Viranomaisvalvonta kudosteknologian tuotekehityksessä

Transkriptio

1 Viranomaisvalvonta kudosteknologian tuotekehityksessä Maarit Heinonen, Outi Nieminen, Katrina Nordström Teknologiakatsaus152/2004

2 Viranomaisvalvonta kudosteknologian tuotekehityksessä Maarit Heinonen Outi Nieminen Katrina Nordström Teknologiakatsaus 152/2004 Helsinki 2003

3 Kilpailukykyä teknologiasta Tekes tarjoaa rahoitusta ja asiantuntijapalveluja kansainvälisesti kilpailukykyisten tuotteiden ja tuotantomenetelmien kehittämiseen. Tekesillä on vuosittain käytettävissä avustuksina ja lainoina noin 400 miljoonaa euroa teknologian kehityshankkeisiin. Teknologiaohjelmien avulla maahamme luodaan uutta teknologiaosaamista yritysten, tutkimuslaitosten ja korkeakoulujen yhteistyönä. Ohjelmien tavoitteena on nostaa teknologista kilpailukykyämme tulevaisuuden keskeisillä teollisuuden toimialoilla. Vuonna 2004 Tekesillä on käynnissä noin 25 teknologiaohjelmaa. Copyright Tekes Kaikki oikeudet pidätetään. Tämä julkaisu sisältää tekijänoikeudella suojattua aineistoa, jonka tekijänoikeus kuuluu Tekesille tai kolmansille osapuolille. Aineistoa ei saa käyttää kaupallisiin tarkoituksiin. Julkaisun sisältö on tekijöiden näkemys, eikä edusta Tekesin virallista kantaa. Tekes ei vastaa mistään aineiston käytön mahdollisesti aiheuttamista vahingoista. Lainattaessa on lähde mainittava. ISSN X ISBN Kansi: LM&CO Sisäsivut: DTPage Oy Paino: Paino-Center Oy, 2004

4 Esipuhe Viimeaikaiset tieteelliset ja teknologiset saavutukset solu- ja kudostutkimuksen alalla ovat nostaneet esiin toiveen näiden saavutusten kaupallisesta hyödyntämisestä lääketieteen sovelluksissa. Kehitys on avaamassa uuden tyyppisiä mahdollisuuksia erilaisten kudosvaurioiden korjaamiseksi ja tulevaisuudessa mahdollisesti kokonaisten elinten kasvattamiseksi laboratorioissa elinsiirtoja varten. Solujen ja kudosten kasvattaminen todellisia käytännön sovelluksia varten on kuitenkin teknologisesti hyvin vaativaa ja sisältää monia vielä selvittämättömiä tieteellisiä ja käytännöllisiä kysymyksiä. Lääkkeiden kehitystä, tuotantoa ja markkinointia valvotaan hyvin tarkasti viranomaisten toimesta ja samankaltaiset valvontamenettelyt tulevat koskemaan myös kudosteknologisia tuotteita. Nämä toimintatavat eivät kuitenkaan ole vielä vakiintuneet, mikä toistaiseksi vaikeuttaa teknologian viemistä kaupallisiksi sovelluksiksi. Patentointi on poikkeuksellisen merkittävässä asemassa useimpien bioteknologisten sovellusten kaupallistamissa ja myös tältä osin kudosteknologiset tuotteet muodostavat uuden alueen, jonka patentointiperiaatteet eivät ole vielä vakiintuneet. Kudosteknologian kaupallinen merkitys on kuitenkin ilmeisen suuri, sillä sovelluskohteita on varsin runsaasti. Tutkimuksen nopea eteneminen erityisesti kantasoluteknologia-alalla on tuonut esiin myös kokonaan uusia lääketieteellisiä hyödyntämismahdollisuuksia. Kantasolututkimukseen liittyvä erityispiirre ovat eettiset kysymykset. Niiden ratkaiseminen ja toisaalta pelisääntöjen luominen avoimen keskustelun kautta ovat välttämätöntä, jotta nämä menetelmät voivat tulla yleisesti hyväksytyiksi. Tekesin yleisenä tavoitteena on Suomessa toimivien yritysten kilpailukyvyn edistäminen teknologian keinoin. Kudosteknologian kaupallistaminen on vasta hyvin alussa Suomessa, mutta alalla tehdään kuitenkin varsin paljon hyvätasoista perustutkimusta. Myös tutkijat ovat olleet kiinnostuneita omien tulostensa hyödyntämisestä. Tämän selvityksen tarkoituksena on kartoittaa niitä ongelmakohtia, jotka liittyvät kudosteknologian sovellusten hyödyntämiseen ja kaupallistamiseen. Tältä osin monet selvityksessä esiin nostetut aihealueet ovat vielä kehittymässä. Niiden tiedostaminen on kuitenkin ensiarvoisen tärkeää, jos olemassa olevat yritykset tai yritystä perustamassa olevat tutkijat suunnittelevat uuden liiketoiminnan käynnistämistä tälle alueelle. Helsingissä toukokuussa 2004 Tekes

5 Tiivistelmä Tämä teknologiakatsaus käsittelee kudosteknologiatuotteiden viranomaisvalvontaa eli regulaatiota ja sen vaikutusta tuotekehitykseen. Regulatorista tilannetta on esitelty kirjallisuuden perusteella ja regulaation vaikutusta tuotekehitykseen on arvioitu asiantuntijahaastatteluiden sekä yrityksille osoitetun kyselyn pohjalta. Arviointiin käytetty materiaali hankittiin tekemällä syväluotaavia teemahaastatteluja, sekä selvittämällä yritysnäkökulmaa sähköpostikyselyllä. Tutkimukseen osallistui yhteensä kymmenen haastateltua asiantuntijaa sekä kahdeksan yritystä. Tutkimuksessa arvioitiin, että tuotteiden kaupallistamisen tulisi tapahtua kahta rinnakkaista reittiä. Ensinnäkin yhteiskunnan tulisi tarjota kudosteknologisia hoitoja julkisissa sairaaloissa, jotta taattaisiin niiden tasapuolinen saatavuus. Toisaalta osa hoidoista voitaisiin suorittaa yksityisellä sektorilla. Yksityiselle sektorille voisivat valikoitua myös luonnostaan hoidot, joiden vaikutus olisi pikemminkin kosmeettinen kuin sairautta hoitava. Hoitojen menestykselle keskeistä tulee olemaan niistä maksettavat sairausvakuutuskorvaukset. Mikäli tuotteesta ei saa minkäänlaista yhteiskunnan maksamaa korvausta, voivat potilaalle aiheutuvat kustannukset nousta niin korkeiksi, että tuotteen kaupallinen menestys on vaikeaa. Kudosteknologian patentointimahdollisuudet vaikuttavat keskeisesti tuotteiden kaupallistamiseen. Patentin antama suoja voi olla ratkaisevaa tuotteen menestykselle. Tällä hetkellä on kuitenkin vielä epäselvää, mitä solutuotteita Euroopassa voidaan patentoida. EU:n patenttilainsäädäntö sisältää eettisen arvioinnin osana patentin arviointia. Tämä voi rajoittaa soluperäisten tuotteiden patentointia. Etenkin alkion kantasolujen ja niihin liittyvien tekniikoiden patentointimahdollisuudet ovat epäselvät. USA:ssa puolestaan patentin arviointi tapahtuu puhtaasti teknisin perustein ja laajoja kantasolupatentteja onkin jo myönnetty. Tässä esiteltävänä olevaan tutkimukseen osallistuneet yritykset olivat huolestuneita näiden laajojen jo myönnettyjen patenttien vaikutuksesta tuotteiden kaupallistamis- ja patentointimahdollisuuksiin. Olemassa olevia patentteja pidettiin suurempana haasteena, kuin mahdollisia patentoinnin rajoituksia Euroopassa. Tutkimuksen perusteella viranomaissääntely vaikuttaa ratkaisevasti kudosteknologiatuotteiden kaupallistamiseen. Suurimpana haasteena yritykset ja tutkijat pitivät sitä, että kudosteknologiatuotteille ei ole annettu tarkkoja viranomaisvaatimuksia. Tällä hetkellä EU:ssa ei ole omaa viranomaismenettelyä kudosteknologiatuotteille, vaan niille sovelletaan tapauskohtaisesti lääkkeiden tai lääkinnällisten laitteiden regulaatiota. Myös luokittelu elin- tai kudossiirteeksi voi tulla kyseeseen. Mikäli tuotteet täyttävät lääkkeen tai laitteen määritelmän, kuuluvat ne Suomessa Lääkelaitoksen valvontaan. Siirteiden valvonta puolestaan on sairaalan vastuulla ja toimintalupien myöntäminen kuuluu tällöin Terveydenhuollon oikeusturvakeskukselle. USA:ssa puolestaan kaikkien kudosteknologiatuotteiden valvonta kuuluu samalle viranomaiselle, FDA:lle. Tuotteet voidaan luokitella joko biologisiksi lääkkeiksi, laitteiksi tai yhdistelmätuotteiksi. Tuotteille asetetut vaatimukset riippuvat ratkaisevasti tuoteluokasta niin EU:ssa kuin USA:ssakin. EU:n ja USA:n vaatimukset poikkeavat kuitenkin jonkin verran toisistaan. Tämä on ongelmallista, sillä erilaisiin vaatimuksiin vastaaminen aiheuttaa yrityksille ylimääräistä työtä. Tutkijat pitivätkin näiden kahden alueen vaatimusten harmonisointia erittäin tärkeänä teknologian kehitykselle ja leviämiselle. Viranomaisvaatimuksiin vaikuttaa oleellisesti se, millaisia soluja tuotteessa käytetään. Eläinperäisten solujen regulaatio on tiukinta. Tämä johtuu lähinnä niihin liittyvästä eläinperäisten eli zoonoottisten infektioiden riskistä. Ihmisperäisille soluille asetetut kontrollivaatimukset ovat puolestaan tiukemmat vieraalta luovuttajalta saaduille soluille, kuin potilaan omille soluille. Lisäksi alkion kantasoluihin liittyy joitakin lainsäädännöllisiä erityiskysymyksiä. Sekä tutkijat että viranomaiset suhtautuivat hyvin varauksellisesti ksenogeenisten tuotteiden käyttöön. Ihmisperäisiin soluihin arvioitiin sen sijaan liittyvän huomattavasti pienempiä riskejä ja tutkijat uskoivat näiden riskien olevan minimoitavissa asianmukaisilla toimintamenetelmillä. Haastatellun viranomaisen mukaan infektioriski on merkittävin yksittäinen tekijä, joka vaikuttaa kudosteknologiatuotteiden regulointiin. Koska mahdollisia kontaminaatioita ei voida puhdistaa tuotteista, on valvonnan oltava näiden tuotteiden osalta erittäin tiukka. Tutkijat yhtyivät pääosin viranomaisen näkemyksiin ja arvioivat, että tuotannon standardointi ja tarkka valvonta on ainoa tapa taata tuotteen turvallisuus. Samoin yritykset pitivät infektioriskiä erittäin merkittävänä. Tutkimuksessa arvioitiin myös, että kudosteknologiatuotteille tullaan tarvitsemaan uusia testimenetelmiä ja etenkin nopeiden infektiotestien kehittäminen on näiden tuotteiden kehityksen kannalta tärkeää.

6 Abstract This technology review examines regulation of tissue-engineered products and the impact of regulation on product development. The regulatory situation is reviewed and the impact on product development is discussed with reference to expert interviews. Data was collected via theme interviews and an questionnaire. Ten experts were interviewed and eight companies answered the questionnaire. This study suggests two concurrent routes for products to be made accessible for patients. First the public health care sector should offer tissue engineering treatments at public hospitals to guarantee equal accessibility of treatments for all patients. Second, some of the treatments could be carried out within the private sector. This would speed up the adoption of these treatments, as the private sector has more extensive resources than does the public sector. In addition, treatments which are aimed at cosmetic effect rather than a disease treating effect, would fit better for the private sector. On the other hand reimbursement of the treatments will be essential for the success of all products. If the product does not qualify for reimbursement, the costs for the patient will become formidable, and the product may not succeed on the market. Patentability of products will have considerable effect on commercialization. However, there is no consensus as to which cell products can be patented in the EU. European patent legislation includes ethical consideration as a part of patent evaluation. This may spefically restrict patenting of cell-based products, especially embryonic stem cells and related techniques. In the USA the assessment of a patent is made only on a technical basis, and consequently broad stem cell patents have been granted. Companies are worried about the impact of these existing patents on commercialization and patenting of new products. Existing patents were considered as representing a greater challenge than possible patenting restrictions within the EU. Regulation has a significant impact on commercialization of TE (tissue engineering) products. Companies and researchers stated that the lack of exact regulatory requirements poses the most difficult challenge for product development. At the present time, there is no TE regulation in the EU, and consequently these products fall under the jurisdiction of medicinal products and medical devices. The regulation is applied to these products on case-by-case basis, and some products may also be regulated as grafts. Products which are regulated as medicinal products or medical devices, are in Finland under the authority of the National Agency for Medicines. In the case of grafts, it is the responsibility of a hospital to apply for regulatory approval and obtain a licence from the National Authority for Medicolegal Affairs. In the USA, all TE products are regulated by the FDA. Products can be classified as biological drugs, medical devices or combination products. In the EU as well as in the USA product requirements depend on classification, although the requirements in the EU and the USA are somewhat different. The difference between regulations is problematic because complying with both the regulations leads to additional tasks for product developers. In the present study researchers did consider harmonization of the regulations of these two regions to be very important for the development and generation of new technologies. The types of cells that are used has a major impact on regulation of the final product. Regulation of cell products originating from animals (xenogeneic products) is the strictest, mostly because of the risk of xenogeneic infections. The regulation of human cell products is also dependent on the source of cells, and the regulation for cells derived from a foreign donor is stricter than that of cells from the patient himself. In addition there are some special regulatory issues which apply to embryogenic stem cells. In the present study both researchers and authorities were very doubtful on the issue of use of xenogeneic products. Human cells, however, were thought to be associated with much lower risk, and the researchers believed that the many risks could be minimized by appropriate operating procedures. Infection risk poses by far the single most crucial individual risk that affects the regulation of TE products. Since possible contaminations cannot be removed from cell based products, the supervision of these products must be extremely strict. Researchers and authorities were for the most part in agreement with this issue. Standardization and rigorous supervision were mentioned as the only means for guaranteeing the safety of the products. It was also pointed out that tissue engineered products will need a battery of new test methods. The development of new rapid methods for detecting infections will be essential in future R&D of TE products.

7 Sisältö Esipuhe Tiivistelmä Abstract 1 Johdanto Kudosteknologia ja soluhoidot Liiketoiminnallisia näkökohtia Tuotteiden kaupallistaminen Näkemyksiä kudosteknologiatuotteiden kaupallistamisesta Tuotteiden jakelu Kudosteknologisten hoitojen kustannukset potilaalle Korvattavuuden merkitys kudosteknologiassa Kudosteknologiatuotteen patentointi Patentointi Euroopassa Kudosteknologisen tuotteen patentointi EU:ssa Patentointi USA:ssa Näkökulmia kudosteknologiatuotteiden patentointiin Kudosteknologian regulaatio Viranomaismenettely Euroopassa Lääkkeet Lääkinnälliset laitteet Elin- ja kudossiirteet EU:n kudosdirektiivi Myyntilupa Viranomaismenettely USA:ssa Tuoteryhmät Luvat USA:n kudosteknologialainsäädäntö EU:n ja USA:n säädösten harmonisointi Harmonisoinnin tarve kudosteknologia-alalla Alkion kantasoluihin liittyviä lainsäädäntö Ksenogeeniset tuotteet Kudosteknologiatuotteiden luokitteluun liittyviä kysymyksiä Kudosteknologisiin hoitoihin liittyvät riskit Riskinhallinta Autologiset ja allogeeniset tuotteet Ksenogeeniset tuotteet Tutkijoiden näkemyksiä riskeistä Viranomaisneuvonta Tuotekehitykseen liittyvät viranomaisvaatimukset Prekliininen kehitysvaihe Kliininen tutkimus Näkemyksiä kliinisistä kokeista...30

8 9 Tuotannolle asetetut vaatimukset Tuotantotilat Solu- ja kudospankit Näkemyksiä solupankkien toimivuudesta Tutkijoiden näkemyksiä tuotannon haasteista Yhteenveto Viitteet Liitteet 1 Katsauksessa läpikäydyt EU-direktiivit Katsauksessa läpikäydyt ohjedokumentit Käytetyt lyhenteet Tekesin teknologiakatsauksia

9 1 Johdanto Kudosteknologian avulla pyritään korjaamaan ihmisen kudoksia ja pitkällä tähtäimellä luomaan laboratorio-oloissa jopa kokonaan uusia elimiä. Tuotekehityksellä on kuitenkin vielä pitkä matka kuljettavanaan, jotta kaikkein haasteellisimmatkin tavoitteet voidaan saavuttaa. Useat perustavanlaatuiset kysymykset, kuten solujen kasvattaminen ja erilaistaminen laboratorio-oloissa, vaativat vielä lisätutkimusta. Toisaalta ensimmäiset kudosteknologiset tuotteet, kuten keinoiho, ovat jo markkinoilla ja yhä useampi tekniikka lähestyy käytännön sovelluksia. Kudosteknologiatuotteet poikkeavat monilla tavoin jo olemassa olevista terveydenhuollon tuotteista. Kudosteknologisten tuotteiden valmistamiseen ja käyttöön liittyy uudenlaisia menetelmiä ja riskejä, joista ei ole aiempaa kokemusta. On ilmeistä, että tuotteiden valmistusta ja käyttöä tulee valvoa tehokkaiden ja turvallisten hoitojen takaamiseksi. Tämänhetkisessä lainsäädännössä ei ole kuitenkaan kattavasti otettu huomioon kudosteknologiatuotteita. Kudosteknologiatuote voidaan tällä hetkellä luokitella joko lääkkeeksi, lääkinnälliseksi laitteeksi tai siirteeksi. Kudosteknologiatuotteille ei voida suoraan soveltaa olemassa olevia viranomaisohjeita, joten viranomaisvaatimusten ennakointi on alan yrityksille poikkeuksellisen haastavaa (Naughton, 2001). Kuitenkin viranomaismääräykset olisi huomioitava tuotekehityksessä jo hyvin aikaisessa vaiheessa, jotta tutkimus- ja valmistusmenetelmät oikeuttavat tuotteen hyväksymisen. Yritysten menestykselle ratkaisevaa tulee olemaan myös se, mitä kudosteknologisia tuotteita ylipäätään voidaan kaupallistaa ja minkälaisia investointeja kaupallistaminen vaatii (Gee, 2002). Tämä puolestaan riippuu oleellisesti siitä mihin viranomaissääntelyn alaiseen luokkaan tuote on luokiteltu. Kudosteknologiatuotteille soveltuvaa lainsäädäntöä ollaan parhaillaan kehittämässä sekä Euroopassa että Yhdysvalloissa. Lainsäädännön kehitys on kuitenkin yhä kesken ja tuotteista kertynyt käytännön kokemus on vielä vähäistä. Näin ollen tuotteiden turvallisuus ja valmistusvaatimukset on punnittava aina tapauskohtaisesti. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää tämänhetkisen regulatorisen tilanteen vaikutusta kudosteknologian tuotekehitykseen. Tässä katsauksessa on kirjallisuuden perusteella esitelty vallitsevaa lainsäädännöllistä tilannetta. Kirjallisuuden ohessa on käyty läpi tutkimuksen keskeisimpiä tuloksia ja pyritty tuomaan esiin niitä seikkoja, joihin kudosteknologiatuotteen kehittäjän tulisi kiinnittää erityistä huomiota. Tutkimus tehtiin haastattelemalla suomalaisia kudosteknologia-alan asiantuntijoita sekä selvittämällä ulkomaisten yritysten näkökulmia lomakekyselyllä. Koska kudosteknologian tutkimusta on Suomessa vasta melko vähän, valittiin tutkimusmenetelmäksi pienen asiantuntijaryhmän syväluotaavat asiantuntijahaastattelut. Haastattelut suoritettiin teemahaastatteluina, jolloin käsiteltävät aihepiirit oli etukäteen määritelty, mutta haastateltavat saattoivat vapaasti tuoda esiin näkemyksiään myös muista aiheista. Haastatteluihin osallistui viisi kokenutta kudosteknologiatutkijaa, neljä viranomaisen edustajaa sekä yksi infektioasiantuntija. Lomakekyselyyn vastasi kahdeksan yritystä, joista kuusi oli amerikkalaisia ja kaksi eurooppalaisia. Tämä katsaus on suunnattu suomalaisille kudosteknologia-alan tuotekehittäjille ja sen painopiste on Euroopan ja etenkin Suomen viranomaisvaatimuksissa. Myös USA:n viranomaisvaatimuksia on käsitelty, sillä USA on globaaleilla markkinoilla keskeinen markkina-alue. Kaupallisen tuotteen kehittäjän tulisikin alusta asti olla tietoinen USA:n markkinoille siirtymisen asettamista vaatimuksista. Tässä katsauksessa esitetty tieto on tekijöiden tulkinta olemassa olevista viranomaisvaatimuksista ja tuotekehityksen haasteista. Tutkimus perustuu vuonna 2003 tehtyihin haastatteluihin, sekä helmikuussa 2004 saatavilla olleeseen kirjalliseen materiaaliin. On huomattava, että tämä tulkinta voi poiketa viranomaisen noudattamasta tulkinnasta ja viranomaismateriaali myös päivittyy jatkuvasti. Näin ollen tuotekehittäjien tulisi olla yhteydessä Lääkelaitokseen ( mahdollisten epäselvyyksien selvittämiseksi. 1

10 2 Kudosteknologia ja soluhoidot Kudosteknologia on monitieteinen ala, joka käyttää sekä insinööritieteen että biotieteiden periaatteita ja menetelmiä kehittääkseen biologisia vastineita, jotka korjaavat, ylläpitävät tai parantavat kudostoimintaa (Langer ja Vacanti, 1993). Kudosteknologia on vielä kehitysvaiheessa ja käytännön sovelluksia on olemassa vasta muutama. Käytössä olevia kudosteknologisia tuotteita ovat esimerkiksi keinoiho ja laboratoriossa kasvatetut rustoimplantit. Aktiivisen tutkimuksen kohteena ovat muun muassa kudosteknologiset verisuonet, haiman saarekesolujen käyttö diabeteksen hoitoon sekä neuronisiirteet Parkinsonin taudin hoitoon (Bock et al., 2003). Alaan liittyvä termistö ei ole vielä vakiintunut. Tieteellisissä julkaisuissa käytetyt kudosteknologian määritelmät vaihtelevat ja viranomaismääritelmien kehitys on yhä kesken. Uusien solu- ja kudospohjaisten hoitojen piiriin kuuluvat keinotekoiset kudokset ja elimet sekä somaattisiin soluihin ja kantasoluihin perustuvat soluhoidot. Solusiirtoon perustuva geeniterapia voidaan periaatteessa lukea myös soluhoidoksi. Geeniterapiaan liittyy kuitenkin muista kudosteknologiasta poikkeavia erityiskysymyksiä ja geeniterapia onkin jätetty kokonaisuudessaan tämän katsauksen ulkopuolelle. Solupohjaiset hoidot jaotellaan usein kahteen ryhmään sen perusteella, onko kyseessä yksittäisiin soluihin perustuva hoito, vai käytetäänkö hoidossa soluista muodostunutta kudosta. Ensin mainittua nimitetään soluhoidoksi tai soluterapiaksi ja jälkimmäistä kudosteknologiaksi. Rajanveto näiden välillä ei ole täysin selkeää. Esimerkiksi hoito, jossa varsinainen kudoksen muodostus tapahtuu solujen siirron jälkeen in vivo, voidaan luokitella käytetystä määritelmästä riippuen joko kudosteknologiaksi tai soluhoidoksi. Tilannetta on pyritty selkeyttämään mm. määrittelemällä kudosteknologia tekniikaksi, jossa solujen lisäksi käytetään kantajarakennetta tai matriisia (Anon., 2001a, Bock et al., 2003). Tässä katsauksessa on kuitenkin omaksuttu laaja määritelmä, jonka mukaan soluhoidot ja kudosteknologia voidaan lukea samaan lääkinnällisten tuotteiden luokkaan. Tähän tuoteryhmään viitataan tekstissä yleisesti termillä kudosteknologia. On huomattava, että tämä määritelmä saattaa poiketa viranomaisen käyttämästä määritelmästä. Tekstissä on viitattu erikseen viranomaisen määritelmiin silloin, kun niitä on direktiiveistä tai ohjedokumenteista saatavilla. 3

11 3 Liiketoiminnallisia näkökohtia 3.1 Tuotteiden kaupallistaminen Monet kudosteknologiset hoidot tulevat todennäköisesti olemaan yhteiskunnan rahoittamia hoitotoimenpiteitä, joita julkinen sektori tuottaa sairaaloissa tai muissa soveltuvissa terveydenhuollon yksiköissä. Kudosteknologiaa voidaan kuitenkin myös kaupallistaa. Esimerkki kaupallisesta kudosteknologiatuotteesta on kudosteknologisesti valmistettu keinoiho, jota on jo useana tuotteena markkinoilla. Kaupallistettavat tuotteet voivat myös olla hoitoprosessin osia, jotka eivät muodosta kliinisesti käytettävissä olevaa tuotetta ilman hoitoprosessin muita vaiheita. Kudosteknologista liiketoimintaa harjoittava yritys voisi tällöin tarjota esimerkiksi solujen testaamista, kuljetusta tai itse siirreoperaation suorittamisen. Tällöin verkostoituminen osaksi kokonaisprosessia tulisi olemaan yritysten kannalta erittäin tärkeää. Tuotteen kehittäminen markkinoille saakka on erittäin kallista ja aikaa vievää. Kustannusten suuruus riippuu oleellisesti siitä mihin tuoteryhmään tuote on luokiteltu. Lääkkeen kehitys vie tyypillisesti aikaa yli kahdeksan vuotta ja vaatii satojen miljoonien eurojen investointeja. Yksinkertaisen laitteen kehitys voi puolestaan onnistua vuodessa ja laitepuolen investoinnitkin ovat huomattavasti lääkekehitystä pienempiä. Toisaalta myös tuotot ovat laitteilla yleensä pienemmät kuin lääkkeillä, joilla on yleensä laajat markkinat (Bock et al., 2003). Viranomaiset kannustavat akateemisia tutkijoita ja teollisuutta yhteistyöhön uusien teknologioiden markkinoille saattamiseksi (Naughton, 2001). Tällä hetkellä uudet bioteknologiset hoidot kehitetään usein kliinisten kokeiden alkuvaiheeseen (faasiin I II) asti samassa yrityksessä, minkä jälkeen jatkotutkimukset tehdään yhdessä lääke- tai bioteknologiayrityksen kanssa (Gee, 2002). Sopimusvalmistuksen odotetaankin kasvavan bioteknologian alalla tulevaisuudessa (Anon., 2002b). Tämä näyttäisi olevan lupaava reitti kudosteknologiatuotteidenkin markkinoille pääsyyn. Tärkeää on kuitenkin, että akateemiset tutkijat ovat tietoisia riittävän aikaisessa vaiheessa lääkekehityksen viranomaisvaatimuksista eivätkä oleta voivansa jättää vastuuta niistä kokonaan sopimusvalmistajalle. Mikäli tuote kuuluu elin- ja kudossiirrelainsäädännön piiriin, on otettava huomioon, ettei toiminnanharjoittaja saa tavoitella siirretoiminnasta taloudellista hyötyä. Elinsiirrelaki määrää seuraavaa: Elimien ja kudoksien irrottamiseen, talteenottoon, varastointiin tai käyttöön osallistuva terveydenhuollon toimintayksikkö tai muu yksikkö ei saa tavoitella tässä laissa säädetystä toiminnasta taloudellista hyötyä. Terveydenhuollon toimintayksikkö tai muu yksikkö voi kuitenkin periä korvausta elimien ja kudoksien käsittelystä, kuljettamisesta, turvallisuuden varmistamiseksi tarpeellisten tutkimusten suorittamisesta ja varastoinnista toiselta terveydenhuollon yksiköltä. Näistä perittävä maksu saa olla enintään palvelun tuottamisesta aiheutuvien kustannusten suuruinen. Näin ollen onkin ilmeistä, että hoitoja tullaan tekemään siirrelainsäädännön piirissä ainoastaan julkisella sektorilla Näkemyksiä kudosteknologiatuotteiden kaupallistamisesta Haastatellut tutkijat toivoivat, että osa kudosteknologisista hoidoista voitaisiin turvata yhteiskunnan rahoituksella. Kun hoitojen kehittäminen tapahtuisi julkisella rahoituksella, ei hoitojen tavoitteena välttämättä olisi kaupallistaminen, vaan toimenpiteitä voitaisiin tehdä julkisissa sairaaloissa. Muun muassa kudospankkien tulisi olla ei-kaupallisia siten, että niissä säilytettävät solut ja kudokset ovat tasapuolisesti kaikkien käytettävissä. Solu- ja kudospankkien ylläpitämiseksi ehdotettiin SPR:n Veripalvelun kaltaista yhteiskuntaa palvelevaa organisaatiota. Solu- ja kudospankkien ei-kaupallisen kehityksen kannalta olisi toivottavaa, että EU ottaisi selkeän roolin niiden perustamisessa. Tähän tutkimukseen osallistuneet tutkijat arvioivat kuitenkin, että osa tuotteista voidaan ja kannattaa kaupallistaa. Kaupallistaminen on pitkällä tähtäimellä edellytys myös riittävän rahoituksen saannille ja alan tutkimuksen kehittymiselle. Helpointa kaupallistaminen on sellaisten yksinkertaisten tuotteiden kohdalla, joiden käyttö ei vaadi erityisosaamista tai joita potilas voi jopa itsenäisesti käyttää. Esimerkkinä itsehoitoon soveltuvasta tuotteesta mainittiin kudosteknologinen haavanhoitotuote. Toisaalta myös hoitotoimenpiteitä voidaan kaupallistaa yksityisissä sairaaloissa ja klinikoissa. Tutkimukseen osallistuneiden yritysten näkemykset kaupallistettavista kudosteknologian osista vaihtelivat keskenään melko paljon. Valmiiksi annetuista vaihtoehdoista lähes kaikki yritykset (7/8) arvioivat kaupallistettavissa ole- 5

12 8 7 kyllä vastausten lukumäärä solut manipuloidut solut tukirakenteet hydridituotteet solujen eristys solujen manipulointi implantointi kaupallistettavissa oleva tuote Kuva 1. Kaupallistettavissa olevat kudosteknologian osa-alueet yritysten näkökulmasta. van manipuloidut solut, tukirakenteet sekä hybridituotteet, jotka sisältävät soluja ja biomateriaalia. Kuusi yritystä arvioi, että solut sellaisenaan ovat kaupallistettavissa ja viisi uskoi solujen eristyksen ja manipuloinnin kaupallistettavuuteen. Solujen implantointitoimenpiteen kaupallistettavuuteen uskoi sen sijaan vain puolet yrityksistä (4/8) (kuva 1). Tämän otoksen perusteella vaikuttaisi siltä, että monet yritykset etsivät helposti kaupallistettavissa olevaa tuotetta, joka täyttää perinteisen terveydenhuollon tuotteen tuotekonseptin, eli tuote voidaan myydä ja käyttää sellaisenaan. Sen sijaan palvelun tuottamisesta ei oltu niin kiinnostuneita. Yritysten mukaan ongelmallisinta tuotteiden kaupallistamisessa on se, ettei tuotteille ole selkeää kaupallistamisreittiä, eikä regulatorisista vaatimuksista ole saatavilla riittävästi tietoa. Eräs tutkija huomautti, että kudosteknologinen tuote on kokonaisuus, joka muodostuu solujen talteenotosta ja käsittelystä aina siirto-operaatioon asti (kuva 2). Onnistunut hoito vaatii kaikkien vaiheiden toimivaa yhteispeliä. Näin ollen kudostuotetta valmistavan yrityksen tulisi ajoissa varmistaa, että myös prosessin muut osat ovat hallinnassa. Mikäli yritys ei hoida itse kaikkia prosessin vaiheita, on oltava tiedossa, miten muut vaiheet järjestetään. Yhteistyötä voidaan tarvita esimerkiksi hoitohenkilökunnan koulutuksessa ja solutuotteen kuljetus voi vaatia erityistoimenpiteitä. Verkostoituminen onkin oleellista useiden kudosteknologia-alan yritysten menestykselle. Talteenotto Testaus Kasvatus Muokkaus Siirto potilaaseen Kuljetus Muokatut solut Kuva 2. Kudosteknologinen tuotekonsepti: solujen käsittelyvaiheet yhdessä hoitoprosessin kanssa muodostavat kudosteknologisen tuotteen. 6

13 3.1.2 Tuotteiden jakelu Tähän tutkimukseen osallistuneet tutkijat ja yritykset arvioivat, että tuotteiden jakelun tulisi tapahtua kahden rinnakkaisen kanavan kautta. Hoitoja tulisi olla mahdollista saada julkisissa sairaaloissa. Toisaalta yksityisillä klinikoilla ja sairaaloilla on mahdollisuus tarjota palveluja julkista sektoria monipuolisemmin. Eräs tutkija huomautti, että yksityisten klinikoiden mukana olo todennäköisesti nopeuttaisi useiden hoitojen käyttöönottoa, koska yksityisellä sektorilla on usein julkista sektoria paremmat resurssit, eikä hoitojen käyttöön ottoa hidasta tarpeeton byrokratia. Koska osa tuotteista ei liity suoranaisesti sairauden hoitoon, niiden jakelukanavaksi valikoituisi luonnollisesti yksityinen sektori. Apteekkeja ei pidetty kudosteknologia-alalla merkittävänä jakelukanavana, koska useimmat tuotteet eivät sovellu itsehoitoon. Nykyisen lainsäädännön mukaan lääkkeenä reguloidut tuotteet kuitenkin välitetään luvan saaneiden tukkuliikkeiden ja apteekkien kautta. Osa näistä apteekeista voi toki olla sairaala-apteekkeja. Tulevaisuudessa kudosteknologiatuotteille saatetaan kehittää oma välitysreittinsä. Monien tuotteiden elinikä on niin lyhyt, että ne on todennäköisesti toimitettava suoraan toimenpiteen tekevään terveydenhuollon yksikköön, ellei tuotteen valmistus tapahdu kyseisessä yksikössä. Haastatteluissa tuotiin esiin, että tehokkaan toiminnan takaamiseksi hoitojen keskittäminen on hyvin tärkeää. Hoidon kohteena on usein pieni potilasryhmä ja osaamista on hyvin vaikea siirtää. Olisi järkevää, että esimerkiksi Suomessa tiettyä hoitoa tekisi vain yksi keskus. Joidenkin hoitojen keskittäminen voisi olla järkevää jopa Euroopan mittakaavassa. Keskittäminen voisi tukea myös taloudellista menestystä, kun keskukset eivät joutuisi kilpailemaan keskenään, vaan voisivat verkostoitua markkinoimaan hoitojaan laajemmalle alueelle. Myös haastateltu viranomainen arveli, että hoitoja tullaan keskittämään. Tämä takaisi myös hoitojen laadun, kun tiettyä vaativaa hoitoa suoritettaisiin vain harvoissa hyväksytyissä korkean osaamistason laitoksissa. 3.2 Kudosteknologisten hoitojen kustannukset potilaalle Kunta on Suomessa velvollinen vastaamaan kunnallisen sairaanhoidon järjestämisestä. (Kansanterveyslaki 1972/66). Lisäksi henkilön kotikunnan on huolehdittava siitä, että hän saa tarpeellisen erikoissairaanhoidon (Erikoissairaanhoitolaki 1989/1062). Erikoissairaanhoidolla tarkoitetaan lääketieteen ja hammaslääketieteen erikoisalojen mukaisia sairauden ehkäisyyn, tutkimiseen, hoitoon ja lääkinnälliseen kuntoutukseen kuuluvia terveydenhuollon palveluja. Näin ollen kunta vastaa julkisissa sairaaloissa tehtävän kudosteknologisen hoidon kustannuksista. Erikoissairaanhoidon laajuutta ja laatuvaatimuksia ei ole lainsäädännössä yksilöity (Anon., 2001e), joten lainsäädäntö ei velvoita kuntaa tarjoamaan jotakin tiettyä kudosteknologista hoitoa terveyspalvelujensa piirissä. Suomessa pysyvästi asuvalla henkilöllä on oikeus saada korvausta myös yksityisen sairaanhoidon kustannuksista. Kelan sairausvakuutus korvaa osan tarpeellisen hoidon kustannuksista. Korvattavien kustannusten tulee johtua sairaudesta, raskaudesta tai synnytyksestä. Tarkemmin korvauksista säädetään sairausvakuutuslaissa (364/1963). Tuoteluokittelu ja tuotteen hinta vaikuttavat ratkaisevasti lääkkeiden ja lääkinnällisten laitteiden korvattavuuteen. Lääkekuluista puolestaan voi saada korvausta, jos lääkkeelle on vahvistettu kohtuullinen hinta lääkkeiden hintalautakunnassa, joka toimii sosiaali- ja terveysministeriön yhteydessä. Lääkekuluja ei kuitenkaan korvata, jos lääkkeet on määrätty terveydentilan ylläpitämiseksi tai sairauksien ehkäisemiseksi. Markkinoille on luvallista tuoda myös myyntiluvan saaneita valmisteita, joille ei ole vahvistettu kohtuullista hintaa, mutta tällöin lääkekustannukset jäävät kokonaan potilaan maksettaviksi. Lääkkeen korvattavuudella on kuitenkin merkitystä ainoastaan sairaalan ulkopuolella annettavalle lääkehoidolle. Lääkinnällisille laitteille ei puolestaan vastaavaa korvausjärjestelmää ole, joten laitteen hinta jää kokonaan kuluttajan maksettavaksi Korvattavuuden merkitys kudosteknologiassa Tutkijat olivat yksimielisiä siitä, että lääketieteellisen kudosteknologisen hoidon tulisi olla aina yhteiskunnan korvaamaa. Tuoteluokittelun ei pitäisi vaikuttaa hoidon korvattavuuteen silloin, kun kyse on sairaalassa tehtävästä hoidosta. Hoidon korvattavuuden tulisi perustua vain lääketieteelliseen indikaatioon, eikä siihen, onko hoitomenetelmä kudosteknologinen vai perinteinen. Sairaaloissa tehtävä kudosteknologinen hoito voisi kuulua erikoissairaanhoidon piiriin. Harvojen itsehoitoon käytettävien tuotteiden tulisi puolestaan olla korvattavissa lääkkeinä. Kudosteknologiatuotteiden sairausvakuutuskorvaukset ovat kuitenkin Euroopassa kangerrelleet. Kudosteknologiaa ei vielä yleisesti tunnusteta sairausvakuutusyhtiöissä hyväksytyksi hoitomuodoksi (Dieners et al., 2003, Bock et al., 2003). Tällä hetkellä markkinoilla olevat tuotteet ovat lähinnä elämänlaatua parantavia, eivät potilaan elämän pelastavia ratkaisuja. Kun markkinoilla on yhtäaikaisesti kilpailevia perinteisiä tuotteita, on usein haastavaa osoittaa uudella kalliimmalla hoidolla saavutettu merkittävä etu potilaan hoidossa (Bock et al., 2003). Se, etteivät viranomaiset ole sitoutuneet uusien kudoshoitojen korvaamiseen, on joidenkin arvioiden mukaan johtanut osaltaan jopa menestyneiden alan yritysten konkurssiin (Bouchie, 2002). 7

14 Kudosteknologisten hoitojen kehittäjien tulisikin kiinnittää erityisesti huomiota kliinisten kokeiden suorittamiseen siten, että saadaan kerättyä riittävästi aineistoa hoidon pitkän aikavälin tehokkuudesta ja taloudellisuudesta (Bock et al., 2003). Korvattavuusperiaatteen kehittyminen on ratkaisevaa tuotteen hinnanmuodostuksen kannalta. Tuotekehittäjien tulisikin aktiivisesti seurata korvattavuusperiaatteen kehittymistä Suomessa ja maailmalla. Monet uudet kudosteknologiset hoidot ovat melko kalliita. Näin ollen hoidoista potilaalle aiheutuvat kustannukset ovat ilman yhteiskunnan korvausta niin suuret, etteivät nämä hoidot voi menestyä kaupallisina tuotteina. Haastateltu viranomainen kuitenkin arvioi, että useat kudosteknologiset tuotteet tulevat olemaan hinta-hyötysuhteeltaan hyviä ja niiden korvaaminen tulee olemaan kannattavaa yhteiskunnalle. Vaikka näkymät ovat tällä hetkellä melko valoisat, tulisi silti harkita suurten investointien tekemistä vasta korvausperiaatteen varmistumisen jälkeen. Erityisen varovaisia tulisi olla yritysten, jotka valmistavat tuotetta, joka voitaisiin luokitella hyvinvointihyödykkeeksi. 8

15 4 Kudosteknologiatuotteen patentointi Patentointi on erittäin keskeistä tuotteen kaupallisen hyödyntämisen kannalta, sillä se estää kilpailijoita hyödyntämästä keksintöä kaupallisesti. Patentti on kielto-oikeus; se ei sinällään anna lupaa hyödyntää keksintöä kaupallisesti, vaan ainoastaan estää muita hyödyntämästä sitä. Valmistus- ja myyntiluvat on haettava erikseen asianmukaista reittiä. Suomessa patentti voidaan pitää voimassa maksimissaan 20 vuotta. Tämän jälkeen keksintö on vapaasti kaikkien hyödynnettävissä (Anon., 2000). 4.1 Patentointi Euroopassa Edellytyksenä patentin myöntämiselle Euroopan patenttisopimukseen kuuluvissa maissa on, että keksinnön on oltava uusi, erotuttava olennaisesti jo tunnetusta ja sen on oltava teollisesti käyttökelpoinen. Teolliseksi käytöksi lasketaan tässä yhteydessä myös käyttö maataloudessa tai kaupan alalla. Löytöä ei voi patentoida, mutta eristettyjä luonnontuotteita, kuten soluja, voidaan patentoida, jos kohteen olemassaolosta tai käyttökelpoisuudesta ei ole ollut aiemmin tietoa, tai sitä ei ole voitu hyödyntää luonnollisessa ympäristössään. Patenttia ei voida myöntää, mikäli keksintö on aiemmin julkistettu esimerkiksi tieteellisessä artikkelissa tai aiheesta on aiempi patenttihakemus (Anon., 2000; Lenoir et al., 2002). Patentoinnin ulkopuolelle on eettisistä syistä jätetty myös ihmisiin ja eläimiin kohdistuvat kirurgiset, diagnostiset ja terapeuttiset menetelmät, sillä on katsottu, että näiden tulee olla tasapuolisesti kaikkein saatavilla. Akateeminen tutkimus on rajattu patentin antaman suojan ulkopuolelle useimmissa Euroopan maissa. Tämä tarkoittaa sitä, että tutkijat voivat ilman lisenssimaksun maksamista hyödyntää keksintöä akateemisessa tutkimuksessa, joka ei tähtää kaupalliseen sovellukseen (Lenoir et al., 2002) Kudosteknologisen tuotteen patentointi EU:ssa Keksinnön toisinnettavuuden osoittaminen voi olla haasteellista kudosteknologiapatenttien yhteydessä. Patenttiin kuuluu yleensä keskeisenä osana jotakin biologista materiaalia ja keksinnön toistaminen pelkän patenttitekstin perusteella on hyvin vaikeaa. Identtisen biologisen materiaalin löytäminen ei käytännössä ole yleensä mahdollista. Tämän takia on kehitetty ns. tallennusmenettely. Tallennusmenettelyssä keksinnön toteuttamiseen tarvittava biologinen materiaali talletetaan johonkin kansainvälisesti hyväksyttyyn talletuslaitokseen. Talletus on voimassa vähintään 30 vuotta ja on vapaasti kenen tahansa käytettävissä tutkimukseen. Mikäli patentin hakija haluaa estää kilpailevia tutkijoita käyttämästä materiaalia omassa tutkimuksessaan, voi hän käyttää ns. asiantuntijamenettelyä, jolloin materiaali luovutetaan ennen patentin myöntämistä vain puolueettomalle asiantuntijalle (Aalto, 2001). Euroopan patenttisopimus pyrkii arviomaan patentin vaikutuksia yhteiskunnalliseen hyvinvointiin. Hakemuksen eettinen arviointi punnitsee, loukkaako mahdollinen patentti yhteisön jäsenten etua. Näin ollen hakemus voidaan hylätä myös eettisin perustein, vaikka patentoinnin tekniset edellytykset täyttyisivätkin. Eettinen arviointi on tapauskohtaista harkintaa, mutta joitakin yleisiä ohjeita on annettu. EU-direktiivin 98/44/EY mukaan ei voi patentoida 1) ihmisen kloonaamismenetelmiä, 2) menetelmiä, joilla muutetaan ihmisen sukusolujen geneettistä identiteettiä, 3) ihmisalkion käyttöä teollisiin tai kaupallisiin tarkoituksiin ja 4) menetelmiä, joilla muutetaan eläinten geneettistä identiteettiä ja jotka todennäköisesti aiheuttavat eläimille kärsimyksiä ilman, että siitä on huomattavaa lääketieteellistä hyötyä ihmiselle tai eläimelle sekä tällaisilla menetelmillä tuotetut eläimiä. Kantasolulinjojen patentoinnista ei patenttiviranomaisen mukaan ole vielä muodostunut yleistä käytäntöä. Erityisesti alkion kantasolujen patentointiin liittyvät kysymykset ovat epäselviä. EU:n bioteknologisten keksintöjen patentointia koskevan direktiivin (98/44/EY) perusteella on selvää, että alkio sellaisenaan ei ole patentoitavissa oleva tuote. Patenttiviranomaisen mukaan kuitenkin vasta tulevaisuudessa selviää, missä määrin alkion kantasoluihin liittyvät käsittelytekniikat tai alkiosta kehitetyt kantasolulinjat voivat olla patentoitavissa. On saatava riittävästi ennakkotapauksia, jotta yleiset käytännöt muodostuvat. Suomessa ollaan vasta parhaillaan ottamassa käsittelyyn ensimmäisiä hakemuksia, jotka liittyvät kantasoluihin. Patenttilain 1 a pykälän mukaan ihmiskehosta eristetty tai muuten teknisellä menetelmällä valmistettu ainesosa voi muodostaa patentoitavissa olevan keksinnön (Anon., 2003h). Tämän perusteella voitaisiin olettaa kantasoluista modifioimalla muodostetun kantasolulinjan olevan patentoitavissa. On kuitenkin muistettava, että patenttihakemus voidaan hylätä eettisin perustein, vaikka patentin tekniset 9

16 edellytykset täyttyisivätkin. Myös kirurgisissa, diagnostisissa ja terapeuttisissa menetelmissä käytetyt lääketieteelliset laitteet ja tuotteet voidaan patentoida, vaikka itse menetelmät ovatkin patentoinnin ulkopuolella. Näin ollen esimerkiksi manipuloidut solut tai solujen käsittelyprosessi voidaan patentoida. Myös solujen implantointiin liittyviä tekniikoita voidaan patentoida, jos niihin liittyy selkeästi jokin patentoitavissa oleva laite. EU:n etiikkakomitea EGE (The European Group on Ethics in Science and New Technologies) on pohtinut patentointiin liittyviä eettisiä kysymyksiä. Kannanotossaan EGE toivoo, että vältettäisiin laajojen kantasolupatenttien myöntämistä ja patenttien myöntämistä muokkaamattomille kantasolulinjoille. Muokattuja kantasoluja ja niihin liittyviä prosesseja EGE kuitenkin pitää patentoitavina. EGE kuitenkin huomauttaa joidenkin näkökohtien, kuten kloonauksen kaipaavan lisää julkista keskustelua, ennen kuin periaatepäätöksiä niiden patentoinnista voidaan tehdä (Lenoir et al., 2002). Haastateltu patenttiviranomainen myös muistuttaa, että monet kudosteknologiaan liittyvistä tutkimusalueista ovat hyvin paljon tutkittuja, joten on mahdollista, että patenttihakemusta ei voida hyväksyä uutuuden puuttumisen vuoksi. Patenttihakemuksen asianmukainen muotoilu on myös yleensäkin melko haastavaa ja haastateltu patenttiviranomainen suosittikin, että varsinkin bioteknistä patenttia haettaessa käytettäisiin hyväksi alaan erikoistunutta patenttiasiamiestä, joka osaa arvioida patenttihakemuksen kannattavuuden ja muotoilla hakemuksen oikein. 4.2 Patentointi USA:ssa USA:ssa patentin myöntämisen edellytyksinä on, että keksintö on uusi ja hyödyllinen, eikä se ole itsestään selvä. Keksinnön hyödyllisyys on laajempi käsite kuin teollinen käyttökelpoisuus, joka edellytetään Euroopassa. Myös keksinnön määritelmä on USA:ssa väljempi kuin Euroopassa, eikä keksintöä erotella tieteellisestä löydöstä kovin tiukasti. USA:ssa myös hoitomenetelmät ovat patentoitavissa, eikä USA:n patentin arviointiperusteisiin sisälly eettistä arviointia, vaan patentti myönnetään puhtaasti teknisin perustein (Lenoir et al., 2002; Foster et al., 2002). Patentointioikeus kuuluu USA:ssa automaattisesti ensimmäiselle keksijälle, joka voi halutessaan hyödyntää oikeutensa tietyn ajanjakson aikana keksinnön julkaisemisen jälkeen. USA:ssa ei ole vastaavaa oikeutta patentoidun keksinnön akateemiseen tutkimukseen kuin Euroopassa. Käytännössä kuitenkin patentin omistajat ja akateemiset tutkimuslaitokset tekevät usein kahden välisiä sopimuksia, jotka mahdollistavat keksinnön hyödyntämisen akateemisessa tutkimuksessa (Lenoir et al., 2002). USA:ssa ei ole vastaavia eettisiä rajoituksia kantasolujen patentoinnissa kuin Euroopassa. Useita alkion kantasoluja koskevia patentteja onkin jo myönnetty. Kantasoluihin liittyviä perustekniikoita on voinut patentoida USA:ssa hyvin laajasti, mikä on aiheuttanut huolta patenttien vaikutuksesta tutkimustoimintaan (Caulfield, 2003). Esimerkiksi ns. WARF-patentti (US ) kattaa ihmisalkion kantasolujen eristämisen, viljelemisen, ja lisäämisen sekä ihmisalkion kantasoluista tuotetut linjat. Myös kloonaukseen liittyviä tekniikoita on helpompi patentoida USA:ssa kuin EU:ssa. USA:ssa ei ole lainkaan aiheeseen liittyviä lakeja (Vartiainen, 2003). 4.3 Näkökulmia kudosteknologiatuotteiden patentointiin Haastatellut tutkijat arvioivat kudosteknologian patentoinnissa merkittäviksi lähinnä solujen käsittelyyn liittyvät menetelmäpatentit. Solulinjojen patentointia tutkijat pitivät ei-toivottuna, eivätkä uskoneet sen Euroopassa olevan mahdollista. Solujen patentointia pidettiin eettisesti arveluttavana ja sen pelättiin voivan haitata tutkimustyötä. Menetelmäpatenttien lisäksi esimerkiksi tukirakenteina käytettyjen biomateriaalien patentointi voisi tulla kyseeseen. Eräs tutkija myös huomautti, että menetelmien patentointia rajoittaa huomattavasti se, että monet menetelmät on jo esitelty tieteellisissä julkaisuissa. Menetelmäpatenttien uskottiin silti nousevan tulevaisuudessa merkittäviksi. Myös yritykset arvioivat menetelmien patentoinnin merkittävämmäksi kuin solujen patentoinnin. Yritykset pitivät tuotantoprosessien patentointia tärkeimpänä yksittäisenä kudosteknologiaan liittyvänä näkökohtana. Useat yritykset kuitenkin arvioivat kuitenkin myös solujen patentoinnin olevan tärkeää. Tähän voi osaltaan vaikuttaa se, että yritykset tähtäsivät myös USA:n markkinoille. Yritykset arvioivat aiemmin julkaistut patentit selkeästi merkittävimmäksi ongelmaksi kudosteknologiatuotteiden patentoinnissa. Erityisesti USA:ssa myönnetyt laajat kantasolupatentit mainittiin ongelmallisiksi, koska ne voivat estää menetelmien käytön ja patentoinnin. Tutkijat puolestaan toivat esiin patentointiin liittyvät rahoituskysymykset. Heidän mukaansa patentointi on taloudellisesti hyvin haastavaa akateemiselle tutkijalle. Eettisiä kysymyksiä tutkijat ja yritykset eivät pitäneet lainkaan ongelmallisina kudosteknologiatuotteiden patentoinnissa. Patenttiviranomainen puolestaan mainitsi patentin toistettavuusvaatimuksen haasteena menetelmäpatenteille. Patenttilainsäädännön mukaan kenen tahansa alan asiantuntijan on kyettävä toistamaan patentoitu prosessi. Tämä voi joissakin tapauksissa osoittautua haasteelliseksi. Kuvassa 3 on esitetty solutuotteen patentointiin liittyviä haasteita. 10

17 Löydön ja keksinnön ero Keksinnön uutuus Keksinnön toistettavuus Eettinen hyväksyttävyys Kuva 3. Solutuotteen patentointiin liittyviä haasteita. Haastateltu patenttiviranomainen myös huomautti, että patentoinnin tarpeellisuus tulisi harkita tapauskohtaisesti aina hyvin tarkoin. Kaikkien tuotteiden kohdalla patentointi ei ole kannattavaa. Tuotteella tulisi olla laajalti käyttöä, jotta patentointi olisi tuottavaa. Sen lisäksi, että patentin alkuinvestointi on suuri, on patenttia ylläpidettävä vuosimaksuilla koko sen voimassaoloajan. Osa kudosteknologiatuotteista on kuitenkin suunnattu hyvin suppean potilasryhmän hoitoon. Tällöin saadut tuotot eivät välttämättä ole riittäviä, jotta patentoinnista saataisiin merkittävää hyötyä. Suuri osia hoitokokonaisuuteen liittyvistä tekijöistä on myös sellaisia, joita ei voi patentoida, vaan kyse on pikemminkin tietotaidosta. 11

18 5 Kudosteknologian regulaatio 5.1 Viranomaismenettely Euroopassa Solu- ja kudostuotteilla ei ole tällä hetkellä EU:ssa yhtenäistä lainsäädäntöä. Vallitsevan EU-lainsäädännön mukaan ihmiskudosperäiset tuotteet voivat kuulua elinsiirteisiin, lääkinnällisiin laitteisiin tai lääkkeisiin. Eläinkudosperäiset tuotteet voidaan luokitella ainakin joko lääkkeisiin tai laitteisiin. Suomen lainsäädäntö ei kata eläinperäisiä siirteitä, sillä elinsiirrelaki (2001/101) ja asetus (2001/ 594) kattavat ainoastaan ihmisperäiset kudokset. EU-lainsäädännöstä kudos- ja solutuotteita koskevat tällä hetkellä lähinnä direktiivi 2001/83/EY ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä koskevista yhteisön säännöistä, jota on muokattu direktiivillä 2003/63/EY ja verituotteiden osalta direktiivillä 2002/98/EY, direktiivi 93/42/ETY lääkinnällisistä laitteista, jota on muokattu direktiivillä 98/79/EY, sekä verituotteiden osalta direktiivillä 2000/70/EY (Anon., 2002a). Eläinkudosperäisiä materiaaleja sisältäviä laitteita koskee lisäksi direktiivi 2003/32/EY. Uudessa kliinisen tutkimustavan harmonisointiin tähtäävässä direktiivissä 2001/20/ EY on myös otettu huomioon geeni- ja soluhoitotuotteet sekä ksenogeeniset tuotteet. Direktiivit on koottu liitteeseen 1. Lääkkeiden ja laitteiden valvonnasta vastaa Suomessa Lääkelaitos. Euroopan tasolla lääkkeitä valvoo EMEA (The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, toukokuusta 2004 alkaen European Medicines Agency, EMA). Siirteiden valvonta tapahtuu sairaalakohtaisesti ja luvat toimintaan on haettava Terveydenhuollon oikeusturvakeskuksesta (TEO). Vaadittava dokumentointi ja tuotteen kehitykseen ja valmistukseen liittyvät vaatimukset riippuvat ratkaisevasti siitä, miten tuote regulatorisesti luokitellaan. Tuotteen valmistajan on itse arvioitava, mihin luokkaan kehitettävä tuote kuuluu. Mikäli valmistaja on epävarma tuoteryhmästä, voi hän Suomessa tehdä luokittelupyynnön Lääkelaitokselle. Lääkelaitos vastaa kuitenkin ainoastaan lääkkeiden ja laitteiden luokittelusta, kun taas siirteet eivät kuulu Lääkelaitoksen valvonnan piiriin. Luokittelupyyntöä tehdessä on myös tunnettava tuotteen tarkka laadullinen ja määrällinen koostumus, tuotteen käyttötarkoitus sekä vaikutusmekanismi, joten aivan tuotekehityksen alkuvaiheessa pyyntöä ei voi tehdä (Anon., 2003a). Määräävän lainsäädännön puuttuessa yleiseksi käytännöksi on muodostunut, että vain sellaiset tuotteet, joiden riskit tunnetaan ja hallitaan tarkoin, määritellään Lääkelaitoksessa laitekategoriaan kuuluviksi. Muut kudostuotteet arvioidaan kuten lääkkeet (Viljanen, 2003). Myöskään tuotteita, jotka sisältävät eläviä soluja ei voida luokitella laitteiksi (Anon., 1993). Ongelmallisinta rajanveto on kuitenkin lääkkeen ja siirteen välillä. Eläviä soluja sisältävät tuotteet voivat lainsäädännön puitteissa olla joko lääkkeitä tai siirteitä. Yleisenä ohjenuorana voidaan pitää, että mikäli toiminta on laajaa ja luonteeltaan kansanterveyteen vaikuttavaa, ja jos kudosta tai soluja on käsitelty merkittävästi, kuuluu hoito lääkevalvonnan piiriin. Yleensä silloin, kun tuotteen käyttöön liittyy kauppaa tai vaihtoa, on tuotteelle haettava asianmukainen myyntilupa lääkevalvonnan alaisuudessa. Lisätietoja antaa Lääkelaitos ( Lääkkeet Lääkedirektiivin (2001/83/EY) mukaan lääke on aine tai yhdistelmä, joka on tarkoitettu sairauden hoitoon, ehkäisyyn tai toteamiseen. Tällä hetkellä lääkeryhmään kuuluviksi katsotaan muun muassa bioteknisesti valmistetut lääkkeet, geeniterapia ja soluterapia. Lääkkeeksi luokittelussa oleellisia seikkoja ovat tuotteen käyttötarkoitus ja vaikutustapa (Viljanen, 2003). Mikäli tuotteen vaikutustapa on farmakologinen, immunologinen tai metabolinen, ei tuote voi lainsäädännön mukaan olla laite, mikä johtaa lääkeluokitukseen (Anon., 1993). Kudos- ja soluperäiset lääkkeet luetaan kuuluviksi bioteknologisiin lääkkeisiin, joista geneettisesti manipuloituihin soluihin perustuvat tuotteet arvioidaan aina keskitetysti EMEA:ssa. Tämän tarkoituksena on taata yhdenmukainen arviointi näille tuotteille. Tällöin tuotteet myös saavat kerralla myyntiluvan koko EU-alueelle. EMEA:ssa lääkkeiden arvioinnista vastaa kaksi tieteellistä komiteaa. The Commitee for Proprietary Medicinal Products (CPMP, toukokuun 2004 alusta Committee for Human Medicinal Products, CHMP) arvioi ihmisille tarkoitetut lääkkeet ja the Commitee for Veterinary Medicinal Products (CVMP) arvioi eläinlääkkeet. Arviointiprosessissa CPMP (tai CVMP) arvioi ensin tuotteen ja muodostaa siitä näkemyksensä (opinion), minkä jälkeen myyntiluvan hyväksyntä menee vielä Euroopan komission käsiteltäväksi (Walsh, 1999). Lääkedirektiivin (2001/83/EY) liitteessä 1 (muutettu direktiivillä 2003/63/EY) määritellään lääkeluokkaan kuuluva somaattinen soluterapia seuraavasti: Somaattisessa soluterapiassa käytetyllä lääkevalmisteella tarkoitetaan autologisten (potilaasta itsestään peräisin olevien), allogeenisten (toisesta ihmisestä peräisin olevien) tai ksenogeenisten 13

19 (eläinperäisten) somaattisten elävien solujen käyttöä ihmisillä siten, että kyseisten solujen ominaisuuksia on niille suoritetun käsittelyn tuloksena huomattavasti muutettu terapeuttisten, diagnostisten tai ennalta ehkäisevien vaikutusten tuottamiseksi metabolisin, farmakologisin ja immunologisin keinoin. Tällaisena käsittelynä pidetään autologisten solupopulaatioiden lisäämistä tai aktivoimista ex vivo (adoptiivista immuunihoitoa), allogeenisten ja ksenogeenisten solujen käyttöä liitettyinä lääkinnällisiin laitteisiin ex vivo tai in vivo (mikrokapselit, biohajoavat ja muut sisäiset matriksivalmisteet). Mielenkiintoista on, että direktiivi koskee ainoastaan somaattista soluterapiaa, eli alkion kantasolut on direktiivin määritelmästä rajattu pois. Somaattiseen soluterapiaan käytettävien lääkkeiden valmistusta ja laadunvalvontaa ohjaa Euroopassa EMEA:n ohjedokumentti Points to consider on the manufacture and quality control of human somatic cell therapy medicinal products. Dokumentti käsittelee solujen hankintaa, karakterisointia ja kasvatusta sekä lopputuotteen valmistusprosessia sekä näiden laadunvarmistusta. Solujen luovutuksen laatukriteerien tulisi ohjedokumentin mukaan olla vastaavat kuin verituotteilla. Nämä kriteerit on määritelty dokumenteissa Suitability of blood and plasma donors and the screening of donated blood in European Community, Guide to the preparation, use and quality assurance of blood components ja Note for guidance for plasma derived medicinal products. Samoin raaka-aineiden laadun arviointi tulisi suorittaa edellä mainitun Note for guidance -dokumentin mukaisesti. Yleisessä laadunarvioinnissa tulisi soveltuvin osin huomioida myös dokumentit Note for guidance on the production and quality control of medicinal products derived by recombinant DNA technology ja Note for guidance on the production and quality control of monoclonal antibodies. Tässä katsauksessa läpikäydyt ohjedokumentit on listattu liitteeseen Lääkinnälliset laitteet Lääkinnällisiä laitteita koskevan direktiivin 93/42/ETY mukaan lääkinnällisellä laitteella tarkoitetaan kaikkia instrumentteja, laitteistoja, välineitä, materiaaleja tai muita tarvikkeita, joita käytetään joko yksinään tai yhdistelminä, sekä niiden asianmukaiseen toimintaan tarvittavia ohjelmistoja, joita valmistaja on tarkoittanut käytettäviksi ihmisten: 1) sairauden diagnosointiin, ehkäisyyn, tarkkailuun, hoitoon tai lievitykseen, 2) vamman tai vajavuuden diagnosointiin, tarkkailuun, hoitoon, lievitykseen tai kompensointiin, 3) anatomian tai fysiologisen toiminnon tutkimiseen, korvaamiseen tai muunteluun, tai 4) hedelmöitymisen säätelyyn. Lisäksi laitteen pääasiallista aiottua vaikutusta ihmiskehossa tai -kehoon ei voida saavuttaa farmakologisin, immunologisin tai metabolisin keinoin, mutta sen toimintaa voidaan tällaisilla keinoilla edistää. Direktiivin 93/42/ETY puitteissa reguloidaan elinkyvyttömiksi tehtyjä eläinperäisiä tuotteita, mutta ei ihmissoluista tai kudoksista johdettuja tuotteita. Tämä ei kuitenkaan tarkoita sitä, etteikö ihmissoluista johdettuja tuotteita voitaisi reguloida laitteina, mikäli ne eivät sisällä elävää materiaalia. Virallisia ohjeita näiden tuotteiden regulointiin ei kuitenkaan tällä hetkellä ole Suomessa, mikä aiheuttaa tuotteiden arviointiin omat haasteensa. Epäselvissä tapauksissa rajanvedon lääkkeen ja laitteen välillä tekee Suomessa Lääkelaitos. Laitteena reguloitu kudostuote katsotaan lähes aina kuuluvaksi direktiivin 93/42/ETY määrittämään laiteluokkaan III, johon kuuluvat suurimman riskin aiheuttavat laitteet. Lainsäädännön mukaan tähän ryhmään kuuluvat mm. kaikki implantoitavat laitteet, joilla on biologinen vaikutus; laitteet, joihin kuuluu lääkkeeksi luokiteltavaa ainetta tai verestä peräisin olevaa ainetta; sekä eläinkudosperäistä materiaalia sisältävät laitteet, jollei näitä eläinperäisiä laitteita ole tarkoitettu joutumaan kosketuksiin ainoastaan vahingoittumattoman ihon kanssa. Luokan III tuotteilta vaaditaan EU:n laitteille säätämät kliiniset kokeet, jotka määritellään direktiivissä 93/42/ETY. Tämä tarkoittaa sitä, että laitteen laatu, käyttökelpoisuus ja turvallisuus on osoitettava ennen markkinoille saattamista. Luokan III laitteilla vaatimuksenmukaisuuden osoittamiseen osallistuu aina puolueeton arviointilaitos eli ilmoitettu laitos (Anon., 1993) Elin- ja kudossiirteet Suomen elinsiirrelain mukaan ihmisen elimiä ja kudoksia voidaan ottaa talteen sairauden tai vamman hoitoa varten elävältä tai kuolleelta luovuttajalta. Luovutuksen on aina oltava vapaaehtoista. Kuolleen luovuttajan tapauksessa tämä tarkoittaa sitä, että luovuttaja on joko antanut suostumuksensa ennen kuolemaansa, tai että lähiomaiset eivät luovutusta vastusta. Elinsiirteiden talteenottoa ja käyttöä sääntelevät laki ihmisen elimien ja kudoksien lääketieteellisestä käytöstä (2001/101) ja valtioneuvoston asetus ihmisen elimien ja kudoksien lääketieteellisestä käytöstä (2001/594). Elinsiirrelaki säätää, että elimien ja kudoksien irrottamiseen, talteenottoon, varastointiin tai käyttöön osallistuva yksikkö ei saa tavoitella toiminnasta taloudellista hyötyä. Yksikkö voi kuitenkin periä korvausta elimien ja kudoksien käsittelystä, kuljettamisesta, turvallisuuden varmistamiseksi tarpeellisten tutkimusten suorittamisesta ja varastoinnista toiselta terveydenhuollon yksiköltä. Näistä perittävä maksu saa olla enintään palvelun tuottamisesta aiheutuvien kustannusten suuruinen. Lupa siirteen talteenottoon on haettava TEO:lta (Anon., 2004h). Siirrelainsäädäntö käsittää myös muuhun kuin alkuperäiseen tarkoitukseen käytettävät elimet ja kudossiirteet. Muuttuneeseen käyttötarkoitukseen on kuitenkin haettava erikseen lupa Terveyden huollon oikeudenturvakeskuksesta. Esimerkki käyttötarkoituksen muutoksesta on, kun alunperin hoitoa tai taudinmääritystä varten otettua kudosta halutaan käyttää lääketieteelliseen tutkimukseen tai toisen henkilön hoitoon (Anon., 2003b). 14

20 5.1.4 EU:n kudosdirektiivi Kudostuotteiden regulaatiossa esiintyvien lainsäädännön puutteiden ja maidenvälisten eroavaisuuksien johdosta Euroopan Komissio on tehnyt direktiiviehdotuksen (ns. DG SANCO direktiivi tai kudosdirektiivi ), jonka Euroopan parlamentti hyväksyi joulukuussa 2003 (IP/03/1745). Direktiivin tavoitteena on taata ihmisperäisten kudosten ja solujen korkea laatu- ja turvallisuustaso ja siirteiden saajien terveyden paras mahdollinen suojelu. Ehdotus kattaa kaikki ihmiskehossa käytettäviksi tarkoitetut ihmisperäiset kudokset ja solut lukuun ottamatta verta ja verituotteita sekä saman kirurgisen toimenpiteen yhteydessä autologisina siirteinä käytettäviä kudoksia ja soluja. Direktiiviä ei sovelleta ihmisperäisiä kudoksia ja soluja käyttävään tutkimukseen, jossa tarkoituksena on jokin muu kuin käyttö ihmisessä. In vitro -tutkimuksiin tai eläinmallinnuksiin käytettävät solut eivät siis kuulu direktiivin piiriin. Kaikki eläinperäiset tuotteet on myös jätetty direktiivin ulkopuolelle. Eettisiä ongelmia aiheuttavien solujen, kuten alkion kantasolujen, käyttöä koskevat päätökset puolestaan olisi tarkoitus jättää jäsenvaltioiden harkintaan. Kudosdirektiivin alaisuuteen kuuluvat hoitoon käytettävien solujen luovutus, hankinta ja tutkimus sekä niiden käsittely, säilöminen, varastointi ja jakelu. Tavoitteena on vahvistaa luovuttajien soveltuvuutta ja luovutettujen ainesten seulontaa koskevat säännökset. Tarkoituksena on myös perustaa vertailukelpoiset kansalliset akkreditointi- ja valvontaelimet sekä järjestää ketjuun kokonaisuudessaan osallistuvan henkilöstön samanarvoinen koulutus. Samoin tulee perustaa kudosten ja solujen jäljitettävyyden varmistava järjestelmä sekä järjestelmä, jolla säännellään ihmisperäisten kudosten ja solujen tuontia yhteisön ulkopuolisista maista. Ehdotetun lainsäädännön mukaan ainoastaan viranomaisen hyväksymät eli akkreditoidut kudoslaitokset saavat käsitellä, kuljettaa ja varastoida soluja ja kudoksia. Laitoksella on oltava asianmukaiset tilat, laadunhallintajärjestelmä ja koulutettu henkilökunta, jotta se voidaan hyväksyä kudoslaitokseksi. Kudoslaitoksella on oltava laatujärjestelmä, joka takaa kudosten turvallisen ja asianmukaisen käsittelyn. GMP (Good Manufacturing Practice) -tasoista tai muuta määriteltyä laatujärjestelmää ei nimenomaisesti vaadita. Direktiivin mukaan laadunvalvontajärjestelmän on sisällettävä ainakin seuraavat asiakirjat: vakiotoimintamenettelyt, ohjeet, koulutusteokset, lähdeteokset, ilmoituslomakkeet ja luovuttajarekisteri. Tarkemmin kudoslaitoksen hyväksymiskriteerejä on käsitelty ehdotetun direktiivin liitteessä I. Kudosdirektiivin esittämät solujen hankinta-, käsittely- ja jakelumääräykset koskevat kaikkia toimijoita. Hoitoihin liittyvät turvallisuus- ja laatumääräykset sen sijaan on kohdistettu ainoastaan niihin tuotteisiin, joita ei jalosteta edelleen esimerkiksi lääkkeiksi (Bock et al., 2003). Kudosteknologiatuotteiden kaupallistamiseen liittyviä säädöksiä hahmottelee parhaillaan EU:n Enterprise-direktoraatti, jonka vastuualuetta ovat yritys- ja liiketoiminnalliset kysymykset sekä lääkkeet. DG Enterprisen valmisteleman asetus tulee antamaan ohjeet tuotteiden markkinoille saattamisvaatimuksista sekä kuluttajien terveyden turvaamisesta. Lainsäädännön tavoitteena on taata tuotteiden vapaa liikkuminen EU-alueella (Anon., 2004a), ja myyntilupien käsittelymenettely tuleekin todennäköisesti olemaan ainakin jossakin määrin keskitetty. Kuvassa 4 on esitetty kudosteknologiatuotteiden todennäköinen tuleva regulaatio EU:ssa Myyntilupa LUOVUTTAJA KUDOSDIREKTIIVI Kaikkien kudosten luovutus, hankinta ja testaus Sairaaloissa suoritettava siirretoiminta POTILAS UUSI DIREKTIIVI (DG ENTERPRISE) Kaupallisten tuotteiden markkinoille saattaminen Kuva 4. Kudosteknologiatuotteiden todennäköinen regulaatio EU:ssa (Chignon, 2003, muokattu). Tällä hetkellä kudosteknologiatuotteille voidaan hakea myyntilupa lääkkeinä tai laitteina. Määräävän lainsäädännön puitteissa tuotteita voidaan kuitenkin valmistaa ja jopa myydä Suomessa ilman myyntilupamenettelyä. Tuotteille, jotka eivät kuulu Lääkelaitoksen valvontaan, ei ole omaa myyntilupamenettelyä. Tutkimuksessa haastatellun lääkeviranomaisen edustajan mukaan kudosteknologiatuotteille tullaan ilmeisesti kehittämään tulevaisuudessa oma myyntilupamenettelynsä. Tämä menettely määritellään DG Enterprisen valmistelemassa direktiivissä. Menettely keskitetään mahdollisesti ainakin osittain EMEA:an. Toinen vaihtoehto olisi kudosteknologiatuotteita varten perustettu EMEA:n kaltainen viranomaiselin. Haastateltu viranomainen muistutti, että tulevan regulaation piiriin kuuluvat nekin tuotteet, jotka tällä hetkellä ovat Lääkelaitoksen valvonnan ulkopuolella. On kuitenkin mahdollista, että osa hoidoista voidaan tulevaisuudessakin suorittaa esimerkiksi erikoissairaanhoitona ilman myyntilupamenettelyä. 15