava ilmoittamaan kaikista mahdollisista infektion merkeistä. Yliherkkyys/angioneuroottinen edeema ACE:n estäjiä, mukaan lukien enalapriilia, saaneilla potilailla on ilmoitettu kasvojen, raajojen, huulten, kielen, äänielinten ja/tai kurkunpään angioneuroottista edeemaa. Sitä voi ilmetä koska tahansa hoidon aikana. Tällöin enalapriili -hoito on keskeytettävä heti ja aloitettava potilaan asianmukainen tarkkailu sen varmistamiseksi, että oireet ovat hävinneet täydellisesti ennen potilaan kotiuttamista. Potilas voi tarvita pidempiaikaista seurantaa myös tapauksissa, joissa on esiintynyt vain kielen turvotusta, mutta ei hengitysvaikeuksia, koska antihistamiini- tai kortikosteroidihoito ei ehkä ole riittävä. Kuolemaan johtaneita angioedeematapauksia, joihin on liittynyt kurkunpään tai kielen turvotusta, on raportoitu hyvin harvoin. Hengitysteiden tukkeutuminen on mahdollista potilailla, joilla esiintyy kielen, äänielinten tai kurkunpään angioedeemaa. Tämä koskee erityisesti potilaita, joille on tehty hengitystieleikkaus. Hengitysteiden tukkeutumisen mahdollisesti aiheuttavassa kielen, äänielinten tai kurkunpään angioedeemassa tulee heti aloittaa asianmukainen hoito, esim. adrenaliiniliuoksen (1 mg/ml, 0,3 0,5 ml) antaminen ihon alle ja/tai hengitysteiden pitäminen avoinna. Raporttien mukaan angioedeemaa ilmenee enemmän mustaihoisilla ACE:n estäjähoitoa saavilla potilailla kuin muun ihonvärin omaavilla potilailla. ACE:n estäjän käyttö voi suurentaa angioedeeman riskiä myös potilailla, joilla on aiemmin ollut angioedeemaa, joka ei ole liittynyt ACE:n estäjähoitoon (ks. kohta 4.3). 5

6 Anafylaktiset reaktiot Hymenoptera-siedätyshoidon aikana Potilailla, jotka saavat samanaikaisesti ACE:n estäjähoitoa ja siedätyshoitoa hyönteisten pistoille (esim. ampiainen/mehiläinen), on joissakin harvinaisissa tapauksissa ilmennyt hengenvaarallisia anafylaksia muistuttavia reaktioita. Tällaisilta reaktioilta vältyttiin, kun ACE:n estäjähoito keskeytettiin hetkeksi ennen jokaista siedätyshoitokertaa. Anafylaksia muistuttavat reaktiot LDL-afereesin aikana Potilailla, jotka saavat ACE:n estäjähoitoa dekstraanisulfaatilla tapahtuvan LDL-afereesin aikana, on ilmennyt joissakin harvinaisissa tapauksissa hengenvaarallisia anafylaksia muistuttavia reaktioita. Tällaisilta reaktioilta vältyttiin, kun ACE:n estäjähoito keskeytettiin hetkeksi ennen jokaista afereesikertaa. Hemodialyysi Anafylaksia muistuttavia reaktioita on ilmoitettu potilailla, joiden dialyysissa on käytetty suuren verenvirtauksen mahdollistavaa kalvoa (esim. AN 69 ) ja jotka ovat saaneet samanaikaisesti jotakin ACE:n estäjää. Näiden potilaiden osalta olisi harkittava erityyppisen dialyysikalvon tai jonkin toisen verenpainelääkeryhmän valmisteen käyttöä. Hypoglykemia Verensokeritasapainoa on seurattava tarkoin erityisesti yhden kuukauden ajan ACE:n estäjähoidon aloittamisesta diabetespotilailla, jotka saavat suun kautta annettavia diabeteslääkkeitä tai insuliinia (ks. kohta 4.5). Yskä ACE:n estäjien käytön yhteydessä on ilmoitettu yskää. Se on tyypillisesti kuivaa, pitkäkestoista ja paranee, kun hoito lopetetaan. ACE:n estäjien aiheuttama yskä olisi otettava huomioon osana yskän erotusdiagnoosia. Leikkaus/anestesia Enalapriili salpaa angiotensiini II:n muodostusta toissijaisesti, kun reniiniä vapautuu kompensatorisesti potilailla, jotka saavat suuressa leikkauksessa tai anestesiassa hypotension tuottavia lääkeaineita. Jos hypotensiota ilmenee ja sen arvellaan johtuvan edellä mainitusta mekanismista, tila voidaan korjata nestetilavuutta lisäämällä. Hyperkalemia Joillakin ACE:n estäjähoitoa, kuten enalapriilia, saavilla potilailla on havaittu seerumin kaliumpitoisuuden suurenemista. Hyperkalemian kehittymisen riskitekijöitä ovat munuaisten vajaatoiminta, munuaisten toiminnan huononeminen, ikä (yli 70 vuotta), diabetes, samanaikaiset kliiniset tilat, erityisesti dehydraatio, akuutti sydämen vajaatoiminta, metabolinen asidoosi sekä kaliumia säästävien diureettien (esim. spironolaktonin, eplerenonin, triamtereenin tai amiloridin), kaliumlisien tai kaliumia sisältävien suolavalmisteiden samanaikainen käyttö sekä muiden seerumin kaliumpitoisuutta lisäävien lääkkeiden (kuten hepariinin) samanaikainen käyttö. Kaliumlisien, kaliumia säästävien diureettien tai kaliumia sisältävien suolavalmisteiden käyttö, varsinkin jos potilaan munuaisten toiminta on heikentynyt, voi johtaa seerumin kaliumpitoisuuden huomattavaan suurenemiseen. Hyperkalemia voi aiheuttaa vakavia, joskus kuolemaan johtavia rytmihäiriöitä. Jos enalapriilin ja jonkun yllä mainitun lääkkeen samanaikaista 6

7 käyttöä pidetään aiheellisena, niitä on käytettävä varoen ja seerumin kaliumpitoisuutta on seurattava usein (ks. kohta 4.5). Litium Litiumin ja enalapriilin yhdistelmää ei yleensä suositella (ks. kohta 4.5). Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAA-järjestelmä) kaksoisesto On olemassa näyttöä siitä, että ACE:n estäjien, angiotensiini II -reseptorin salpaajien tai aliskireenin samanaikainen käyttö lisää hypotension, hyperkalemian ja munuaisten toiminnan heikkenemisen (mukaan lukien akuutin munuaisten vajaatoiminnan) riskiä. Sen vuoksi RAA-järjestelmän kaksoisestoa ACE:n estäjien, angiotensiini II -reseptorin salpaajien tai aliskireenin samanaikaisen käytön avulla ei suositella (ks. kohdat 4.5 ja 5.1). Jos kaksoisestohoitoa pidetään täysin välttämättömänä, sitä on annettava vain erikoislääkärin valvonnassa ja munuaisten toimintaa, elektrolyyttejä ja verenpainetta on tarkkailtava tiheästi ja huolellisesti. ACE:n estäjiä ja angiotensiini II -reseptorin salpaajia ei pidä käyttää samanaikaisesti potilaille, joilla on diabeettinen nefropatia. Pediatriset potilaat Kokemuksia valmisteen tehosta ja turvallisuudesta on vain vähän yli 6-vuotiaiden hypertensiivisten lasten hoidossa eikä lainkaan muissa käyttöaiheissa. Rajoitettua farmakokineettistä tietoa on saatavana yli 2 kuukauden ikäisistä lapsista (ks. kohdat 4.2, 5.1 ja 5.2). Enalapril Mylan -tablettien käyttöä lapsille ei suositella muissa käyttöaiheissa kuin kohonneessa verenpaineessa. Enalapril Mylan -tabletteja ei suositella vastasyntyneille eikä lapsipotilaille, joiden glomerulusten suodatusnopeus on < 30 ml/min/1,73 m 2, koska tutkimustietoja ei ole saatavana (ks. kohta 4.2). Raskaus ja imetys Raskaus: ACE:n estäjien käyttöä ei pidä aloittaa raskauden aikana. Jos ACE:n estäjiä käyttävä nainen aikoo tulla raskaaksi, hänelle tulee vaihtaa muu, raskauden aikanakin turvallinen verenpainelääkitys, ellei ACE:n estäjien käyttöä pidetä välttämättömänä. Kun raskaus todetaan, ACE:n estäjien käyttö on lopetettava heti, ja tarvittaessa on aloitettava muu lääkitys (ks. kohdat 4.3 ja 4.6). Enalapriilin käyttöä imetysaikana ei suositella (ks. kohdat 4.6 ja 5.2). Etniset erot Muiden ACE:n estäjien tavoin myöskään enalapriili ei ilmeisesti alenna verenpainetta yhtä tehokkaasti mustaihoisilla ihmisillä kuin muun ihonvärin omaavilla. Tämä saattaa johtua siitä, että mustaihoisilla hypertensiivisillä potilailla esiintyy enemmän alhaiseen reniinitasoon liittyviä tiloja. Laktoosi Enalapril Mylan sisältää alle 150 mg laktoosia yhtä tablettia kohti. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pitäisi käyttää tätä valmistetta. 7

8 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAA-järjestelmä) kaksoisesto Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu, että reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAA-järjestelmä) kaksoisestoon ACE:n estäjien, angiotensiini II -reseptorin salpaajien tai aliskireenin samanaikaisen käytön avulla liittyy haittavaikutusten, esimerkiksi hypotension, hyperkalemian ja munuaisten toiminnan heikkenemisen (mukaan lukien akuutin munuaisten vajaatoiminnan) suurentunut esiintyvyys vain yhden RAA-järjestelmään vaikuttavan aineen käyttöön verrattuna (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 5.1). Kaliumia säästävät diureetit ja kaliumlisät ACE:n estäjät vähentävät diureettien aiheuttamaa kaliumhukkaa. Kaliumia säästävät diureetit (kuten spironolaktoni, eplerenoni, triamtereeni tai amiloridi), kaliumlisät tai kaliumia sisältävät suolankorvikkeet voivat suurentaa seerumin kaliumpitoisuutta merkitsevästi. Jos edellä mainittujen aineiden samanaikainen käyttö on indisoitu potilaalla todetun hypokalemian vuoksi, varovaisuutta on noudatettava ja seerumin kaliumpitoisuuksia seurattava tiheään (ks. kohta 4.4). Diureetit (tiatsidi- tai loop-diureetit) Jos potilasta hoidetaan jo suurilla diureettiannoksilla, enalapriilihoidon aloittaminen voi aiheuttaa nestevajausta ja hypotension riskin (ks. kohta 4.4). Hypotensiivisiä vaikutuksia voidaan vähentää keskeyttämällä diureettihoito, lisäämällä potilaan nesteen- tai suolansaantia tai pienentämällä enalapriilin aloitusannosta. Muut verenpainelääkkeet Muiden verenpainelääkkeiden samanaikainen käyttö voi lisätä enalapriilin hypotensiivisiä vaikutuksia. Verenpainetta voivat alentaa entisestään samanaikaisesti käytetyt nitroglyseriini, muut nitraatit tai muut vasodilataattorit. Litium Samanaikaisessa litiumin ja ACE:n estäjien annossa on ilmoitettu korjaantuvaa seerumin litiumpitoisuuksien suurenemista ja toksisuutta. Samanaikainen tiatsididiureettien käyttö voi nostaa litiumtasoja entisestään ja suurentaa litiumtoksisuuden riskiä ACE:n estäjähoidon yhteydessä. Enalapriilin käyttöä litiumin kanssa ei suositella, mutta jos tämä yhdistelmä osoittautuu tarpeelliseksi, seerumin litiumtasoja on seurattava tarkoin (ks. kohta 4.4). Trisykliset masennuslääkkeet / psykoosilääkkeet / anesteetit / huumaavat aineet Tiettyjen anesteettien, trisyklisten masennuslääkkeiden ja psykoosilääkkeiden samanaikainen käyttö ACE:n estäjien kanssa voi alentaa verenpainetta entisestään (ks. kohta 4.4). Tulehduskipulääkkeet (NSAID) mukaan lukien selektiiviset syklo-oksigenaasi-2:n (COX-2) estäjät Tulehduskipulääkkeet (NSAID) mukaan lukien selektiiviset syklo-oksigenaasi-2:n (COX-2) estäjät voivat vähentää diureettien ja muiden verenpainelääkkeiden vaikutusta. Siksi angiotensiini II-reseptorin salpaajien tai ACE:n estäjien verenpainetta alentava vaikutus saattaa heiketä käytettäessä tulehduskipulääkkeitä, mukaan lukien selektiivisiä COX-2:n estäjiä. Steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden pitkäaikainen anto voi vähentää ACE:n estäjän verenpainetta alentavaa vaikutusta. 8

9 Tulehduskipulääkkeiden (mukaan lukien COX-2:n estäjät) ja angiotensiini II -reseptorin salpaajien tai ACE:n estäjien samanaikaisella käytöllä on additiivinen vaikutus seerumin kaliumin nousuun, mikä saattaa huonontaa munuaisten toimintaa. Nämä vaikutukset eivät yleensä ole pysyviä. Akuuttia munuaisten vajaatoimintaa saattaa esiintyä harvoin, erityisesti sellaisilla potilailla, joiden munuaisten toiminta on mahdollisesti heikentynyt (kuten vanhuksilla tai potilailla, joilla on nestevajausta, mukaan lukien diureettilääkitystä saavat potilaat). Siksi yhdistelmää tulee antaa varoen potilaille, jotka ovat alttiita munuaisten vajaatoiminnalle. Potilaiden riittävästä nesteytyksestä on huolehdittava samoin kuin munuaisten toiminnan riittävästä seurannasta samanaikaisen hoidon aloittamisen jälkeen ja aika ajoin myöhemminkin. Kultavalmisteet Potilailla, jotka ovat saaneet samanaikaisesti parenteraalisesti annettavaa kultahoitoa (natriumaurotiomalaatti) ja ACE:n estäjää, mm. enalapriilia, on harvoin todettu nitriittireaktioita (oireisiin kuuluvat mm. kasvojen punoitus, pahoinvointi, oksentelu ja alhainen verenpaine). Sympatomimeetit Sympatomimeetit voivat vähentää ACE:n estäjien verenpainetta alentavaa vaikutusta. Diabeteslääkkeet Epidemiologiset tutkimukset viittaavat siihen, että samanaikainen ACE:n estäjien ja diabeteslääkkeiden (insuliinit, suun kautta annettavat hypoglykeemiset aineet) anto voi lisätä verensokeritasoa alentavaa vaikutusta ja siten suurentaa hypoglykemian riskiä. Tämä ilmiö vaikutti olevan todennäköisempi yhdistelmähoidon ensi viikkoina ja munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. (Ks. kohdat 4.4 ja 4.8). Alkoholi Alkoholi voimistaa ACE:n estäjien verenpainetta alentavaa vaikutusta. Asetyylisalisyylihappo, trombolyytit ja beetasalpaajat Enalapriilia voi antaa turvallisesti samanaikaisesti asetyylisalisyylihapon (kardiologisina annoksina), trombolyyttien ja beetasalpaajien kanssa. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus ACE:n estäjien käyttöä ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana ei suositella (ks. kohta 4.4). ACE:n estäjien käyttö toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana on vasta-aiheista (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). Epidemiologisten tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että altistuminen ACE:n estäjille ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana lisää sikiön epämuodostumien riskiä. Tulokset eivät kuitenkaan ole vakuuttavia, mutta pientä riskin suurenemista ei voida sulkea pois. Jos ACE:n estäjiä käyttävä nainen aikoo tulla raskaaksi, hänelle tulee vaihtaa muu, raskauden aikanakin turvallinen verenpainelääkitys, ellei ACE:n estäjien käyttöä pidetä välttämättömänä. Kun raskaus todetaan, ACE:n estäjien käyttö tulee lopettaa heti, ja tarvittaessa on aloitettava muu lääkitys. Tiedetään, että altistus ACE:n estäjille toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana on haitallista sikiön kehitykselle (munuaisten toiminta heikkenee, lapsiveden määrä pienenee, kallon luutuminen hidastuu) ja vastasyntyneen kehitykselle (munuaisten toiminta voi pettää ja voi ilmetä hypotensiota ja 9

10 hyperkalemiaa). (Ks. kohta 5.3). Äideillä on ilmennyt lapsiveden vähäisyyttä, jonka oletetaan kuvaavan sikiön heikentynyttä munuaisten toimintaa, joka saattaa aiheuttaa raajojen jäykistymiä, kallon tai kasvojen epämuodostumia ja keuhkojen vajaakehitystä. Jos sikiö on raskauden toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana altistunut ACE:n estäjille, suositellaan sikiölle tehtäväksi munuaisten toiminnan ja kallon ultraäänitutkimus. Imeväisikäisiä, joiden äiti on käyttänyt ACE:n estäjiä, tulisi seurata huolellisesti hypotension varalta (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). Imetys Vähäisten farmakokineettisten tutkimustulosten mukaan pitoisuudet rintamaidossa ovat olleet hyvin matalat (ks. kohta 5.2). Vaikka nämä pitoisuudet näyttävätkin kliinisesti merkityksettömiltä, Enalapril Mylan -valmisteen käyttöä ei suositella imetyksen aikana, jos lapsi on keskosena syntynyt ja ensimmäisinä viikkoina synnytyksen jälkeen, sillä on olemassa teoreettinen riski kardiovaskulaarisille ja munuaisiin kohdistuville vaikutuksille eikä ole riittävästi kliinistä käyttökokemusta. Vanhempia imeväisiä rintaruokkiville äideille voidaan harkita Enalapril Mylan -valmisteen käyttöä, jos hoito on tarpeen äidille ja jos imeväistä seurataan haittavaikutusten varalta Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Autolla ajettaessa ja koneita käytettäessä on otettava huomioon, että hoito voi aiheuttaa ajoittain heitehuimausta ja väsymystä. 4.8 Haittavaikutukset Enalapriililla on ilmoitettu seuraavia haittavaikutuksia: Hyvin yleiset ( 1/10) Yleiset ( 1/100 - <1/10) Melko harvinaiset ( 1/ <1/100) Harvinaiset ( 1/ j- <1/1000) Hyvin harvinaiset (<1/10 000) Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin) Veri ja imukudos: Melko harvinaiset: anemia (mukaan lukien aplastinen ja hemolyyttinen) Harvinaiset: neutropenia, hemoglobiiniarvon pieneneminen, hematokriittiarvon pieneneminen, trombosytopenia, agranulosytoosi, luuytimen suppressio, pansytopenia, lymfadenopatia, autoimmuunisairaudet. Umpieritys: Tuntematon: antidiureettisen hormonin epäasianmukaisen erityksen oireyhtymä (SIADH) Aineenvaihdunta ja ravitsemus: Melko harvinaiset: hypoglykemia (ks. 4.4). Psyykkiset häiriöt: Yleiset: masennus Melko harvinaiset: sekavuus, unettomuus, hermostuneisuus Harvinaiset: poikkeavat unet, unihäiriöt. 10

11 Hermosto: Hyvin yleiset: heitehuimaus Yleiset: päänsärky, synkopee Melko harvinaiset: uneliaisuus, tuntohäiriö Silmät: Hyvin yleiset: näön hämärtyminen. Korvat ja tasapainoelin: Harvinaiset: Kiertohuimaus Sydän: Yleiset:, rytmihäiriöt, angina pectoris, takykardia. Melko harvinaiset: sydämentykytys, sydäninfarkti tai aivoverisuonitapahtuma*, joka suuren riskin potilailla saattaa johtua liiallisesta hypotensiosta (ks. kohta 4.4) *Ilmaantuvuudet olivat samat kuin kliinisten tutkimusten plaseboryhmissä ja aktiivivertailuaineryhmissä. Verisuonisto: Yleiset: hypotensio (mukaan lukien ortostaattinen hypotensio) Harvinaiset: Raynaud n oireyhtymä. Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina: Hyvin yleiset: yskä. Yleiset: hengenahdistus. Melko harvinaiset: vuotava nuha, kurkkukipu ja käheys, bronkospasmi/astma. Harvinaiset: keuhkoinfiltraatit, riniitti, allerginen alveoliitti/eosinofiilinen pneumonia. Ruuansulatuselimistö: Hyvin yleiset: pahoinvointi Yleiset: ripuli, vatsakipu, makuaistin muutokset. Melko harvinaiset: ileus, haimatulehdus, oksentelu, ruoansulatushäiriöt, ummetus, ruokahaluttomuus, mahaärsytys, suun kuivuminen, peptinen haavauma Harvinaiset: suutulehdus/aftahaavaumat, kielitulehdus. Hyvin harvinaiset: intestinaalinen angioedeema Maksa- ja sappi: Harvinaiset: maksan vajaatoiminta, maksatulehdus - joko hepatosellulaarinen tai kolestaattinen, maksatulehdus, mukaan lukien kuolio, kolestaasi (mukaan lukien keltaisuus). Iho ja ihonalainen kudos: Yleiset: ihottuma, yliherkkyys/angioneuroottinen edeema: kasvojen, raajojen, huulten, kielen, äänielinten ja/tai kurkunpään angioneuroottista edeemaa on ilmoitettu (ks. kohta 4.4). Melko harvinaiset: diaforeesi, kutina, nokkosihottuma, hiustenlähtö. Harvinaiset: erythema multiforme, Stevens-Johnsonin oireyhtymä, eksfoliatiivinen dermatiitti, toksinen epidermaalinen nekrolyysi, pemfigus, erytrodermia. Potilailla on ilmoitettu oireyhtymää, johon voi kuulua jokin seuraavista oireista tai kaikki: kuume, serosiitti, vaskuliitti, lihaskipu/lihastulehdus, nivelkipu/artriitti, positiiviset tumavasta-aineet, kohonnut lasko, eosinofilia ja leukosytoosi. Ihottumaa, valoherkkyyttä tai muita iho-oireita voi ilmetä. Munuaiset ja virtsatiet: Melko harvinaiset: munuaisten toimintahäiriö, munuaisten vajaatoiminta, proteinuria. 11

12 Harvinaiset: oliguria. Sukupuolielimet ja rinnat: Melko harvinaiset: impotenssi. Harvinaiset: gynekomastia. Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat: Hyvin yleiset: voimattomuus. Yleiset: väsymys, rintakipu. Melko harvinaiset: lihaskouristukset, kasvojen punoitus ja kuumoitus (flushing), korvien soiminen, sairaudentunne, kuume. Tutkimukset: Yleiset: hyperkalemia, seerumin kreatiniinipitoisuuden kohoaminen. Melko harvinaiset: veren ureapitoisuuden suureneminen, hyponatremia. Harvinaiset: maksaentsyymipitoisuuden kohoaminen, seerumin bilirubiinipitoisuuden kohoaminen. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www sivusto: Lääkealan turvallisuus ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 FI Fimea 4.9 Yliannostus Yliannostuksesta ihmisellä on saatavana vain vähän tietoa. Yliannostuksen tähän mennessä raportoiduista oireista merkittävimmät ovat huomattava hypotensio, joka alkaa kuutisen tuntia tablettien ottamisen jälkeen ja johon liittyy samanaikainen reniini-angiotensiinijärjestelmän salpaus ja horrostila. ACE:n estäjien yliannostukseen liittyviä oireita voivat olla verenkiertosokki, elektrolyyttihäiriöt, munuaisten vajaatoiminta, hyperventilaatio, takykardia, sydämentykytykset, bradykardia, heitehuimaus, ahdistuneisuus ja yskä. Kun enalapriilia on annettu 300 mg ja 440 mg, on raportoitu seerumin enalaprilaattitasoja, jotka ovat 100- ja 200-kertaisia verrattuna tasoihin, joita hoitoannosten jälkeen tavallisesti todetaan. Yliannostuksen hoidoksi suositellaan normaalin keittosuolaliuoksen infuusiota laskimoon. Jos potilaalla ilmenee hypotensiota, hänet on asetettava sokkiasentoon. Angiotensiini II -infuusiota ja/tai katekolamiinien antoa laskimoon voidaan myös harkita, jos ne ovat saatavilla. Jos yliannostuksesta on kulunut vasta vähän aikaa, on ryhdyttävä toimenpiteisiin, jotka eliminoivat enalapriilimaleaatin (esim. oksennuttaminen, mahahuuhtelu, absorbenttien ja natriumsulfaatin anto). Enalaprilaatti voidaan poistaa yleisestä verenkierrosta hemodialyysilla (ks. kohta 4.4). Jos bradykardia ei vastaa hoitoon, potilaalle voidaan asentaa sydämentahdistin. Peruselintoimintoja, seerumin elektrolyytti- ja kreatiniinipitoisuuksia on seurattava jatkuvasti. 12

13 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: ACE:n estäjät, ATC-koodi: C09AA02 Vaikutusmekanismi Enalapriili (enalapriilimaleaatti) on enalapriilin maleaattisuola, kahden aminohapon (L-alaniini ja L- proliini) johdos. Angiotensiinikonvertaasientsyymi (ACE) on peptidyylidipeptidaasi, joka katalysoi angiotensiini I:n muuntumista verenpainetta kohottavaksi angiotensiini II:ksi. Imeydyttyään enalapriili hydrolysoituu enalaprilaatiksi, joka estää ACE:tä. ACE:n esto pienentää angiotensiini II:n pitoisuutta plasmassa, mikä lisää reniinin aktiivisuutta plasmassa (koska reniinin vapautumista seuraava negatiivinen palaute häviää) ja vähentää aldosteronin erittymistä. ACE on identtinen kininaasi II:n kanssa. Siten enalapriili voi estää myös verenpainetta alentavan potentin peptidin, bradykiniinin, hajoamista. Tämän merkitys enalapriili -tablettien hoitovaikutusten suhteen on kuitenkin vielä selvittämättä. Farmakodynaamiset vaikutukset Vaikka enalapriilia arvellaan laskevan verenpainetta pääasiassa suppressoimalla reniini-angiotensiinialdosteronijärjestelmää, se laskee verenpainetta myös sellaisilla potilailla, joilla kohonnut verenpaine johtuu liian vähäisestä reniinistä. Enalapriilin anto kohonneesta verenpaineesta kärsiville potilaille alentaa verenpainetta sekä makuu- että seisoma-asennoissa, ilman että sydämen syketiheys suurenee merkittävästi. Oireista posturaalista hypotensiota ei esiinny usein. Joillakin potilailla verenpaine saattaa laskea optimaaliselle tasolle vasta useiden hoitoviikkojen jälkeen. Enalapriili -hoidon äkilliseen lopettamiseen ei ole liittynyt verenpaineen nopeaa kohoamista. ACE-aktiivisuuden tehokas esto saavutetaan tavallisesti 2-4 tunnin kuluttua siitä, kun enalapriilin kertaannos on otettu suun kautta. Verenpainetta alentava vaikutus alkaa tavallisesti yhden tunnin kuluttua ja verenpaineen alenemisen huippu saavutetaan 4-6 tunnin kuluttua lääkkeen annosta. Vaikutuksen kesto riippuu annoksesta. Antihypertensiivisten ja hemodynaamisten vaikutusten on kuitenkin osoitettu säilyvän ainakin 24 tuntia, kun käytetään suositusannoksia. Hemodynaamisissa tutkimuksissa, joihin osallistui essentiaalista hypertensiota sairastavia potilaita, verenpaineen alenemiseen liittyi vastuksen väheneminen ääreisverenkierron valtimoissa ja sitä myöten sydämen minuuttitilavuuden suureneminen ja pieni muutos tai ei muutosta lainkaan sydämen syketiheydessä. Enalapriilin annon jälkeen munuaisten verenvirtaus lisääntyi: glomerulusten suodatusnopeus ei muuttunut. Näyttöä suola- tai nesteretentiosta ei saatu. Glomerulusten suodatusnopeus tavallisesti kasvoi potilailla, joilla se ennen hoitoa oli alhainen. Lyhytkestoisissa kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistuneilla potilailla oli joko sekä diabetes että munuaissairaus tai pelkkä munuaissairaus, todettiin enalapriilin annon jälkeen albuminurian, virtsaan erittyneen IgG:n ja virtsan kokonaisproteiinin vähenemistä. Jos enalapriilia annetaan yhdessä tiatsidityyppisten diureettien kanssa, Enalapril Mylan -tablettien verenpainetta alentavat vaikutukset ovat vähintään additiivisia. Enalapril Mylan voi vähentää tiatsidien aiheuttamaa hypokalemiaa tai estää sen kokonaan. Suun kautta tai injektiona annettuun enalapriili -hoitoon liittyi digitaliksella ja diureeteilla hoidetuilla 13

14 sydämen vajaatoimintapotilailla ääreisverenkierron vastuksen vähenemistä ja verenpaineen alenemista. Sydämen minuuttitilavuus suureni, kun taas sydämen syketiheys pieneni (tavallisesti suurentunut sydämen vajaatoiminnassa). Myös keuhkokapillaarien kiilapaine pieneni. Rasituksen sieto parani ja sydämen vajaatoiminnan vaikeusaste (NYHA-kriteereillä mitattuna) lieveni. Nämä vaikutukset säilyivät pitkäaikaishoidossa. Lievässä ja keskivaikeassa sydämen vajaatoiminnassa enalapriili hidasti sydämen dilataation/laajenemisen ja vajaatoiminnan etenemistä, mikä ilmeni vasemman sydänkammion tilavuuden pienenemisenä, diastolisen ja systolisen tilavuuden pienenemisenä ja ejektiofraktion paranemisena. Kliininen teho ja turvallisuus Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa ja lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa (SOLVD Prevention Trial) tutkittiin potilaita, joilla oli oireeton vasemman sydänkammion toimintahäiriö (LVEF < 35 %). Tutkimuksessa satunnaistettiin potilasta saamaan joko lumelääkettä (n = 2 117) tai enalapriilia (n = 2 111). Lumelääkeryhmässä 818 potilasta sairastui sydämen vajaatoimintaan tai kuoli (38,6 %) verrattuna 630:een enalapriiliryhmässä (29,8 %) (riski pieneni 29 %; 95 % Cl %; p < 0,001). Lumelääkeryhmässä 518 potilasta (24,5 %) ja enalapriiliryhmässä 434 potilasta (20,6 %) kuoli tai joutui sairaalahoitoon ensi kertaa ilmenneen tai pahentuneen sydämen vajaatoiminnan vuoksi (riski pieneni 20 %; 95 % Cl 9-30 %; p < 0,001). Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa ja lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa (SOLVD Treatment Trial) tutkittiin potilaita, joilla oli oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, joka johtui systolisesta toimintahäiriöstä (ejektiofraktio < 35 %). Tavanomaista sydämen vajaatoiminnan hoitoa saaneet potilasta satunnaistettiin saamaan joko lumelääkettä (n = 1 284) tai enalapriilia (n = 1 285). Lumelääkeryhmässä kuoli 510 potilasta (39,7 %) verrattuna 452:een (35,2 %) enalapriiliryhmässä (riski pieneni 16 %; 95 % Cl 5-26 %, p = 0,0036). Lumelääkeryhmässä kuoli 461 potilasta sydän- ja verisuoniperäisistä syistä verrattuna 399 potilaaseen enalapriiliryhmässä (riski pieneni 18 %; 95 % Cl 6-28 %, p < 0,002). Tämä johtui pääasiassa siitä, että etenevästä sydämen vajaatoiminnasta johtuvat kuolemantapaukset vähenivät (251 lumelääkeryhmässä vs. 209 enalapriiliryhmässä, riski pieneni 22 %; 95 % Cl 6-35 %). Vähemmän potilaita kuoli tai joutui sairaalahoitoon sydämen vajaatoiminnan pahenemisen vuoksi (736 potilasta lumelääkeryhmässä ja 613 potilasta enalapriiliryhmässä; riski pieneni 26 %; 95 % Cl %; p < 0,0001). Kaiken kaikkiaan SOLVD-tutkimuksessa enalapriili pienensi vasemman sydänkammion toimintahäiriötä sairastavilla potilailla sydäninfarktin riskiä 23 % (95 % Cl %; p < 0,001) ja epästabiilin angina pectoriksen vuoksi sairaalahoitoon joutumisen riskiä 20 % (95 % Cl 9-29 %; p < 0,001). Kahdessa suuressa satunnaistetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] ja VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) tutkittiin ACE:n estäjän ja angiotensiini II -reseptorin salpaajan samanaikaista käyttöä. ONTARGET-tutkimuksessa potilailla oli aiemmin ollut kardiovaskulaarisia tai serebrovaskulaarisia sairauksia tai tyypin 2 diabetes sekä esiintyi merkkejä kohde-elinvauriosta. VA NEPHRON-D -tutkimuksessa potilailla oli tyypin 2 diabetes ja diabeettinen nefropatia. Nämä tutkimukset eivät osoittaneet merkittävää suotuisaa vaikutusta renaalisiin tai kardiovaskulaarisiin lopputapahtumiin ja kuolleisuuteen, mutta hyperkalemian, akuutin munuaisvaurion ja/tai hypotension riskin havaittiin kasvavan verrattuna monoterapiaan. Nämä tulokset soveltuvat myös muihin ACE:n estäjiin ja angiotensiini II -reseptorin salpaajiin, ottaen huomioon niiden samankaltaiset farmakodynaamiset ominaisuudet. Sen vuoksi potilaiden, joilla on diabeettinen nefropatia, ei pidä käyttää ACE:n estäjiä ja angiotensiini II - 14

15 reseptorin salpaajia samanaikaisesti. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints,) - tutkimuksessa testattiin saavutettavaa hyötyä aliskireenin lisäämisestä vakiohoitoon, jossa käytetään ACE:n estäjää tai angiotensiini II -reseptorin salpaajaa potilaille, joilla on sekä tyypin 2 diabetes että krooninen munuaissairaus, kardiovaskulaarinen sairaus, tai molemmat. Tutkimus päätettiin aikaisin haittavaikutusten lisääntyneen riskin vuoksi. Kardiovaskulaariset kuolemat ja aivohalvaukset olivat lukumääräisesti yleisempiä aliskireeniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä ja haittavaikutuksia sekä vakavia haittavaikutuksia (hyperkalemia, hypotensio ja munuaisten vajaatoiminta) raportoitiin useammin aliskireeniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä. Pediatriset potilaat Kokemukset valmisteen käytöstä yli 6-vuotiailla hypertensiivisillä lapsipotilailla ovat vähäisiä. Kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 110 iältään 6-16-vuotiasta hypertensiivistä lapsipotilasta, jotka painoivat 20 kg ja joiden glomerulusten suodatusnopeus oli > 30 ml/min/1,73 m 2, < 50-kiloisille potilaille annettiin enalapriilia joko 0,625; 2,5 tai 20 mg/vrk ja 50-kiloisille joko 1,25; 5 tai 40 mg/vrk. Enalapriilin anto kerran vuorokaudessa alensi alinta verenpainelukemaa annoksesta riippuvaisesti. Enalapriilin annoksesta riippuvainen verenpainetta alentava teho oli yhdenmukainen kaikissa alaryhmissä (ikä, Tannerin luokka, sukupuoli, rotu). Tutkituista annoksista pienimmät (0,625 mg ja 1,25 mg), jotka vastaavat keskimäärin annosta 0,02 mg/kg kerran vuorokaudessa, eivät näyttäneet alentavan verenpainetta yhdenmukaisesti. Suurin tutkittu annos oli 0,58 mg/kg (enintään 40 mg) kerran vuorokaudessa. Lapsipotilaiden haittaprofiili ei eroa aikuispotilaiden haittaprofiilista. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Suun kautta annettu enalapriili imeytyy nopeasti. Enalapriilin huippupitoisuus seerumissa saavutetaan yhden tunnin kuluessa annostelusta. Virtsasta mitatun määrän perusteella suun kautta annetusta enalapriilitabletista elimistöön imeytyy noin 60 %. Maha-suolikanavassa oleva ruoka ei vaikuta suun kautta annetun enalapriilin imeytymiseen. Kun suun kautta annettu enalapriili on imeytynyt, se hydrolysoituu nopeasti ja laajasti enalaprilaatiksi, joka on potentti angiotensiinikonvertaasientsyymin estäjä. Enalaprilaatin huippupitoisuus seerumissa saavutetaan noin 4 tunnin kuluttua siitä, kun enalapriilitabletti on otettu suun kautta. Enalapriilin toistuvassa suun kautta tapahtuvassa annossa enalaprilaattikertymän tehokas puoliintumisaika on 11 tuntia. Tutkimushenkilöillä, joiden munuaiset toimivat normaalisti, enalaprilaatin vakaa pitoisuus seerumissa saavutettiin neljän hoitopäivän jälkeen. Jakautuminen Terapeuttisesti merkittävällä pitoisuusvälillä enalaprilaatti ei sitoudu ihmisen plasman proteiineihin yli 60- prosenttisesti. Biotransformaatio Lukuun ottamatta muuntumista enalaprilaatiksi enalapriililla ei ole näyttöä merkittävästä metaboliasta. Eliminaatio Enalaprilaatti erittyy ensisijaisesti munuaisteitse. Virtsaan erittyy pääasiassa enalaprilaattia (noin 40 % annoksesta) ja muuttumatonta enalapriilia (noin 20 %). Munuaisten vajaatoiminta Munuaisten vajaatoiminta suurentaa enalapriilin ja enalaprilaatin pitoisuuksia. Kun lievää ja keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma ml/min) sairastaville potilaille annettiin 5 mg enalapriilia kerran vuorokaudessa, enalaprilaatin vakaan tilan AUC-arvo oli noin kaksinkertainen verrattuna AUC-arvoon potilailla, joiden munuaiset toimivat normaalisti. Vaikeassa 15

16 munuaisten vajaatoiminnassa (kreatiniinipuhdistuma 30 ml/min) AUC-arvo noin 8-kertaistui. Enalapriilimaleaatin toistuvan annon jälkeen enalaprilaatin tehokas puoliintumisaika pitenee vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa ja vakaan tilan saavuttamishetki siirtyy (ks. 4.2). Enalaprilaatti voidaan poistaa yleisestä verenkierrosta hemodialyysilla. Dialyysipuhdistuma on 62 ml/min. Pediatriset potilaat Farmakokineettisessä toistuvan annon tutkimuksessa annettiin 40 hypertensiiviselle poika- ja tyttöpotilaalle (ikä 2 kk - 16 v.) 0,07-0,14 mg/kg/vrk enalapriilimaleaattia suun kautta. Enalaprilaatin farmakokinetiikka lapsilla ei eronnut suuresti aikuisten aiemmista tuloksista. Tulosten mukaan AUCarvo suurenee (ruumiinpainon suhteen normalisoitu annos) iän myötä. AUC-arvon suurenemista ei kuitenkaan havaita, kun tutkimustulokset normalisoidaan kehon pinta-alan suhteen. Vakaassa tilassa enalaprilaattikertymän keskimääräinen tehokas puoliintumisaika oli 14 tuntia. Imetys 5 synnyttäneelle naiselle annettiin 20 mg kerta-annokset enalapriilia ja havaittiin sen keskimääräisen huippupitoisuuden rintamaidossa olevan 1,7 mikrog/l (vaihteluväli 0, mikrog/l) 4-6 tuntia annoksen ottamisen jälkeen. Keskimääräinen enalaprilaatin huippupitoisuus oli 1,7 mikrog/l (vaihteluväli 1,2 2,3 mikrog/l) ja se ilmeni vaihtelevasti 24 tunnin aikana. Näistä tiedoista johtaen, pelkästään rintaruokintaa saavan lapsen saama maksimiannos olisi n %:a äidin painoon suhteutetusta annoksesta. Naiselta joka oli käyttänyt enalapriilia suun kautta 10 mg 11 kuukauden ajan mitattiin enalapriilin huippupitoisuudeksi rintamaidossa 2 mikrog/l 4 tuntia annoksen ottamisen jälkeen ja enalaprilaatin huippupitoisuudeksi rintamaidossa 0,75 mikrog/l n. 9 tuntia annoksen ottamisen jälkeen. Enalapriilin ja enalaprilaatin kokonaismäärät mitattuna rintamaidosta 24 tunnin kuluessa olivat 1,44 mikrog/l ja 0,63 mikrog/l. Enalaprilaatin pitoisuudet rintamaidossa olivat mittaamattomissa (<0,2 mikrog/l) 4 tuntia kerta-annoksen 5 mg jälkeen yhdeltä naiselta ja 10 mg jälkeen kahdelta naiselta; enalapriilin pitoisuuksia ei mitattu. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Tavanomaisten farmakologista turvallisuutta, toistuvaisannosten toksisuutta, geenitoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien ei-kliinisten tutkimusten tulokset eivät viittaa mihinkään erityiseen vaaraan ihmisillä käytettäessä. Lisääntymistoksisuustutkimusten mukaan enalaprilaatti ei vaikuta rottien hedelmällisyyteen eikä lisääntymiskykyyn eikä ole teratogeeninen. Tutkimuksessa, jossa enalapriilia annettiin naarasrotille ennen parittelua ja koko kantoajan, rotanpoikasten kuolleisuus imetysaikana suureni. Yhdisteen on osoitettu läpäisevän istukan ja erittyvän rintamaitoon. Angiotensiinikonvertaasientsyymin estäjät on lääkeaineryhmänä osoitettu sikiötoksiseksi (aiheuttaa sikiövaurioita ja/tai -kuolemia), jos niitä annetaan toisen tai viimeisen raskauskolmanneksen aikana. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Natriumvetykarbonaatti (E500) Tärkkelys, esigelatinoitu Tärkkelys, maissi Laktoosimonohydraatti Magnesiumstearaatti (E572) 10 mg tabletti: Punainen rautaoksidi (E172) 20 mg tabletti: Ruskea raautaoksidi (E172) 16

17 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytä alle 25 C. Säilytä alkuperäispakkauksessa. Pidä pakkaus tiiviisti suljettuna. 6.5 Pakkaustyypit ja pakkauskoot HDPE-tablettipurkki, jossa on kuivausainekapseli ja sinetillä varustettu polypropyleenikansi Pakkauskoot: 10, 11, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 250 ja 500 Alumiinifolio-/alumiinifolioläpipainopakkaukset pahvikotelossa. Pakkauskoot: 10, 11, 14, 20, 28, 30, 49, (49 x 1 läpipainopakkaus), 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 250 ja 500 Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Käyttö- ja käsittely- sekä hävittämisohjeet Ei erityisohjeita. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Mylan AB PL Tukholma Ruotsi 8. MYYNTILUVAN NUMEROT MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/ UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ / TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ