Alkoholismin määritelmää, etiologiaa ja perinnöllisyyttä

Transkriptio

1 Alkoholihaitat Jaakko Kaprio Alkoholismi on monitekijäinen tauti. Perhe-, adoptio- ja kaksostutkimukset kertovat, että ulkoiset tekijät ovat vahvasti mukana ja perinnölliset tekijät vaikuttavat osaltaan sairastumisalttiuteen. Arviot periytyvyydestä riippuvat mm. alkoholismin määritystavasta, tutkitusta väestöstä ja tutkimusasetelmasta. Alkoholismiin liittyviä alttiusgeenejä on todennäköisesti monia, joista kukin selittää vain verraten pientä osaa sairastumisriskistä. Toistaiseksi näitä alttiusgeenejä tunnetaan vaan muutama, lähinnä alkoholidehydrogenaasi- ja asetaldehydidehydrogenaasigeenejä. Muiden geenien osuudesta on vasta orastavaa näyttöä, mutta suurta mielenkiintoa kohdistetaan tällä hetkellä gamma-aminovoihapporeseptorigeeneihin. Alkoholismin määritelmää, etiologiaa ja perinnöllisyyttä on käsitelty Duodecimissa viimeksi vuonna 1996 (Sillanaukee ym.). Alkoholismin diagnoosi on sopimuksenvarainen ja muuttunut vuosien varrella, koska objektiivista biologista osoitinta ei ole edelleenkään olemassa. Alkoholismi on yleinen kansantauti. Yhdysvaltalaisten tutkimusten mukaan sitä sairastaa elinaikanaan noin 10 % miehistä ja 5 % naisista. Alkoholismi on myös monitekijäinen tauti, jossa ulkoiset tekijät ovat vahvasti mukana ja perinnölliset tekijät vaikuttavat osaltaan sairastumisalttiuteen. Alkoholismin on kauan tiedetty esiintyvän perheittäin. Periytymistapa on monimutkainen. Geneettiset mallinnukset eivät ole osoittaneet, että olisi olemassa yhden geenin muutoksiin liittyviä perinnöllisiä alkoholismin muotoja (Yuan ym. 1996). Alkoholismiin liittyviä alttiusgeenejä on todennäköisesti monia, joista kukin selittää vain verraten pientä osaa sairastumisriskistä. Toistaiseksi näitä alttiusgeenejä tunnetaan vaan muutama. Kun arvioidaan perimän suhteellista osuutta tautiriskistä, nojaudutaan perhetutkimusten lisäksi adoptio- ja kaksostutkimuksiin. Adoptiotutkimuksilla voidaan erotella perimän ja kasvatusympäristön vaikutuksia melko vakuuttavasti. Pohjoismaissa ja Yhdysvalloissa tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet johdonmukaisesti perimän merkityksen (Sigvardsson ym. 1996). Niissä on verrattu adoptiolasten sairastumisriskiä biologisten vanhempien ja kasvatusvanhempien sairastumisriskiin. Tulosten tulkintaa vaikeuttaa se, että adoptiolapset ovat ainakin raskauden ajan ja vaihtelevan pituisen ajan synnytyksen jälkeenkin biologisen äitinsä kanssa, jolloin tämän jakson vaikutukset saatetaan tulkita perimän vaikutukseksi. Baer ym. (2003) ovatkin äskettäin osoittaneet, että raskaudenaikainen alkoholialtistus lisää nuorten aikuisten alkoholiongelmien todennäköisyyttä. Kaksostutkimus perustuu siihen, että on olemassa perimältään kahdenlaisia kaksosia: monotsygoottisia (MT) eli»identtisiä», joilla on sama perimä, ja ditsygoottisia (DT) eli»epäidenttisiä», jotka ovat perimältään kuin sisarukset yleensä. Identtisten kaksosten suurempi 2514 Duodecim 2003;119: J. Kaprio

2 YDINASIAT samankaltaisuus tutkittavan ilmiön suhteen verrattuna epäidenttisiin on osoitus perimän merkityksestä. Varhaisin kaksostutkimus alkoholismista on Kaijn (1960) ruotsalaisilla mieskaksosilla tekemä. Siinä todettiin pienehkössä aineistossa MT-parien konkordanssi suuremmaksi kuin DT-parien. Sama tulos havaittiin sotaveteraaneilla tehdyssä kaksostutkimuksessa (Hrubec ja Omenn 1981). Toisissa pienissä aineistoissa ei aina ole havaittu eroja. Tuoreimmat kaksostutkimukset ovat olleet edustavampia. Heathin ym. (1997) aineistoon kuului australialaista kaksosparia. Tässä tutkimuksessa DSM-IIIR:n mukaisen alkoholiriippuvuuden periytyvyydeksi todettiin 64 % (95 %:n luottamusväli 32 % 73 %) ilman merkittävää sukupuolieroa. Kendler ym. (1997) tutkivat ruotsalaisen mieskaksosparin aineistossa rekisteritietojen perusteella alkoholiongelmien esiintyvyyttä ja totesivat konkordanssin MT-pareilla suuremmaksi kuin DT-pareilla. Tämän perusteella arvioitiin, että ongelmakäytön periytyvyys on 54 % (95 %:n luottamusväli %). Edellä mainituissa kaksostutkimuksissa periytyvyyden arvioimiseen käytetyt mallit edellyttävät, ettei geenien ja ympäristön välillä ole merkittävää vuorovaikutusta. Vuorovaikutuksen osoittaminen diagnosoidun taudin osalta vaatii kuitenkin suuria aineistoja. Jos tarkastellaan alkoholinkäyttöä jatkuvana suureena, niin näyttöä geenien ja ympäristön melko vahvasta vuorovaikutuksesta on saatu useissa tutkimuksissa Australiasta (Heath ym. 1989), Suomesta (Rose ym. 1999, Dick ym. 2001) ja Yhdysvalloista (Cleveland ja Wiebe 2003). Suomessa arviot nuorten alkoholinkäytön periytyvyydestä vaihtelevat huomattavasti asuinkunnan kaupungistumisasteen mukaan (Dick ym. 2001). Alkoholinkäytön aloituksessa ei perintötekijöillä ole juuri vaikutusta (Rose ym ja 2003). Strukturoidulla haastattelulla tutkittujen 1 852:n 14-vuotiaan kaksosen joukossa neljällä prosentilla esiintyi DSM-IIIR:n kriteerien mukaista alkoholiriippuvuutta tai alkoholin väärinkäyttöä. Kesäkuussa 2003 raportoin Research Society on Alcoholismin (RSoA) vuosikokouksessa siitä, ettei MT- ja DT-parien konkordanssissa ollut tässä aineistossa mitään eroa, mikä viittaa ei-geneettisten perhetekijöiden suureen merkitykseen kyseisessä iässä. Kaksostutkimuksesta saatava periytyvyysarvio pitää paikkansa, jos identtisten ja epäidenttisten parien ympäristötekijöiden vaihtelu on keskimäärin yhtä suurta. Ympäristöjen samankaltaisuuteen voivat vaikuttaa mm. sikiökautiset tekijät, vanhempien kasvatuskäytännöt ja kaksosten keskinäinen vuorovaikutus. Suomalaisessa kaksostutkimuksessa (Kaprio ym. 1987) havaittiin, että usein toisiaan tapaavat aikuiset kaksosparitkit joivat useammin samalla tavalla. Koska MT-parit tapaavat toisiaan useammin kuin DT-parit, tällä oli jonkin verran vaikutusta arvioihin alkoholinkäytön periytyvyydestä. Tämä voisi selittää, miksi kaksostutkimusten perusteella näkyy yliarvioitavan jonkin verran perintötekijöiden merkitystä verrattuna perhe- ja adoptiotutkimuksiin. Arviot perimän merkityksestä riippuvat aina myös vallitsevista ympäristöolosuhteista. Perhe-, kaksos- ja adoptiotutkimukset siis osoittavat, että geeneillä on osuutta alkoholismin kehityksessä. Tätä tukee myös eläintutkimuksista saatu näyttö (Schumann ym. 2003). Toisaalta geenit yksinomaan eivät selitä alkoholismin syntyä, vaan ulkoiset tekijät ovat vahvasti mukana. Tästä huolimatta yksittäisten alttiusgeenien etsintä ja niiden merkityksen arvioiminen on ollut hidasta ja eri tutkimusten tulokset ovat olleet usein ristiriitaisia. Alkoholismi on monitekijäinen tauti, jossa myös perinnölliset tekijät vaikuttavat sairastumisalttiuteen. Alkoholismiin liittyviä alttiusgeenejä on todennäköisesti monia, mutta toistaiseksi niitä tunnetaan vaan muutama. Vahvin näyttö liittyy alkoholidehydrogenaasi- ja asetaldehydidehydrogenaasi-geeneihin. 2515

3 Perinnöllisen alttiuden tarkentaminen Kun halutaan löytää alttiusgeenit, edetään yleensä kahdella eri tavalla. Voidaan tutkia geneettistä vaihtelua sellaisissa geeneissä, joiden tiedetään tai arvellaan olevan mukana alkoholismin synnyssä. Näitä ovat esimerkiksi alkoholin metaboliaan osallistuvat geenit. Koska alkoholismin patofysiologiaa ei tunneta kokonaisuudessaan, ei myöskään tiedetä, mitkä kaikki geenit ovat mukana taudin synnyssä. Tuntemattomien geenien etsimiseen on silloin tehokkain tapa perheaineistoon perustuva, koko perimän kartoittava kytkentäanalyysi. Kerätään siis sellaisia perheitä, joissa on useita alkoholismia sairastavia jäseniä, ja katsotaan, perivätkö sairastuneet perheenjäsenet eri geenimuotoja kuin terveet. Suurin alkoholismiin keskittyvä perhetutkimus The Collaborative Study on the Genetics of Alcoholism (COGA) alkoi vuonna Kyseisessä yhdysvaltalaisessa monikeskustutkimuksessa ( alkoholisteja hoitavien yksiköiden kautta etsittiin perheitä, joissa on useita alkoholismia sairastavia jäseniä. Alkuvaiheessa seulottiin esiin yli perheenjäsentä runsaasta perheestä. Geneettisesti lupaavimmat perheet kutsuttiin syventäviin tutkimuksiin, joissa mm. otettiin verinäytteitä sekä tehtiin neurofysiologia mittauksia ja lisää kyselyjä ja haastatteluja. Näin pyrittiin saamaan mahdollisimman tarkka luonnehdinta niistä oireista ja ominaisuuksista, jotka voisivat liittyä alkoholismiriskiin. COGA:n geneettisissä analyyseissa ei siis tarkastella ainoastaan diagnosoidun alkoholismin kulkua perheissä vaan myös mahdollisten altistavien tai varhaisten muutosten luonnetta. Näitä altistavia tekijöitä kutsutaan usein endofenotyypeiksi (Gottesman ja Gould 2003), ja selvittämällä niiden genetiikkaa voidaan päästä ymmärtämään paremmin myös itse lopputilan eli taudin syntyä. COGA:ssa käytettiin ns. polydiagnostista strukturoitua haastattelua (Semi-Structured Assessment for Genetics of Alcoholism, SSAGA). Sen perusteella voidaan tehdä alkoholismin ja muiden psykiatristen häiriöiden diagnoosit useiden eri luokitusjärjestelmien (mm. DSM ja ICD) mukaan. Ensimmäinen COGA-aineisto käsittää 987 henkilöä 105 perheestä. Alkoholismin kriteereinä pidettiin aluksi DSM-IIIR mukaista alkoholiriippuvuutta ja Feighnerin määritelmää. Vuonna 1998 raportoidussa koko perimän kytkentäanalyysissa vahvimmat löydökset olivat kromosomien 1, 2 ja 7 alueilla (Reich ym. 1998) ja heikompi löydös kromosomissa 4. Myöhemmin sama kromosomin 4 alue näytti liittyvän suurimpaan vuorokauden aikana juotuun alkoholimäärään (Saccone ym. 2000). Kromosomin 4 merkitys vahvistui myös käytettäessä toista luokitusta (DSM-IV:n mukainen alkoholiriippuvuusdiagnoosi monimuuttuja-analyysissa, jossa oli mukana neurofysiologisia mittauksia; Williams ym. 1999). COGA:n sisällä luotiin myös toinen perheaineisto täsmälleen samalla tavalla kuin ensimmäinen. Siinä on mukana 295 henkilöä 157 perheestä. Ensimmäiset analyysit tästä aineistosta vahvistivat löydöksiä kromosomeissa 1 ja 7 (Foroud ym. 2000). COGA:ssa ja muutamassa muussa perhetutkimuksessa siis rajattiin perimän vaikutus joihinkin kromosomeihin, mutta kukin kromosomialue sisältää satoja geenejä, joten yksittäisen kausaalisen geenin etsiminen vaatii tässäkin vaiheessa paljon työtä. COGA:ssa on käytetty hyväksi edellä mainittuja endofenotyyppitietoja, ja hyödyllisimpiä ovat olleet aivotutkimukset. Potilaiden ja terveiden perheenjäsenten aivosähkökäyrän (EEG) mittauksissa on rekisteröity aistiärsykkeiden aiheuttamia aivojen EEG-vasteita (event-related potentials, ERP), joiden ajatellaan kertovan tarkkaavuuden hermostollisesta perustasta. ERP-muutoksia (etenkin ns. P3-komponentti) havaitaan alkoholisteilla myös pitkän raittiuden jälkeen, ja alkoholistien lapsilla esiintyy erilaisia muutoksia kuin verrokkien lapsilla. Kytkentäanalyysissa nämä on hiljattain yhdistetty kromosomin 4 alueelle ja tarkennettu liittyvän GABA A -reseptorigeenikompleksin (GABA = gamma-aminovoihappo) alueelle (Porjesz ym. 2002). Kesäkuussa 2003 Bernice Porjesz kertoi RSoA:n vuosikokouksessa, että EEG-muutoksia on myös kytketty vahvasti kromosomin J. Kaprio

4 alueelle. Masennukseen liittyvä alkoholismi toisaalta näyttää liittyvän vahvasti kromosomin 1 (Nurnberger ym. 2001). Näihin liittyvät yksittäiset geenit eivät kuitenkaan ole tiedossa. Kuva: Chad Ehlers / Lehtikuva Yksittäiset geenit alkoholismissa Kiinnostus yksittäisiin geeneihin alkoholismitutkimuksessa kohdistuu yhtäältä niihin geeneihin, jotka vaikuttavat alkoholin metaboliaan, lähinnä alkoholidehydrogenaasi- ja asetaldehydidehydrogenaasigeeneihin (ADH, ALDH). Toisaalta on kiinnostuttu niistä aivojen välittäjäainejärjestelmistä, jotka liittyvät alkoholin vaikutusten kokemiseen (mm. dopamiini-, GABA- ja serotoniinijärjestelmät). Tunnettuja geenimuutoksia voidaan tutkia myös väestöotoksilla, joihin kuuluvien henkilöiden ei tarvitse olla keskenään sukua. Näitä tapaus-verrokkitutkimuksia onkin tehty melko paljon myös alkoholismin ja alkoholinkäytön suhteen. Saatuja tuloksia on kuvattu melko kattavasti tuoreissa yleiskatsauksissa (Dick ym. 2003, Tyndale 2003). GABA-reseptorigeenit. Koska gamma-aminovoihappo on keskeinen aivojen välittäjäaine ja GABA A -reseptorien toiminta on herkkä etanolille, GABA-järjestelmän geenejä on pidetty lupaavina ehdokasgeeneinä. GABA-reseptorien osia koodaavat geenit sijaitsevat lähellä toisiaan kolmen eri kromosomin ns. reseptorikomplekseissa. Kromosomissa 4 sijaitsevan reseptorikompleksin GABRB1-geenin ja alkoholismin välillä havaittiin COGA-tutkimuksen kytkentäanalyysissa merkitsevä yhteys (Song ym. 2003). Long ym. (1998) totesivat myös samalla alueella yhteyden Amerikan intiaaniväestöön kohdistuneessa kytkentäanalyysissa. Samoin Parsian ja Zhang (1999) löysivät yhteyden tapaus-verrokkitutkimuksessaan. Kesäkuussa 2003 RSoA:n vuosikokouksessa COGA:n tutkija Howard Edenberg kertoi tarkennettujen analyysien viittaavan siihen, että saman reseptorigeenikompleksin GABRA2-geenin eräs haplotyyppi liittyy erittäin vahvasti alkoholiriippuvuuteen. Kyseinen haplotyypi ei kuitenkaan aiheuta koodautuneen valkuaisaineen rakennemuutoksia, joten se vaikuttanee säätelymekanismien kautta. Näin on siis päästy kromosomin alueelta jo spesifistä geeniä tutkimaan. Muita kiinnostavia COGA:n esiin tuomia alueita tutkitaan edelleen kromosomissa 15, jossa on toinen GABA-reseptorigeenikompleksi. Positiivinen yhteys alkoholismin ja siinä sijaitsevan GABRB3:n kanssa on havaittu sekä tapausverrokkitutkimuksessa (Noble ym. 1998) että perhetutkimuksessa (Song ym. 2003). Kolmas GABA-reseptorigeenikompleksi on kromosomissa 5, jonka suhteen on saatu ristiriitaisia tuloksia (Dick ym. 2003). Johdonmukaisin löydös GABA-järjestelmän osalta paikantuu kromosomissa 4 oleviin geeneihin. Havaittu geneettinen vaihtelu selittänee vain pienen osan alkoholismiriskistä. ADH ja ALDH. Kromosomin 4 alueella on myös ADH-geenikompleksi (mm. geenit ADH1A, ADH1B ja ADH1C), jonka geenien tiettyjen muotojen on osoitettu suojaavan alkoholismilta. Meta-analyysin perusteella on arvioitu, että ADH1B-geenin alleeliin 1 (ADH1B*1) 2517

5 liittyy lähes kolminkertainen alkoholismin riski ADH1B*2-alleeliin verrattuna. Kyseinen pienen riskin alleeli esiintyy yleisesti aasialaisissa väestöissä, mutta on harvinainen kaukaasialaisessa (Whitfield 1997) väestössä, jossa se liittyy myös vähäisempään alkoholinkäyttöön. Muitakin ADH-geenien ja alkoholinkäytön yhteyksiä on havaittu, erityisesti ADH1C:n osalta (Dick ym. 2003). Myös COGA:n kytkentäanalyyseissä on löydetty ADH-kompleksin alueella yhteyksiä, jotka eivät selity em. tunnetuilla geenimuodoilla. Tatiana Foroud kertoi kesäkuussa 2003 RSoA:n vuosikokouksessa, että ADH5-geeni liittyy alkoholismin riskiin. ADH5 on kiinnostava, koska se on ainoa kyseisen kompleksin geeni, joka on toiminnallinen aivoissa. Löydös pitää luonnollisesti vielä varmistaa. Toinen kiistaton yhteys alkoholilla on ALDHgeenien kanssa. Kromosomissa 12 oleva ALDH2 on monimuotoinen, ja alleeli ALDH2*2 heikentää entsyymin toimintaa, jolloin asetaldehydin pitoisuus kasvaa sen kantajilla nopeammin alkoholin nauttimisen jälkeen. ALDH2*2-alleelin kantajien pieni määrä alkoholistien joukossa havaittiin Japanissa 20 vuotta sitten (Harada ym. 1982), ja havainto on vahvistettu toistuvasti sen jälkeen. Vaikka kyseinen alleeli on harvinainen valkoihoisessa väestössä, niin ALDHgeenien muun geneettisen vaihtelun merkitystä alkoholinkäytössä ja alkoholismissa tulee tutkia lisää. Dopamiinigeenit. Dopamiinireseptori D2 -geenin osuutta alkoholismissa ja muissa päihdeongelmissa on tutkittu paljon vuodesta 1990, jolloin ensimmäiseksi havaittiin, että ns. A1-alleeli on alkoholisteilla yleisempi kuin verrokeilla. Tuoreessa meta-analyysissa arvioitiin alkoholismin riskisuhteeksi A1-alleelin kantajilla 1,5 (95 %:n luottamusväli 1,26 1,79) viidentoista tutkimuksen perusteella (Ioannidis ym. 2003), mutta tutkimusten välillä esiintyi erittäin merkitsevää heterogeenisuutta. Vain osassa tutkimuksista on saatu positiivinen yhteys alkoholismin ja alleeli A1:n välillä. Tähän on monia syitä. DRD2 liittyy mahdollisesti vain vakavampaan alkoholismiin, ja toisaalta alleelin yleisyys vaihtelee huomattavasti väestöittäin. Koska jälkimmäinen seikka voi aiheuttaa harhaa tapausverrokkitutkimuksissa, DRD2:n yhteyttä alkoholismiin on pyritty varmistamaan perhetutkimuksissa. Yhdessäkään neljästä perhetutkimuksesta ei havaittu kyseistä yhteyttä COGA:ssa tehty analyysi mukaan luettuna. Muiden dopamiinireseptori- ja dopamiinitransportterigeenin osalta tulokset ovat olleet heikot ja ristiriitaiset (Dick ym. 2003). Neuropeptidi Y (NPY) on aivojen välittäjäaine, jolla on monia tehtäviä. Se osallistuu mm. energiatasapainon, ruokahalun, stressin ja verenkierron säätelyyn. Kauhanen ym. (2000) raportoivat ensimmäisinä, että neuropeptidi Y:n leu7pro-geenimuoto liittyy lisääntyneeseen alkoholinkäyttöön ja mahdollisesti suurkulutukseen. Seuraavana vuonna Ilveskoski ym. (2001) raportoivat, että kyseinen NPY-geenimuoto liittyy kohtuukäyttöön muttei alkoholismiin. Sen sijaan Lappalainen ym. (2002) löysivät yhteyden alkoholismin ja NPY-leu7pro-geenimuodon välillä melko suuressa yhdysvaltalaisessa aineistossa (467 alkoholiriippuvuustapausta ja 202 verrokkia). Zhu ym. (2003) selvittivät hiljattain suomalais-ruotsalaisen aineiston perusteella NPY-leu7pro-geenimuodon yleisyyttä alkoholista riippuvaisilla (n=607) ja verrokeilla (n=390), mutta mitään eroa ei havaittu. Samassa kirjoituksessa julkaistu meta-analyysi osoitti, että kyseisen polymorfismin yleisyys on yhtä suuri sekä potilailla että terveillä verrokeilla. Neuropeptidi Y:llä ei siis nykytiedon mukaan näyttäisi olevan osuutta alkoholismin synnyssä. Monia muitakin geenejä on yhdistetty alkoholinkäyttöön ja alkoholismiin (Tyndale 2003), mutta niiden joukosta ei ole toistaiseksi löytynyt johdonmukaisia ja voimakkaita yhteyksiä. Miksei alkoholismigeenejä ole löytynyt enemmän? Vaikka perhe- ja eläintutkimukset osoittavat, että perimällä on merkitystä alkoholinkäytössä ja alkoholismissa, alttiusgeenien löytyminen on ollut odotuksiin nähden hidasta. Tähän on monia syitä mm. se, että alkoholismi on taustaltaan heterogeeninen tauti. Myös altistavien geenien yksittäiset vaikutukset ovat ilmeisesti mel J. Kaprio

6 ko vähäisiä, joten niiden luotettava toteaminen vaatii riittävän suuria ja hyvin tutkittuja aineistoja. Koska alkoholismiin liittyy monesti muidenkin päihteiden käyttöä, erityisesti tupakointia, ja muita psykiatrisia häiriöitä, voivat näiden tilojen geneettiset ja muut syyt vaikeuttaa alkoholismille spesifisten geenien löytymistä. Geenitutkimusten osalta alkoholismin endofenotyyppien tutkiminen näyttää hyödylliseltä. Lopuksi Alkoholin metaboliassa mukana olevien geenien geneettisen vaihtelun tiedetään liittyvän alkoholismin riskiin, vaikkeivät tunnetut ADH:n ja ALHD:n geenimuodot juuri selitä suomalaisten alkoholismia. Tieto GABA-järjestelmän geenien osuudesta auttaa ymmärtämään paremmin alkoholin vaikutuksia aivoissa. Olemme vasta alussa alkoholismin perinnöllisen perustan ymmärtämisessä. Kirjallisuutta Baer JS, Sampson PD, Barr HM, Connor PD, Streissguth AP. A 21-year longitudinal analysis of the effects of prenatal alcohol exposure on young adult drinking. Arch Gen Psychiatry 2003;60: Cleveland HH, Wiebe RP. The moderation of genetic and shared-environmental influences on adolescent drinking by levels of parental drinking. J Stud Alcohol 2003;64: Dick DM, Foroud T. Candidate genes for alcohol dependence: A review of genetic evidence from human studies. Alcohol Clin Exp Res 2003;27: Dick DM, Rose RJ, Viken RJ, Kaprio J, Koskenvuo M. Exploring geneenvironment interactions: socioregional moderation of alcohol use. J Abnormal Psychol 2001;110: Foroud T, Edenberg HJ, Goate A, ym. Alcoholism susceptibility loci: confirmation studies in a replicate sample and further mapping. Alcohol Clin Exp Res 2000;24: Gottesman II, Gould TD. The endophenotype concept in psychiatry: etymology and strategic intentions. Am J Psychiatry 2003;160: Harada S, Agarwal DP, Goedde HW, Tagaki S, Ishikawa B. Possible protective role against alcoholism for aldehyde dehydrogenase isozyme deficiency in Japan. Lancet 1982;340:827. Heath AC, Bucholz KK, Madden PA, ym. Genetic and environmental contributions to alcohol dependence risk in a national twin sample: consistency of findings in women and men. Psychol Med 1997; 27: Heath AC, Jardine R, Martin NG. Interactive effects of genotype and social environment on alcohol consumption in female twins. J Stud Alcohol 1989;50: Ilveskoski E, Kajander OA, Lehtimäki T, ym. Association of neuropeptide y polymorphism with the occurrence of type 1 and type 2 alcoholism. Alcohol Clin Exp Res 2001;25: Ioannidis JP, Trikalinos TA, Ntzani EE, Contopoulos-Ioannidis DG. Genetic associations in large versus small studies: an empirical assessment. Lancet 2003;361: Kaij L. Alkoholism in Twins. Tukholma: Almqvist ja Wiksell, Kaprio J, Koskenvuo M, Langinvainio H, Romanov K, Sarna S, Rose RJ. Genetic influences on use and abuse of alcohol: a study of 5638 adult Finnish twin brothers. Alcohol Clin Exp Res 1987;11: Kauhanen J, Karvonen MK, Pesonen U, ym. Neuropeptide Y polymorphism and alcohol consumption in middle-aged men. Am J Med Genet 2000;93: Kendler KS, Prescott CA, Neale MC, Pedersen NL. Temperance board registration for alcohol abuse in a national sample of Swedish male twins, born 1902 to Arch Gen Psychiatry 1997;54: Lappalainen J, Kranzler HR, Malison R, ym. A functional neuropeptide Y Leu7Pro polymorphism associated with alcohol dependence in a large population sample from the United States. DArch Gen Psychiatry 2002;59: Long JC, Knowler WC, Hanson RL, ym. Evidence for genetic linkage to alcohol dependence on chromosomes 4 and 11 from an autosome-wide scan in an American Indian population. Am J Med Genet 1998;81: Noble EP, Zhang X, Ritchie T, ym. D2 dopamine receptor and GABA(A) receptor beta3 subunit genes and alcoholism. Psychiatry Res 1998;81: Nurnberger JI Jr., Foroud T, Flury L, ym. Evidence for a locus on chromosome 1 that influences vulnerability to alcoholism and affective disorder. Am J Psychiatry 2001;158: Parsian A, Zhang ZH. Human chromosomes 11p15 and 4p12 and alcohol dependence: possible association with the GABRB1 gene. Am J Med Genet 1999;88: Porjesz B, Almasy L, Edenberg HJ, ym. Linkage disequilibrium between the beta frequency of the human EEG and a GABAA receptor gene locus. Proc Natl Acad Sci U S A 2002;99: Reich T, Edenberg HJ, Goate A, ym. Genome-wide search for genes affecting the risk for alcohol dependence. Am J Med Genet 1998;81: Rose RJ, Dick DM, Viken RJ, Pulkkinen L, Kaprio J. Drinking or abstaining at age 14? A genetic epidemiological study. Alcohol Clin Exp Res 2001;25: Rose RJ, Kaprio J, Winter T, Koskenvuo M, Viken RJ. Familial and socioregional environmental effects on abstinence from alcohol at age sixteen. J Stud Alcohol Suppl 1999;13: Rose RJ, Viken RJ, Dick DM, Bates JE, Pulkkinen L, Kaprio J. It does take a village: nonfamilial environments and children's behavior. Psychol Sci 2003;14: Saccone NL, Kwon JM, Corbett J, ym. A genome screen of maximum number of drinks as an alcoholism phenotype. Am J Med Genet 2000;96: Schumann G, Spanagel R, Mann K. Candidate genes for alcohol dependence: animal studies. Alcohol Clin Exp Res 2003; 27: Sigvardsson S, Bohman M, Cloninger CR. Replication of the Stockholm Adoption Study of alcoholism. Confirmatory cross-fostering analysis. Arch Gen Psychiatry 1996; 53: Sillanaukee P, Mäkelä R, Kiianmaa K, Seppä K. Alkoholin suurkulutus ja alkoholismi. Duodecim 1996;112: Song J, Koller DL, Foroud T, ym. Association of GABAA receptors and alcohol dependence and the effects of genetic imprinting. Am J Med Genet 2003;117B: Tyndale RF. Genetics of alcohol and tobacco use in humans. Ann Med 2003;35: Whitfield JB. Meta-analysis of the effects of alcohol dehydrogenase genotype on alcohol dependence and alcoholic liver disease. Alcohol Alcohol 1997;32: Williams JT, Begleiter H, Porjesz B, ym. Joint multipoint linkage analysis of multivariate qualitative and quantitative traits. II. Alcoholism and event-related potentials. Am J Hum Genet 1999;65: Yuan H, Marazita ML, Hill SY. Segregation analysis of alcoholism in high density families: a replication. Am J Med Genet 1996;67:71 6. Zhu G, Pollak L, Mottagui-Tabar S, ym. NPY Leu7Pro and alcohol dependence in Finnish and Swedish populations. Alcohol Clin Exp Res 2003;27: JAAKKO KAPRIO, LKT, professori Helsingin yliopiston kansanterveystieteen laitos PL 41, Helsingin yliopisto ja Kansanterveyslaitos, mielenterveyden ja alkoholitutkimuksen osasto Mannerheimintie 166, Helsinki 2519