1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI. Otezla 10 mg tabletti, kalvopäällysteinen Otezla 20 mg tabletti, kalvopäällysteinen Otezla 30 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Transkriptio

1 Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan. 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Otezla 10 mg tabletti, kalvopäällysteinen Otezla 20 mg tabletti, kalvopäällysteinen Otezla 30 mg tabletti, kalvopäällysteinen 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 10 mg apremilastia. Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 20 mg apremilastia. Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 30 mg apremilastia. Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan: Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää laktoosimonohydraattia määrän, joka vastaa 57 mg laktoosia. Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää laktoosimonohydraattia määrän, joka vastaa 114 mg laktoosia. Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää laktoosimonohydraattia määrän, joka vastaa 171 mg laktoosia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Tabletti, kalvopäällysteinen (tabletti). Vaaleanpunainen, vinoneliön muotoinen 10 mg:n kalvopäällysteinen tabletti, jonka pituus on 8 mm. Tabletin toiselle puolelle on kaiverrettu APR ja vastakkaiselle puolelle 10. Ruskea, vinoneliön muotoinen 20 mg:n kalvopäällysteinen tabletti, jonka pituus on 10 mm. Tabletin toiselle puolelle on kaiverrettu APR ja vastakkaiselle puolelle 20. Beige, vinoneliön muotoinen 30 mg:n kalvopäällysteinen tabletti, jonka pituus on 12 mm. Tabletin toiselle puolelle on kaiverrettu APR ja vastakkaiselle puolelle KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Psoriaasiartriitti Otezla yksinään tai yhdistelmänä tautiprosessia hidastavien reumalääkkeiden (DMARD-lääkkeiden) kanssa on tarkoitettu aikuispotilaiden aktiivisen psoriaasiartriitin (PsA:n) hoitoon, jos vaste aiempaan DMARD-hoitoon ei ole ollut riittävä tai jos potilas ei ole sietänyt aiempaa DMARD-hoitoa (ks. kohta 5.1). Psoriaasi Otezla on tarkoitettu keskivaikean tai vaikean kroonisen läiskäpsoriaasin hoitoon aikuisille potilaille, jotka eivät ole saaneet vastetta muihin systeemisiin hoitoihin, mukaan lukien siklosporiini, metotreksaatti tai psoraleenin ja ultravioletti-a-säteilyn yhdistelmä (PUVA), tai joille nämä hoidot ovat vasta-aiheisia, tai jotka eivät ole sietäneet tällaisia hoitoja. 2

2 4.2 Annostus ja antotapa Otezla-hoidon saa aloittaa erikoislääkäri, jolla on kokemusta psoriaasin tai psoriaasiartriitin diagnosoinnista ja hoidosta. Annostus Suositeltava Otezla-annos on 30 mg suun kautta kaksi kertaa vuorokaudessa, aamulla ja illalla, noin 12 tunnin välein ilman ruokaan liittyviä rajoituksia. Annos pitää hoidon alussa titrata seuraavan taulukon 1 mukaisesti. Annosta ei tarvitse ensimmäisen titrauksen jälkeen titrata uudelleen. Taulukko 1. Annostitrausaikataulu 1. päivä 2. päivä 3. päivä 4. päivä 5. päivä 6. päivä ja sen jälkeen Aamu Aamu Ilta Aamu Ilta Aamu Ilta Aamu Ilta Aamu Ilta 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 30 mg 30 mg 30 mg Jos potilas unohtaa ottaa annoksen, annos pitää ottaa mahdollisimman pian. Jos seuraavan annoksen ottamiseen on vain vähän aikaa, unohtunutta annosta ei oteta ja seuraava annos otetaan tavalliseen aikaan. Pivotaalitutkimuksissa suurimman paranemisen todettiin tapahtuvan 24 ensimmäisen hoitoviikon aikana. Jos hoidosta ei ole 24 viikon jälkeen havaittu hyötyä, hoidon lopettamista pitää harkita. Potilaan hoitovastetta pitää arvioida säännöllisesti. Yli 52 viikkoa kestäneestä hoidosta ei ole kliinistä kokemusta (ks. kohta 5.1). Erityispotilasryhmät Iäkkäät potilaat Annoksen säätäminen ei ole tässä potilasryhmässä tarpeen (ks. kohdat 4.8 ja 5.2). Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat Annoksen säätäminen ei ole tarpeen, jos potilaalla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min Cockcroft-Gaultin kaavalla arvioituna) apremilastiannos pitää pienentää 30 mg:aan kerran vuorokaudessa. Otezla-annoksen alkuvaiheen titrauksessa suositellaan tässä potilasryhmässä noudattamaan vain taulukossa 1 esitettyä aamuaikataulua ja ilta-annokset jätetään ottamatta (ks. kohta 5.2). Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat Annoksen säätäminen ei ole tarpeen, jos potilaalla on maksan vajaatoiminta (ks. kohta 5.2). Pediatriset potilaat Apremilastin turvallisuutta ja tehoa 0 17 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla. Antotapa Suun kautta. Kalvopäällysteiset tabletit pitää niellä kokonaisina, ja ne voidaan ottaa joko ruoan kanssa tai tyhjään mahaan. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle (vaikuttaville aineille) tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Raskaus (ks. kohta 4.6). 3

3 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkevalmistetta. Vaikeaa munuaisten vajatoimintaa sairastavien potilaiden Otezla-annos pitää pienentää 30 mg:aan kerran vuorokaudessa (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). Jos potilas on alipainoinen hoitoa aloitettaessa, hänen painoaan pitää tarkkailla säännöllisesti. Jos potilaan paino laskee selittämättömästi ja kliinisesti merkittävästi, lääkärin pitää tutkia potilas ja hoidon lopettamista pitää harkita. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Sytokromi P450 3A4 (CYP3A4) -entsyymin voimakkaan indusoijan rifampisiinin samanaikainen antaminen vähensi systeemistä altistusta apremilastille, mikä saattaa johtaa apremilastin tehon häviämiseen. Voimakkaiden CYP3A4-entsyymin indusoijien (kuten rifampisiinin, fenobarbitaalin, karbamatsepiinin, fenytoiinin ja mäkikuisman) käyttöä samanaikaisesti apremilastin kanssa ei siksi suositella. Apremilastin antaminen samanaikaisesti useiden rifampisiiniannosten kanssa pienensi apremilastin AUC-arvoa (pitoisuus-aikakuvaajan alle jäävää pinta-alaa) noin 72 % ja C max -arvoa (huippupitoisuutta seerumissa) noin 43 %. Voimakkaiden CYP3A4:n indusoijien (esim. rifampisiinin) samanaikainen antaminen vähentää altistusta apremilastille ja saattaa heikentää kliinistä vastetta. Apremilastia on annettu kliinisissä tutkimuksissa samanaikaisesti paikallishoitojen (kortikosteroidivalmisteiden, kivihiilitervasampoon ja päänahkaan käytettävien salisyylihappovalmisteiden) ja UVB-valohoidon kanssa. Ketokonatsolin ja apremilastin välillä ei havaittu kliinisesti merkittäviä lääkeyhteisvaikutuksia. Apremilastia voidaan antaa samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A4:n estäjien, kuten ketokonatsolin, kanssa. Psoriaasiartriittia sairastavilla potilailla ei havaittu apremilastin ja metotreksaatin välillä farmakokineettisiä lääkeyhteisvaikutuksia. Apremilastia voidaan käyttää samanaikaisesti metotreksaatin kanssa. Apremilastin ja etinyyliestradiolia ja norgestimaattia sisältävien suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden välillä ei havaittu farmakokineettisiä lääkeyhteisvaikutuksia. Apremilastia voidaan käyttää samanaikaisesti suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden kanssa. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi Raskaus on suljettava pois ennen kuin hoito voidaan aloittaa. Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, pitää käyttää tehokasta ehkäisyä raskauden välttämiseksi hoidon aikana. Raskaus On vain vähän tietoja apremilastin käytöstä raskaana oleville naisille. Apremilasti on vasta-aiheista raskauden aikana. Apremilastin vaikutuksia tiineyteen tällä hetkellä ihmiselle suositeltua enimmäisannosta suuremmilla annoksilla olivat keskenmeno alkio- /sikiövaiheessa hiirillä ja apinoilla sekä sikiön painon aleneminen ja viivästynyt luutuminen hiirillä. Tällaisia vaikutuksia ei havaittu silloin, kun eläinten altistus oli 1,3-kertainen kliiniseen altistukseen verrattuna (ks. kohta 5.3). 4

4 Imetys Apremilastia havaittiin imettävien hiirten maidossa (ks. kohta 5.3). Ei tiedetä, erittyykö apremilasti tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea, minkä vuoksi apremilastia ei saa käyttää rintaruokinnan aikana. Hedelmällisyys Ihmisen hedelmällisyyttä koskevia tietoja ei ole saatavilla. Hiirillä tehdyissä eläinkokeissa ei havaittu haittavaikutuksia urosten hedelmällisyyteen, kun altistus oli kolminkertainen kliiniseen altistukseen nähden, eikä naaraiden hedelmällisyyteen, kun altistus vastasi kliinistä altistusta. Hedelmällisyyttä koskevat prekliiniset tiedot, ks. kohta Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Apremilastilla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Turvallisuusprofiilin yhteenveto Vaiheen III kliinisissä tutkimuksissa yleisimmin raportoidut haittavaikutukset olivat mahasuolikanavan häiriöt, mukaan lukien ripuli (15,7 %) ja pahoinvointi (13,9 %). Nämä mahasuolikanavan haittavaikutukset olivat enimmäkseen lieviä tai keskivaikeita. Raportoidun vaikean ripulin ja pahoinvoinnin yleisyys oli 0,3 %. Nämä haittavaikutukset ilmaantuivat yleensä ensimmäisten 2 hoitoviikon aikana, ja ne hävisivät yleensä 4 viikon kuluessa. Muita yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia olivat ylähengitystieinfektiot (8,4 %), päänsärky (7,9 %) ja jännityspäänsärky (7,2 %). Suurimman osan kaikista raportoiduista haittavaikutuksista katsottiin olevan lieviä tai keskivaikeita. Yleisimmät haittavaikutukset, jotka johtivat hoidon keskeyttämiseen ensimmäisten 16 hoitoviikon aikana, olivat ripuli (1,7 %) ja pahoinvointi (1,5 %). Vakavien haittavaikutusten kokonaisesiintyvyys oli pieni eikä vaikutusten todettu liittyvän erityisesti mihinkään tiettyyn elinjärjestelmään. Apremilastin kliinisissä tutkimuksissa todetut yliherkkyysreaktiot olivat melko harvinaisia (ks. kohta 4.3). Haittavaikutustaulukko Apremilastihoitoa saaneilla potilailla havaitut haittavaikutukset on esitetty seuraavassa taulukossa elinjärjestelmän ja haittavaikutuksen esiintymistiheyden mukaan. Haittavaikutukset on esitetty kussakin elinjärjestelmä- ja yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Haittavaikutukset perustuvat apremilastin kliinisen kehitysohjelman tietoihin. Haittavaikutusten esiintymistiheydet perustuvat neljän vaiheen III PsA-tutkimuksen (n = 1945) tai kahden vaiheen III PSOR-tutkimuksen (n = 1184) apremilastiryhmissä raportoituihin esiintymistiheyksiin (tietueiden suurin esiintymistiheys on esitetty taulukossa 2). Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen ( 1/10); yleinen ( 1/100, < 1/10); melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100); harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000). 5

5 Taulukko 2. Yhteenveto haittavaikutuksista vaiheen III kliinisissä psoriaasiartriittitutkimuksissa (PsA) ja/tai psoriaasitutkimuksissa (PSOR) Elinjärjestelmä Esiintymistiheys Haittavaikutus Infektiot Yleinen Keuhkoputkitulehdus Ylähengitystieinfektio Nasofaryngiitti* Immuunijärjestelmä Melko harvinainen Yliherkkyys Aineenvaihdunta ja ravitsemus Yleinen Ruokahalun heikkeneminen* Psyykkiset häiriöt Yleinen Unettomuus Hermosto Yleinen Migreeni* Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Yleinen Jännityspäänsärky* Päänsärky* Yskä Ruoansulatuselimistö Hyvin yleinen Ripuli* Iho ja ihonalainen kudos Yleinen Melko harvinainen Pahoinvointi* Oksentelu* Dyspepsia Tihentynyt ulostustarve Ylävatsakipu* Ruokatorven refluksitauti Ihottuma Luusto, lihakset ja sidekudos Yleinen Selkäkipu* Yleisoireet ja antopaikassa Yleinen Väsymys todettavat haitat Tutkimukset Melko harvinainen Painon lasku *Vähintään yksi näistä raportoiduista haittavaikutuksista oli vakava Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus Painon lasku Potilaat punnittiin kliinisten tutkimusten aikana säännöllisesti. Apremilastihoitoa enintään 52 viikon ajan saaneiden potilaiden paino laski keskimäärin 1,99 kg. Paino laski yhteensä 14,3 prosentilla apremilastia saaneista potilaista 5 10 % ja 5,7 prosentilla yli 10 %. Painon laskulla ei ollut potilaille selkeitä kliinisiä seurauksia. Yhteensä 0,1 % apremilastihoitoa saaneista potilaista keskeytti hoidon haittavaikutukseksi katsottavan painon laskun vuoksi. Katso kohdasta 4.4 lisävaroitus, jos potilas on alipainoinen hoitoa aloitettaessa. 6

6 Masennus Masennusta raportoi vaiheen III kliinisen PSOR-tutkimuksen lumekontrolloidun jakson aikana 1,2 % (14/1184) apremilastihoitoa saaneista potilaista. Lumelääkettä saaneiden potilaiden vastaava osuus oli 0,5 % (2/418). Raportoitu masennus ei ollut vakavaa eikä johtanut tutkimukseen osallistumisen keskeyttämiseen. Erityispotilasryhmät Iäkkäät potilaat Kliinisissä tutkimuksissa ei havaittu eroa iäkkäiden ( 65-vuotiaiden) ja nuorempien (< 65-vuotiaiden) potilaiden turvallisuusprofiilien välillä. Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat Apremilastin turvallisuutta ei tutkittu maksan vajaatoimintaa sairastavilla PsA- tai PSOR-potilailla. Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat Lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla havaittu turvallisuusprofiili oli kliinisissä PsA- ja PSOR-tutkimuksissa samankaltainen kuin potilailla, joiden munuaisten toiminta oli normaali. Apremilastin turvallisuutta ei tutkittu keskivaikeaa tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla PsA- tai PSOR-potilailla. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta. 4.9 Yliannostus Apremilastia tutkittiin terveillä tutkittavilla enintään 100 mg:n vuorokausiannoksilla (50 mg kaksi kertaa vuorokaudessa) 4,5 vuorokauden ajan eikä annosta rajoittavaa toksisuutta havaittu. Yliannostustapauksessa suositellaan potilaan tarkkailua haittavaikutusten oireiden tai löydösten havaitsemiseksi sekä sopivaa oireenmukaista hoitoa. Yliannostapauksessa potilaan oireita suositellaan hoitamaan ja elintoimintoja tukemaan. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Immunosuppressantit, selektiiviset immunosuppressantit, ATC-koodi: L04AA32 Vaikutusmekanismi Apremilasti on suun kautta otettava pienimolekyylinen fosfodiesteraasi 4:n (PDE4:n) estäjä, joka toimii solunsisäisesti muuntamalla tulehdusta edistävien ja estävien välittäjäaineiden verkostoa. PDE4 on sykliselle adenosiinimonofosfaatille (camp: lle) spesifinen fosfodiesteraasi ja dominoiva fosfodiesteraasi tulehdussoluissa. PDE4:n estäminen suurentaa camp-pitoisuutta solujen sisällä, mikä puolestaan hillitsee tulehdusvastetta muuntamalla TNF-α:n, IL-23:n ja IL-17:n sekä muiden tulehdussytokiinien ilmenemistä. camp muuntaa myös tulehdusta estävien sytokiinien, kuten IL-10:n, määrää. Nämä tulehdusta edistävät ja estävät välittäjäaineet ovat osallisina psoriaasiartriitissa ja psoriaasissa. Farmakodynaamiset vaikutukset Apremilasti muutti kliinisissä tutkimuksissa psoriaasiartriittia sairastavien potilaiden IL-1α:n, IL-6:n, IL-8:n, MCP-1:n, MIP-1β:n, MMP-3:n ja TNF-α:n pitoisuutta plasman proteiineissa merkittävästi, 7

7 muttei estänyt näitä täysin. Neljänkymmenen apremilastihoitoviikon jälkeen IL-17- ja IL-23- pitoisuudet plasman proteiineissa olivat pienentyneet ja IL-10-pitoisuus oli suurentunut. Apremilasti vähensi kliinisissä tutkimuksissa psoriaasia sairastavien potilaiden vaurioituneen ihon epidermaalista paksuutta, tulehdussolujen infiltraatiota ja tulehdusta edistävien geenien ilmentymistä, indusoituva typpioksidisyntaasi (inos), IL-12/IL-23p40, IL-17A, IL-22 ja IL-8 mukaan lukien. Apremilasti ei enintään 50 mg:n annoksina kaksi kertaa vuorokaudessa käytettynä pidentänyt terveiden tutkittavien QT-aikaa. Kokemukset kliinisissä tutkimuksissa Psoriaasiartriitti Apremilastin turvallisuutta ja tehoa arvioitiin kolmessa koeasetelmaltaan samankaltaisessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa (PALACE 1, PALACE 2 ja PALACE 3) aikuisilla potilailla, joilla oli aktiivinen psoriaasiartriitti ( 3 turvonnutta niveltä ja 3 arkaa niveltä) aiemmasta pienimolekyylisillä tai biologisilla DMARD-lääkkeillä annetusta hoidosta huolimatta. Yhteensä 1493 potilasta satunnaistettiin saamaan lumelääkettä, 20 mg apremilastia tai 30 mg apremilastia suun kautta kaksi kertaa vuorokaudessa. Tutkimuksiin osallistuneiden potilaiden psoriaasiartriitti oli diagnosoitu vähintään 6 kuukautta aiemmin. PALACE 3 -tutkimukseen osallistuminen edellytti myös vähintään yhtä psoriaasiläiskää (läpimitta vähintään 2 cm). Apremilastia annettiin monoterapiana (34,8 %) tai yhdistelmänä pienimolekyylisten DMARD-lääkkeiden vakioannosten kanssa (65,2 %). Yhdistelmähoidossa potilaat saivat apremilastin lisäksi yhtä tai useampaa seuraavista: metotreksaatti ( 25 mg/viikko, 54,5 %), sulfasalatsiini ( 2 g/vrk, 9,0 %) ja leflunomidi ( 20 mg/vrk, 7,4 %). Samanaikaista hoitoa biologisten DMARD-lääkkeiden kanssa, TNF:n estäjät mukaan lukien, ei sallittu. Näihin kolmeen tutkimukseen otettiin mukaan psoriaasiartriitin eri alatyyppejä sairastavia potilaita. Alatyypit olivat symmetrinen polyartriitti (62,0 %), asymmetrinen oligoartriitti (26,9 %), distaalisten interfalangeaalinivelten (DIPnivelten) artriitti (6,2 %), mutiloiva artriitti (2,7 %) ja hallitseva spondyliitti (2,1 %). Tutkimuksiin otettiin mukaan myös potilaita, joilla oli ennestään entesopatia (63 %) tai daktyliitti (42 %). Potilaista yhteensä 76,4 % oli saanut aiemmin hoitoa pelkästään pienimolekyylisillä DMARD-lääkkeillä. Biologisia DMARD-lääkkeitä oli saanut aiemmin 22,4 % potilaista, ja heistä 7,8 %:lla hoito biologisella DMARD-lääkkeellä oli epäonnistunut. Psoriaasiartriitin kestoajan mediaani oli 5 vuotta. Jos potilaan nivelarkuus ja -turvotus ei ollut vähentynyt vähintään 20 % viikolla 16, hänen katsottiin koeasetelman perusteella olevan hoitoon reagoimaton. Lumelääkettä saaneet potilaat, joiden katsottiin olevan hoitoon reagoimattomia, satunnaistettiin uudelleen suhteessa 1:1 saamaan sokkoutetusti joko 20 mg tai 30 mg apremilastia kaksi kertaa vuorokaudessa. Viikolla 24 myös kaikki loput lumelääkepotilaat satunnaistettiin siirtymään apremilastin käyttöön 20 mg:n tai 30 mg:n annoksina kaksi kertaa vuorokaudessa. Ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden prosenttiosuus, jotka olivat saavuttaneet American College of Rheumatology (ACR) 20 -vasteen viikolla 16. Apremilastihoito vähensi psoriaasiartriitin oireita ja löydöksiä ACR 20 -vasteen kriteereillä arvioituna merkittävästi lumelääkkeeseen verrattuna viikolla 16. ACR 20/50/70 -vasteen viikolla 16 saavuttaneiden 30 mg apremilastia kahdesti vuorokaudessa saaneiden potilaiden osuudet PALACE 1-, PALACE 2- ja PALACE 3 -tutkimuksissa sekä PALACE 1-, PALACE 2- ja PALACE 3 -tutkimusten yhdistetyt tulokset on esitetty taulukossa 3. ACR 20/50/70 -vasteet olivat säilyneet viikolla 24. Potilailla, jotka oli tutkimuksen alussa satunnaistettu saamaan 30 mg apremilastia kahdesti vuorokaudessa, ACR 20/50/70 -vasteet olivat säilyneet PALACE 1-, PALACE 2- ja PALACE 3 -tutkimusten yhdistetyissä tuloksissa myös viikolla 52 (kuva 1). 8

8 Taulukko 3. ACR-vasteen saavuttaneiden potilaiden osuus PALACE 1-, PALACE 2- ja PALACE 3 -tutkimuksissa (erikseen ja yhteensä) viikolla 16 N a ACR 20 a PALACE 1 PALACE 2 PALACE 3 YHTEENSÄ Lumelääke +/- DMARD N = 168 Apremilasti 30 mg x2/vrk +/- DMARD N = 168 Lumelääke +/- DMARD N = 159 Apremilasti 30 mg x2/vrk +/- DMARD N = 162 Lumelääke +/- DMARD N = 169 Apremilasti 30 mg x2/vrk +/- DMARD N = 167 Lumelääke +/- DMARD N = 496 Apremilasti 30 mg x2/vrk +/- DMARD N = 497 Viikko 16 19,0 % 38,1 %** 18,9 % 32,1 %* 18,3 % 40,7 %** 18,8 % 37,0 %** ACR 50 Viikko 16 6,0 % 16,1 %* 5,0 % 10,5 % 8,3 % 15,0 % 6,5 % 13,9 %** ACR 70 Viikko 16 1,2 % 4,2 % 0,6 % 1,2 % 2,4 % 3,6 % 1,4 % 3,0 % *p 0,01 apremilasti vs. lumelääke. **p 0,001 apremilasti vs. lumelääke. a N = satunnaistettujen ja hoidettujen potilaiden lukumäärä. Kuva 1. ACR 20/50/70 -vasteen saavuttaneiden osuudet viikkoon 52 saakka PALACE 1-, PALACE 2- ja PALACE 3 -tutkimusten yhdistetyssä analyysissä (NRI*) *NRI: Hoitoon reagoimattomien korvaamismenettely (None responder imputation). Tutkittavat, jotka vetäytyivät tutkimuksesta ennen vasteen määritysajankohtaa tai joiden tiedot eivät riittäneet vasteen varmaan määritykseen kyseisenä ajankohtana, katsottiin hoitoon reagoimattomiksi. Tutkimuksen alussa 30 mg apremilastia kahdesti vuorokaudessa saamaan satunnaistetuista 497 potilaasta 375 (75 %) sai edelleen hoitoa viikolla 52. Näiden potilaiden ACR 20/50/70 -vasteet viikolla 52 olivat 57 % (ACR 20 -vaste), 25 % (ACR 50 -vaste) ja 11 % (ACR 70 -vaste). 9

9 Apremilastiryhmässä havaitut vasteet olivat samankaltaisia riippumatta siitä, saiko potilas samanaikaisesti DMARD-lääkehoitoa, metotreksaatti mukaan lukien. Suurempi osa apremilastia saaneista potilaista, jotka olivat aiemmin saaneet hoitoa DMARD- tai biologisilla lääkkeillä, saavutti ACR 20 -vasteen viikolla 16 verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin. ACR-vasteiden havaittiin olevan psoriaasiartriitin eri alatyyppejä, DIP-nivelten artriitti mukaan lukien, sairastavilla potilailla samankaltaisia. Mutiloivaa artriittia ja hallitsevaa spondyliittiä sairastavien potilaiden lukumäärät olivat hyödyllistä arviointia varten liian pieniä. PALACE 1-, PALACE 2- ja PALACE 3 -tutkimuksissa C-reaktiivisen proteiinin avulla määritetyn DAS (Disease Activity Scale) 28 -indeksin (DAS28(CRP)) pisteiden paraneminen ja muunnetun psoriaasiartriittivastekriteerin (PsARC) saavuttaneiden potilaiden osuus olivat viikolla 16 suuremmat apremilastiryhmässä verrattuna lumelääkkeeseen (nimellinen p-arvo < 0,0004 [DAS-pisteiden paraneminen], p-arvo 0,0017 [PsARC-kriteerin saavuttaneet]), ja tällainen paraneminen oli säilynyt viikolla 24. Tutkimuksen alussa satunnaistettua apremilastihoitoa jatkaneiden potilaiden DAS28(CRP)-pisteet ja PsARC-vaste olivat säilyneet myös viikolla 52. Apremilastihoitoa saavilla potilailla havaittiin viikoilla 16 ja 24 paranemista psoriaasiartriitin perifeeristä aktiivisuutta osoittavissa muuttujissa (esim. turvonneiden nivelten lukumäärä, kipeiden/arkojen nivelten lukumäärä, daktyliitti ja entesiitti) sekä psoriaasin iho-oireissa. Tutkimuksen alussa satunnaistettua apremilastihoitoa jatkaneilla potilailla tällainen paraneminen oli säilynyt myös viikolla 52. Fyysinen toimintakyky ja terveyteen liittyvä elämänlaatu Apremilastihoitoa saaneiden potilaiden fyysisessä toimintakyvyssä todettiin PALACE 1-, PALACE 2- ja PALACE 3 -tutkimusten ja yhdistettyjen tutkimusten viikolla 16 terveydentilan arviointikyselyn toimintakyvyn heikkenemistä osoittavalla osiolla (HAQ-DI) mitattuna tilastollisesti merkitsevää paranemista lähtötilanteesta verrattuna lumelääkkeeseen (taulukko 4). HAQ-DI-pisteiden paraneminen oli säilynyt viikolla 24. Tutkimuksen alussa 30 mg apremilastia kahdesti vuorokaudessa saamaan satunnaistettujen potilaiden HAQ-DI-pisteiden muutos lähtötilanteesta viikolla 52 PALACE 1-, PALACE 2- ja PALACE 3 -tutkimusten avoimen vaiheen yhteisanalyysissa oli 30 mg apremilastia kahdesti vuorokaudessa saaneessa ryhmässä -0,333. Apremilastihoitoa PALACE 1-, PALACE 2- ja PALACE 3 -tutkimuksissa saaneilla potilailla todettiin viikoilla 16 ja 24 terveyteen liittyvän elämänlaadun merkittävää paranemista lähtötilanteesta lumelääkkeeseen verrattuna SF-terveyskyselyn (Short Form Health Survey) version 2 fyysistä toimintakykyä koskevalla osiolla (SF-36v2) sekä krooniseen sairauteen liittyvän väsymyksen vaikutusta toimintakykyyn arvioivilla FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Fatigue) -pisteillä mitattuna. Tutkimuksen alussa satunnaistettua apremilastihoitoa jatkaneiden potilaiden fyysisen toimintakyvyn ja FACIT-F-pisteiden paraneminen oli säilynyt viikolla 52. Psoriaasi Apremilastin turvallisuutta ja tehoa arvioitiin kahdessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa (tutkimukset ESTEEM 1 ja ESTEEM 2), joihin otettiin mukaan yhteensä 1257 potilasta. Potilaat sairastivat keskivaikeaa tai vaikeaa läiskäpsoriaasia, heidän ihottuman peitossa oleva ihoalueensa (body surface area, BSA) oli 10 %, potilaiden ihopsoriaasin laajuutta ja vaikeusastetta kuvaavan PASI-indeksin (Psoriasis Area and Severity Index) pisteet olivat 12 ja lääkärin kokonaisarvioon perustuvat spga (static Physician Global Assessment) -pisteet olivat 3 (keskivaikea tai vaikea), ja heille harkittiin valohoitoa tai systeemistä hoitoa. Näiden tutkimusten koeasetelmat olivat samankaltaiset ensimmäisten 32 viikon aikana. Potilaat satunnaistettiin kummassakin tutkimuksessa suhteessa 2:1 saamaan ensin 16 viikon ajan joko 30 mg apremilastia kaksi kertaa vuorokaudessa tai lumelääkettä (lumekontrolloitu jakso), minkä jälkeen 10

10 kaikki potilaat saivat 30 mg apremilastia kaksi kertaa vuorokaudessa viikkoina (ylläpitojakso). Hoidon satunnaistetussa lopetusvaiheessa (viikot 32 52) potilaat, jotka oli tutkimuksen alussa satunnaistettu saamaan apremilastia ja joiden PASI-pisteet olivat pienentyneet vähintään 75 % (PASI- 75) (ESTEEM 1) tai 50 % (PASI-50) (ESTEEM 2), satunnaistettiin uudelleen viikolla 32 saamaan joko lumelääkettä tai 30 mg apremilastia kaksi kertaa vuorokaudessa. Jos potilas satunnaistettiin uudelleen saamaan lumelääkettä ja potilas menetti PASI-75-vasteen (ESTEEM 1) tai 50 % viikolla 32 todetusta PASI-pisteiden paranemisesta lähtötilanteeseen nähden (ESTEEM 2), potilasta hoidettiin uudelleen 30 mg:n apremilastiannoksilla kaksi kertaa vuorokaudessa. Potilaat, jotka eivät saavuttaneet määritettyä PASI-vastetta viikkoon 32 mennessä tai jotka oli tutkimuksen alussa satunnaistettu saamaan lumelääkettä, saivat apremilastia viikkoon 52 saakka. Mietojen paikallisesti käytettävien kortikosteroidien käyttö kasvoille, kainaloihin ja nivusiin sekä kivihiilitervasampoon ja/tai päänahkaan käytettävien salisyylihappovalmisteiden käyttö oli sallittua koko tutkimusten ajan. Potilaat, jotka eivät olleet saavuttaneet PASI-75-vastetta ESTEEM 1 -tutkimuksessa tai PASI-50-vastetta ESTEEM 2 -tutkimuksessa viikolla 32, saivat lisäksi käyttää paikallisia psoriaasihoitoja ja/tai valohoitoa apremilastihoidon (30 mg kaksi kertaa vuorokaudessa) lisäksi. Kummankin tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat PASI-75-vasteen viikolla 16. Tärkein toissijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat spga-pisteet 0 (terve) tai 1 (lähes terve) viikolla 16. Lähtötilanteen keskimääräiset PASI-pisteet olivat 19,07 (mediaani 16,80), ja 70,0 % potilaista sai spga-pisteet 3 (keskivaikea) ja 29,8 % spga-pisteet 4 (vaikea). Psoriaasin peitossa oleva ihoalue (BSA) oli lähtötilanteessa keskimäärin 25,19 % (mediaani 21,0 %). Noin 30 % kaikista potilaista oli saanut psoriaasiin aiemmin valohoitoa ja 54 % tavanomaista systeemistä ja/tai biologista hoitoa (epäonnistuneet hoidot mukaan luettuna), ja näistä 37 % oli saanut tavanomaista systeemistä hoitoa ja 30 % biologista hoitoa. Noin kolmannes potilaista ei ollut saanut aiemmin valohoitoa, tavanomaista systeemistä hoitoa tai biologista hoitoa. Yhteensä 18 % potilaista oli sairastanut aiemmin psoriaasiartriittia. PASI-50/75/90-vasteen sekä spga-pisteet 0 (terve) tai 1 (lähes terve) saaneiden potilaiden osuudet esitetään seuraavassa taulukossa 4. PASI-75-vasteen viikolla 16 saavuttaneiden potilaiden osuus osoitti apremilastihoidon parantavan keskivaikeaa ja vaikeaa läiskäpsoriaasia merkittävästi verrattuna lumelääkkeeseen. Viikolla 16 todettiin myös spga-pisteillä ja PASI-50/90-vasteilla mitattavaa kliinistä paranemista. Apremilastihoidosta todettiin hyötyä lisäksi psoriaasin moniin ilmenemismuotoihin, kuten kutinaan, kynsioireisiin, päänahkaoireisiin ja elämänlaadun muuttujiin. Taulukko 4. LOCF b ) Kliininen vaste ESTEEM 1- ja ESTEEM 2 -tutkimuksissa viikolla 16 (FAS a ESTEEM 1 ESTEEM 2 Lumelääke Apremilasti 30 mg Lumelääke Apremilasti 30 mg x2/vrk* x2/vrk* N PASI c 75, n (%) 15 (5,3) 186 (33,1) 8 (5,8) 79 (28,8) spga d -pisteet 0 (terve) tai 1 (lähes terve), n (%) 11 (3,9) 122 (21,7) 6 (4,4) 56 (20,4) PASI 50, n (%) 48 (17,0) 330 (58,7) 27 (19,7) 152 (55,5) PASI 90, n (%) 1 (0,4) 55 (9,8) 2 (1,5) 24 (8,8) BSA:n prosenttimuutos e -6,9-47,8-6,1-48,4 (%) ±38,95 ±38,48 ±47,57 ±40,78 keskiarvo ± keskihajonta Kutinan VAS-arvion muutos f (mm), keskiarvo ± keskihajonta -7,3 ±27,08-31,5 ±32,43-12,2 ±30,94-33,5 ±35,46 11

11 DLQI-pisteiden muutos g, keskiarvo ± keskihajonta SF-36 MCS -kyselyn muutos h, keskiarvo ± keskihajonta Lumelääke -2,1 ±5,69-1,02 ±9,161 ESTEEM 1 ESTEEM 2 Apremilasti 30 mg x2/vrk* -6,6 ±6,66 2,39 ±9,504 Lumelääke -2,8 ±7,22 0,00 ± 10,498 Apremilasti 30 mg x2/vrk* -6,7 ±6,95 2,58 ±10,129 * p < 0,0001 apremilasti vs. lumelääke, ESTEEM 2 -tutkimusta lukuun ottamatta, jossa PASI 90 -vasteen p = 0,0042 ja SF-36 MCS -kyselyn muutoksen p = 0,0078. a FAS = Koko populaation analyysi (Full Analysis Set) b LOCF = Puuttuvat tiedot paikattu viimeisillä havainnoilla (Last Observation Carried forward) c PASI = Psoriaasin laajuutta ja vaikeusastetta kuvaava indeksi (Psoriasis Area and Severity Index) d spga = Staattinen lääkärin kokonaisarvio (Static Physician Global Assessment) e BSA = Kehon pinta-ala (Body Surface Area) f VAS = Kipujana (Visual Analog Scale); 0 = paras, 100 = huonoin g DLQI = Ihon terveyteen liittyvää elämänlaatua mittaava kysely (Dermatology Life Quality Index); 0 = paras, 30 = huonoin h SF-36 MCS = 36-kohtaisen Medical Outcome Study SF -terveyskyselyn psyykkisen osion yhteenveto (Medical Outcome Study Short Form 36-Item Health Survey, Mental Component Summary) Apremilastin kliininen hyöty osoitettiin useissa lähtötilanteen demografisten tietojen ja lähtötilanteen kliinisten sairaustietojen (kuten psoriaasin sairastamisen keston ja aiemman psoriaasiartriitin) perusteella määritellyissä potilaiden osajoukoissa. Apremilastin kliininen hyöty osoitettiin myös riippumatta aiemmasta psoriaasilääkityksestä ja vasteesta aiempaan psoriaasihoitoon. Potilaiden vasteprosentit olivat samankaltaisia potilaan painosta riippumatta. Vaste apremilastihoitoon oli nopea; psoriaasin oireet ja löydökset, mukaan lukien psoriaasin laajuus ja vaikeusaste (PASI) ja ihon epämiellyttävät tuntemukset/kipu ja kutina, olivat vähentyneet viikkoon 2 mennessä merkittävästi enemmän kuin lumelääkettä käytettäessä. PASI-vasteet saavutettiin yleensä viikkoon 16 mennessä ja ne säilyivät viikkoon 32 saakka. PASI-pisteiden keskimääräinen prosenttimuutos lähtötilanteesta säilyi kummassakin tutkimuksessa vakaana hoidon satunnaistetun lopettamisvaiheen aikana, jos potilas satunnaistettiin uudelleen saamaan apremilastia viikolla 32 (taulukko 5). 12

12 Taulukko 5. Tehon säilyminen potilailla, jotka satunnaistettiin viikolla 0 saamaan APR 30 -hoitoa kaksi kertaa vuorokaudessa ja satunnaistettiin uudelleen jatkamaan APR 30 -hoitoa kaksi kertaa vuorokaudessa viikot ESTEEM 1 ESTEEM 2 Ajankohta PASI-75-vasteen saavuttaneet potilaat viikolla 32 PASI-50-vasteen saavuttaneet potilaat viikolla 32 PASI-pisteiden prosenttimuutos lähtötilanteesta, keskiarvo (%) ± keskihajonta a DLQI-pisteiden muutos lähtötilanteesta, keskiarvo ± keskihajonta a Potilaat, joilla lääkärin kokonaisarvio päänahan psoriaasista (ScPGA) 0 tai 1, n/n (%) b Viikko 16-77,7 ± 20,30-69,7 ± 24,23 Viikko ± 8,30-76,7 ± 13,42 Viikko 52-80,5 ± 12,60-74,4 ± 18,91 Viikko 16-8,3 ± 6,26-7,8 ± 6,41 Viikko 32-8,9 ± 6,68-7,7 ± 5,92 Viikko 52-7,8 ± 5,75-7,5 ± 6,27 Viikko 16 40/48 (83,3) 21/37 (56,8) Viikko 32 39/48 (81,3) 27/37 (73,0) Viikko 52 35/48 (72,9) 20/37 (54,1) a Sisältää potilaat, jotka satunnaistettiin uudelleen saamaan APR 30 -hoitoa kaksi kertaa vuorokaudessa viikolla 32 ja joista oli lähtötilanteen arvo sekä lähtötilanteen jälkeinen arvo arvioidulta tutkimusviikolta. b N = tutkittavat, joilla oli lähtötilanteessa keskivaikea tai sitä vaikeampiasteinen päänahan psoriaasi ja jotka satunnaistettiin uudelleen viikolla 32 saamaan APR 30 -hoitoa kaksi kertaa vuorokaudessa. Tutkittavat, joista puuttui tietoja, laskettiin hoitoon reagoimattomiksi. ESTEEM 1 -tutkimuksen viikolla 32 apremilastihoitoon uudelleen satunnaistetuista potilaista noin 61 % oli saavuttanut PASI-75-vasteen viikolla 52. Niistä potilaista, jotka olivat saavuttaneet vähintään PASI-75-vasteen ja jotka satunnaistettiin viikolla 32 uudelleen saamaan lumelääkettä hoidon satunnaistetussa lopettamisvaiheessa, 11,7 %:lla PASI-75-vaste oli säilynyt viikolla 52. Lumehoitoon uudelleen satunnaistettujen potilaiden ajan mediaani PASI-75-vasteen menettämiseen oli 5,1 viikkoa. ESTEEM 2 -tutkimuksen viikolla 32 apremilastihoitoon uudelleen satunnaistetuista potilaista noin 80,3 % oli saavuttanut PASI-50-vasteen viikolla 52. Niistä potilaista, jotka olivat saavuttaneet vähintään PASI-50-vasteen ja jotka satunnaistettiin viikolla 32 uudelleen saamaan lumelääkettä, 24,2 %:lla PASI-50-vaste oli säilynyt viikolla 52. Näiden potilaiden ajan mediaani viikolla 32 todettujen PASI-pisteiden 50 %:n huononemiseen oli 12,4 viikkoa. Viikolla 32 alkaneen hoidon satunnaistetun lopettamisvaiheen aikana noin 70 % niistä ESTEEM 1 -tutkimuksen potilaista ja 65,6 % niistä ESTEEM 2 -tutkimuksen potilaista, joilla apremilastihoito aloitettiin uudelleen, saavutti jälleen PASI-75-vasteen (ESTEEM 1) tai PASI-50- vasteen (ESTEEM 2). Uudelleenhoidon kesto vaihteli koesetelman perusteella 2,6 viikosta 22,1 viikkoon. 13

13 Jos apremilastihoitoon ESTEEM 1 -tutkimuksen alussa satunnaistetut potilaat eivät olleet saavuttaneet PASI-75-vastetta viikolla 32, he saivat käyttää samanaikaisesti paikallishoitoja ja/tai UVB-valohoitoa viikoilla Näistä potilaista 12 % saavutti PASI-75-vasteen viikolla 52, kun apremilastihoidon lisäksi käytössä oli paikallis- ja/tai valohoito. ESTEEM 1- ja ESTEEM 2 -tutkimuksissa apremilastia saaneilla potilailla todettiin viikolla 16 kynsipsoriaasin merkittävää paranemista (vähenemistä) verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin, mikä mitattiin NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index) -pisteiden keskimääräisenä prosenttimuutoksena lähtötilanteesta (p < 0,0001 [ESTEEM 1] ja p = 0,0052 [ESTEEM 2]). Niillä potilailla, joiden apremilastihoito jatkui, havaittiin viikolla 32 kynsipsoriaasin paranemista edelleen. ESTEEM 1- ja ESTEEM 2 -tutkimuksissa apremilastia saaneilla potilailla todettiin viikolla 16 vähintään keskivaikean päänahan psoriaasin (ScPGA-arvo 3) merkittävää paranemista verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin, mikä mitattiin niiden potilaiden osuudella, jotka saivat viikolla 16 ScPGA-arvon 0 (terve) tai 1 (lähes terve) (p < 0,0001 kummassakin tutkimuksessa). Paraneminen säilyi yleensä, jos potilas satunnaistettiin uudelleen saamaan Otezlaa viikot (taulukko 5). ESTEEM 1- ja ESTEEM 2 -tutkimuksissa apremilastia saaneiden potilaiden elämänlaadun todettiin DLQI- ja SF-36v2 MCS -kyselyillä mitattuna parantuneen merkittävästi verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin (taulukko 4). DLQI-pisteiden paraneminen oli säilynyt viikolla 52, jos tutkittava oli viikolla 32 satunnaistettu uudelleen saamaan apremilastia (taulukko 5). Lisäksi ESTEEM 1 -tutkimuksessa apremilastia saaneiden potilaiden työssä selviytymistä mittaavan WLQ-25- kyselyn (Work Limitations Questionnaire) tulokset paranivat merkittävästi verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Apremilasti imeytyy hyvin. Suun kautta annetun annoksen absoluuttinen biologinen hyötyosuus on noin 73 % ja ajan mediaani (t max ) huippupitoisuuteen plasmassa (C max ) on noin 2,5 h. Apremilastin farmakokinetiikka on lineaarinen. Systeeminen altistus lisääntyy suhteessa annokseen annosalueella mg/vrk. Kumuloituminen on minimaalista, kun apremilastia annetaan kerran vuorokaudessa, ja on noin 53 % terveillä tutkittavilla ja 68 % psoriaasia sairastavilla, kun apremilastia annetaan kaksi kertaa vuorokaudessa. Valmisteen ottaminen ruoan kanssa ei muuta biologista hyötyosuutta, joten apremilasti voidaan antaa ruoan kanssa tai tyhjään mahaan. Jakautuminen Apremilastista sitoutuu ihmisen plasman proteiineihin noin 68 %. Näennäisen jakautumistilavuuden keskiarvo (Vd) on 87 l, mikä viittaa ekstravaskulaariseen jakautumiseen. Biotransformaatio Apremilasti metaboloituu voimakkaasti sekä CYP-välitteisten että muiden kuin CYP-välitteisten reittien kautta, oksidaatio, hydrolyysi ja konjugaatio mukaan lukien, mikä viittaa siihen, ettei yhden puhdistumareitin estyminen todennäköisesti aiheuta huomattavaa lääkeyhteisvaikutusta. Apremilastin oksidatiivinen metabolia on pääasiassa CYP3A4-välitteistä, mihin CYP1A2 ja CYP2A6 osallistuvat vähäisessä määrin. Apremilasti on suun kautta tapahtuneen annon jälkeen verenkierrossa oleva pääasiallinen komponentti. Apremilastin metaboloituminen on laajaa, ja vain 3 % annetusta kantayhdisteestä erittyy muuttumattomana virtsaan ja 7 % ulosteeseen. Verenkierrossa oleva pääasiallinen inaktiivinen metaboliitti on O-demetyloidun apremilastin glukuronidikonjugaatti (M12). Altistus apremilastille vähenee, kun apremilastia annetaan samanaikaisesti voimakkaan CYP3A4:n indusorin rifampisiinin kanssa, mikä on odotettavissa, koska apremilasti on CYP3A4:n substraatti. Apremilasti ei ole sytokromi P450 -entsyymien estäjä eikä indusori in vitro. Näin ollen apremilastin antaminen samanaikaisesti CYP-entsyymien substraattien kanssa ei todennäköisesti vaikuta CYPentsyymien välityksellä metaboloituvien vaikuttavien aineiden puhdistumaan ja altistukseen. 14

14 Apremilasti on P-glykoproteiinin substraatti ja heikko estäjä (IC50 > 50 µm) in vitro. Kliinisesti oleellisia P-glykoproteiinivälitteisiä lääkeyhteisvaikutuksia ei kuitenkaan oletettavasti esiinny. Apremilastilla on in vitro vähäinen estävä vaikutus tai ei lainkaan estävää vaikutusta (IC50 > 10 µm) orgaanisiin anionin kuljettajiin 1 ja 3 (OAT1 ja OAT3), orgaaniseen kationin kuljettajaan 2 (OCT2), orgaanisiin anionin kuljettajapolypeptideihin 1B1 ja 1B3 (OATP1B1 ja OATP1B3) ja rintasyövän resistenssiproteiiniin (BCRP). Apremilasti ei myöskään ole näiden kuljettajien substraatti. Kliinisesti merkittävät lääkeyhteisvaikutukset ovat näin ollen epätodennäköisiä, kun apremilastia annetaan samanaikaisesti sellaisten lääkkeiden kanssa, jotka ovat näiden kuljettajien substraatteja tai estäjiä. Eliminaatio Apremilastin puhdistuma plasmasta on terveillä koehenkilöillä keskimäärin noin 10 l/h. Terminaalisen eliminaation puoliintumisaika on noin 9 tuntia. Radioaktiivisesti merkityn apremilastin annon jälkeen 58 % radioaktiivisuudesta erittyi virtsaan ja 39 % ulosteeseen. Radioaktiivisesta annoksesta 3 % erittyi apremilastina virtsaan ja 7 % ulosteeseen. Iäkkäät potilaat Apremilastia tutkittiin nuorilla ja iäkkäillä terveillä tutkittavilla. Altistus apremilastille oli iäkkäillä (65 85-vuotiailla) tutkittavilla noin 13 % suurempi AUC-arvon osalta ja noin 6 % suurempi C max - arvon osalta kuin nuorilla (18 55-vuotiailla) tutkittavilla. Yli 75-vuotiaita tutkittavia koskevia farmakokineettisiä tietoja kliinisistä tutkimuksista on vähän. Iäkkäiden potilaiden annoksen säätäminen ei ole tarpeen. Munuaisten vajaatoiminta Lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien tutkittavien ja kaltaistettujen terveiden tutkittavien farmakokinetiikassa ei ollut merkittävää eroa (kummankin N = 8). Tulokset puoltavat sitä, että jos potilaalla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta, annoksen säätäminen ei ole tarpeen. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden (egfr < 30 ml/min/1,73 m 2 tai kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) apremilastiannos pitää pienentää 30 mg:aan kerran vuorokaudessa. Kun kahdeksalle vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavalle tutkittavalle annettiin 30 mg:n kerta-annos apremilastia, AUC-arvo suureni noin 89 % ja C max -arvo noin 42 %. Maksan vajaatoiminta Keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta ei vaikuta apremilastin ja sen pääasiallisen metaboliitin M12:n farmakokinetiikkaan. Maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annoksen säätäminen ei ole tarpeen. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Farmakologista turvallisuutta ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Immunotoksisuudesta, ihoärsytyksestä tai valotoksisuudesta ei ole näyttöä. Hedelmällisyys ja alkion varhaisvaiheen kehitys Apremilastiannokset 1 mg/kg/vrk, 10 mg/kg/vrk, 25 mg/kg/vrk, ja 50 mg/kg/vrk eivät vaikuttaneet uroshiirillä tehdyssä hedelmällisyystutkimuksessa urosten hedelmällisyyteen. Urosten hedelmällisyyden suhteen haitaton annos (NOAEL) oli yli 50 mg/kg/vrk (yli 3 kertaa kliininen altistus). Naarashiirillä tehdyssä yhdistetyssä hedelmällisyys- ja alkion/sikiön kehitystoksisuustutkimuksessa, jossa naaraille annettiin apremilastia suun kautta 10 mg/kg/vrk, 20 mg/kg/vrk, 40 mg/kg/vrk ja 80 mg/kg/vrk, kiimakierron ja parittelua edeltävän ajan havaittiin pidentyvän annoksella 20 mg/kg/vrk ja sitä suuremmilla annoksilla. Tästä huolimatta kaikki hiiret parittelivat ja tiineyksien määrä oli normaali. Naaraiden hedelmällisyyden suhteen vaikutukseton annos (NOEL) oli 10 mg/kg/vrk (1,0 kertaa kliininen altistus). 15

15 Alkion/sikiön kehitys Naarashiirillä tehdyssä yhdistetyssä hedelmällisyys- ja alkion/sikiön kehitystoksisuustutkimuksessa, jossa naaraille annettiin apremilastia suun kautta 10 mg/kg/vrk, 20 mg/kg/vrk, 40 mg/kg/vrk ja 80 mg/kg/vrk, emojen sydämen absoluuttinen ja/tai suhteellinen paino kasvoi annoksilla 20 mg/kg/vrk, 40 mg/kg/vrk ja 80 mg/kg/vrk. Varhaisten resorptioiden lisääntymistä ja luutuneiden tarsaalien määrän vähentymistä havaittiin annoksilla 20 mg/kg/vrk, 40 mg/kg/vrk ja 80 mg/kg/vrk. Sikiöiden painon laskua ja kallon supraoksipitaalisen luun luutumisen hidastumista havaittiin annoksilla 40 mg/kg/vrk ja 80 mg/kg/vrk. Alkion/sikiön kehityksen ja emon suhteen vaikutukseton annos (NOEL) hiirillä oli 10 mg/kg/vrk (1,3 kertaa kliininen altistus). Apinoilla tehdyssä alkion/sikiön kehitystoksisuustutkimuksessa, jossa emoille annettiin suun kautta annoksia 20 mg/kg/vrk, 50 mg/kg/vrk, 200 mg/kg/vrk ja 1000 mg/kg/vrk, annokset 50 mg/kg/vrk ja sitä suuremmat annokset lisäsivät keskenmenojen määrää suhteessa annokseen. Annoksella 20 mg/kg/vrk (1,4 kertaa kliininen altistus) ei havaittu tutkimuslääkkeeseen liittyviä keskenmenoja. Pre- ja postnataalinen kehitys Hiirillä tehdyssä pre- ja postnataalisessa tutkimuksessa apremilastia annettiin suun kautta tiineille naaraille annoksina 10 mg/kg/vrk, 80 mg/kg/vrk ja 300 mg/kg/vrk 6. gestaatiopäivästä 20. imetyspäivään asti. Annoksella 300 mg/kg/vrk havaittiin emojen painon laskua ja painokehityksen heikentymistä sekä yksi synnytysvaikeuksiin liittynyt kuolema. Sekä annoksilla 80 mg/kg/vrk että 300 mg/kg/vrk yhdellä emolla havaittiin fyysisiä toksisuuden merkkejä synnytyksen yhteydessä. Annoksilla 80 mg/kg/vrk ( 4,0 kertaa kliininen altistus) havaittiin poikasten peri- ja postnataalisten kuolemien lisääntymistä sekä poikasten painon laskua ensimmäisellä imetysviikolla. Apremilastiin liittyneitä vaikutuksia tiineysajan pituuteen, tiineiden hiirten lukumäärään gestaatiovaiheen lopussa, poikueen synnyttäneiden hiirten lukumäärään tai poikasten kehitykseen 7. syntymänjälkeisen päivän jälkeen ei esiintynyt. Postnataalijakson ensimmäisen viikon aikana havaitut vaikutukset poikasten kehityksessä liittyivät todennäköisesti apremilastin aiheuttamaan poikastoksisuuteen (poikasten pienempi paino ja heikentynyt elinkelpoisuus) ja/tai puutteista emon antamassa hoidossa (maidon puuttuminen poikasten mahasta oli yleisempää). Kaikki vaikutukset kehitykseen havaittiin postnataalisen jakson ensimmäisen viikon aikana; apremilastiin liittyviä vaikutuksia ei todettu jäljellä olevana vieroitusta edeltävänä aikana tai vieroituksen jälkeisenä aikana, sukupuolisen kypsymisen, käyttäytymisen, parittelun, hedelmällisyyden ja kohdun parametrit mukaan lukien. Emoon tai F1-sukupolveen vaikutukseton annos (NOEL) oli 10 mg/kg/vrk (1,3 kertaa kliininen AUC-arvo). Karsinogeenisuustutkimukset Hiirillä ja rotilla tehdyissä karsinogeenisuustutkimuksissa ei havaittu näyttöä apremilastihoitoon liittyvästä karsinogeenisuudesta. Genotoksisuustutkimukset Apremilasti ei ole genotoksinen. Apremilasti ei indusoinut mutaatioita Amesin testissä eikä kromosomipoikkeavuuksia viljellyissä ihmisen perifeerisen veren lymfosyyteissä metabolisen aktivaation läsnä ollessa tai puuttuessa. Apremilasti ei ollut annoksiin 2000 mg/kg/vrk saakka klastogeeninen hiiren mikrotumatestissä in vivo. Muut tutkimukset Mahdollisesta immunotoksisuudesta, ihoärsytyksestä tai valotoksisuudesta ei ole näyttöä. 16

16 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Tabletin ydin Mikrokiteinen selluloosa Laktoosimonohydraatti Kroskarmelloosinatrium Magnesiumstearaatti. Kalvopäällyste Polyvinyylialkoholi Titaanidioksidi (E 171) Makrogoli 3350 Talkki Punainen rautaoksidi (E 172). 20 mg:n tabletit sisältävät lisäksi keltaista rautaoksidia (E 172). 30 mg:n tabletit sisältävät lisäksi keltaista rautaoksidia (E 172) ja mustaa rautaoksidia (E 172). 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 21 kuukautta. 6.4 Säilytys Säilytä alle 30 C. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Hoidonaloituspakkaus sisältää 27 kalvopäällysteistä tablettia (4 x 10 mg, 4 x 20 mg, 19 x 30 mg). Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Celgene Europe Ltd. 1 Longwalk Road Stockley Park Uxbridge UB11 1DB Iso-Britannia 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 17

17 EU/1/14/981/ MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 15/01/ TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla 18