Papa-koekäytäntö ei vastaa suosituksia

Transkriptio

1 Alkuperäistutkimus tieteessä Heini Salo VTM, tutkija THL, Rokotusten ja immuunisuojan osasto Pekka Nieminen dosentti, ylilääkäri HYKS, naistentautien klinikka Terhi Kilpi tutkimusprofessori, ylijohtaja THL, Terveyden suojelun toimiala Kari Auranen dosentti, erikoistutkija THL, Rokotusten ja immuunisuojan osasto Tuija Leino LT, ylilääkäri THL, Rokotusten ja immuunisuojan osasto Simopekka Vänskä dosentti, erikoistutkija, matemaatikko THL, Rokotusten ja immuunisuojan osasto Petri Tiihonen VTM, tutkimusassistentti THL, Rokotusten ja immuunisuojan osasto Matti Lehtinen professori, virologi Tampereen yliopisto, Terveystieteiden yksikkö Ahti Anttila dosentti, tutkimusjohtaja Suomen Syöpärekisteri, Joukkotarkastusrekisteri Papa-koekäytäntö ei vastaa suosituksia Lähtökohdat Tutkimuksessa on selvitetty seulontaohjelmassa ja sen ulkopuolella otettujen Papa-näytteiden lukumäärä, kustannukset ja peittävyys. Kohdunkaulan syövän valtakunnalliseen seulontaohjelmaan kuuluvien testien lisäksi Suomessa tehdään ohjelman ulkopuolella runsaasti Papa-kokeita. On kuitenkin ollut epäselvää, kuinka usein ja minkä ikäiset naiset käyvät ohjelman ulkopuolisissa Papa-kokeissa ja mikä on seulontaohjelman ja sen ulkopuolisten Papa-kokeiden kokonaispeittävyys. Etenkään ohjelman kohdeväestön ulkopuolisille ikäryhmille (alle 3-vuotiaat ja yli 64-vuotiaat) tehtyjen Papa-kokeiden peittävyydestä ei ole ollut tietoa. Menetelmät Tutkimus on retrospektiivinen rekisteritutkimus, jossa kerättiin valtakunnallinen, henkilötunnisteellinen rekisteriaineisto vuosilta Tutkimuksessa yhdistettiin eri rekistereistä saman henkilön kaikki Papa-kokeet. Tulokset Suomessa otettiin vuosittain 446 seulontaluonteista Papa-näytettä 22,4 miljoonalla eurolla. Näytteistä 6 % otettiin seulontaohjelman ulkopuolella, lähinnä yksityisessä terveydenhuollossa ja terveyskeskuksissa. Terveyskeskuksissa otetuista näytteistä 44 % otettiin alle 3-vuotiailta naisilta. Seulontaohjelman tai sen ulkopuolisessa Papa-kokeessa kävi vähintään kerran viiden edeltävän vuoden aikana 89 % 3 64-vuotiaista naisista. Kun seulontaohjelma alkaa 3-vuotiaana, suurin osa naisista on jo käynyt ohjelman ulkopuolisessa Papa-kokeessa. Suomessa otetaan Papa-näytteitä jo alle 2-vuotiailta. Päätelmät Seulontaohjelman tavoitteena on ehkäistä syöpää löytämällä pitkittyneen infektion aiheuttamia vakavia syövän esiasteita. Ohjelman ulkopuolinen näytteenotto kohdentuu liian nuoriin naisiin, joiden syöpäriski on hyvin pieni ja joiden esiasteista suurin osa paranee itsestään. Kun seulontaohjelma loppuu 6-vuotiaana, myös opportunistinen testaus on jo vähentynyt, ja samalla kohdunkaulan syövän ilmaantuvuus ja kuolleisuus siihen lisääntyvät uudestaan. Artikkeli on julkaistu englanninkielisenä: Salo H, Nieminen P, Kilpi T ym. Divergent coverage, frequency and costs of organised and opportunistic Pap testing in Finland. Int J Cancer 24;35:24 3. Julkaistu verkossa Artikkeli julkaistaan Wiley Publications in luvalla. Artikkelin tai sen osien uudelleenjulkaisu sallittu vain alkuperäisen julkaisijan luvalla. Vertaisarvioitu VV Olemme tottuneet ajattelemaan, että Suomessa on hyvin toimiva kohdunkaulan syövän seulontaohjelma, ja sen lisäksi seulontaohjelman ulkopuolella tehdään runsaasti Papa-kokeita. Ohjelman ulkopuolisesta testauksesta ei kuitenkaan ole tiedetty, minkä ikäisiä naisia testataan, mikä taho tekee testaukset ja mitkä ovat toiminnan kustannukset? Mikä on seulontaohjelman ja sen ulkopuolisen testauksen kokonaispeittävyys? Entä miten seulontaohjelmaa voitaisiin kehittää? Näihin kysymyksiin haimme vastauksia tällä rekisteritutkimuksella. Suomessa organisoitu kohdunkaulan syövän seulontaohjelma aloitettiin 96-luvulla (). Ohjelmassa kaikki 3 6-vuotiaat naiset kutsutaan seulontaan viisivuotisvälein (2). Lisäksi jotkut kunnat kutsuvat 25- ja/tai 65-vuotiaat. Seulontaohjelmassa otetut näytteet ja niiden tulokset rekisteröidään joukkotarkastusrekisteriin. Kutsutuista keskimäärin 7 % osallistuu, mutta luku vaihtelee ikäryhmittäin ja alueittain. Nuorten naisten osallistumisaktiivisuus ohjelmaan on pitkään ollut heikko, 3- ja 35-vuotiaista naisista alle 6 % osallistuu seulontaohjelmaan (3). Seulontaohjelman vaikuttavuus on todettu useissa tutkimuksissa (4). Käypä hoito -suosituksen mukaan alle 25-vuotiailta ei ole tarvetta ottaa gynekologista irtosolunäytettä (Papa-koe) kohdunkaulan syöpää ehkäisevässä seulontatarkoituksessa, koska syöpäriski näin nuorilla 2447

2 Alkuperäistutkimus Kirjallisuutta Anttila A, Pukkala E, Soderman B, Kallio M, Nieminen P, Hakama M. Effect of organised screening on cervical cancer incidence and mortality in Finland, : recent increase in cervical cancer incidence. Int J Cancer 999;83: Valtioneuvoston asetus seulonnoista 6.4.2/ laki/alkup/2/ Joukkotarkastusrekisteri. Kohdunkaulan syövän seulontatilastot vuosittain ja aikasarjat cancer-fi.directo.fi/syoparekisteri/ joukkotarkastusrekisteri/tilastot/ kohdunkaulan-syovan-seulonta/ koko-maa/ 4 International Agency for Research on Cancer. IARC/WHO Handbooks of cancer prevention, Vol : Cervix cancer screening. Lyon: IARC Press, van Oortmarssen GJ, Habbema JD. Duration of preclinical cervical cancer and reduction in incidence of invasive cancer following negative pap smears. Int J Epidemiol 995;24: Moscicki AB, Shiboski S, Hills NK ym. Regression of lowgrade squamous intra-epithelial lesions in young women. Lancet 24;364: Suomalaisen Lääkäriseura Duodecimin ja Suomen Kolposkopiayhdistyksen asettama työryhmä. Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solumuutokset. Käypä hoito - suositus Lonnberg SV, Anttila A, Luostarinen T, Nieminen P. Age-specific effectiveness of the Finnish cervical cancer screening programme. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 22;2: Monto K, Nieminen P. Gynekologisten irtosolunäytteiden määrät ja raportointitavat Suomessa. Suom Lääkäril 25;6: Anttila A, von Karsa L, Aasmaa A ym. Cervical cancer screening policies and coverage in Europe. Eur J Cancer 29;45: Virtanen A, Anttila A, Luostarinen T, Nieminen P. Self-sampling versus reminder letter: effects on cervical cancer screening attendance and coverage in Finland. Int J Cancer 2;28: Virtanen A, Nieminen P, Luostarinen T, Anttila A. Self-sample HPV tests as an intervention for nonattendees of cervical cancer screening in Finland: a randomized trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2;2: Salo H, Leino T, Kilpi T ym. The burden and costs of prevention and management of genital disease caused by HPV in women: a population-based registry study in Finland. Int J Cancer 23;33: naisilla on hyvin pieni ja tämän ikäisten syövän esiasteet parantuvat lähes aina itsestään (5,6,7). Seulontaohjelman ei ole osoitettu olevan vaikuttavaa 25-vuotiailla (8). Aikaisemmista suomalaisista kyselytutkimuksista tiedetään, että seulontaohjelman ulkopuolella otetaan Suomessa runsaasti Papa-näytteitä (9,,,2). Ohjelman ulkopuolisia Papanäytteitä ja niiden tuloksia ei kuitenkaan rekisteröidä keskitetysti eikä näiden Papa-kokeiden peittävyyttä ole aikaisemmin Suomessa tutkittu rekisterien avulla koko naisväestössä. Tämä tutkimus on osa Terveyden ja hyvinvoinnin laitoksen (THL) HPV-tautien tautitaakkatutkimusta, joka tehtiin osana THL:n asettaman papilloomavirustautien torjuntatyöryhmän selvitystä (3,4,5). Aineisto ja menetelmät Papa-kokeiden lukumäärän, kustannusten ja peittävyyden selvittämiseksi kerättiin valtakunnallinen rekisteriaineisto Joukkotarkastusrekisteristä (seulontaohjelman näytteet), Kelan korvausrekisteristä (sairausvakuutuksesta korvatut yksityisen terveydenhuollon näytteet), YTHS:n rekisteristä (opiskelijaterveydenhuollon näytteet) ja Hoitoilmoitusrekisteristä (erikoissairaanhoidon näytteet). Lisäksi kerättiin alueellinen aineisto Helsingin ja Uudenmaan sairaanhoitopiirin HUSLAB:n patologian laboratoriotietojärjestelmästä erikoissairaanhoidon Papakokeista sekä osasta jäsenkuntia terveyskeskuksissa tehdyt Papa-kokeet. HUSLAB-rekisterin erikoissairaanhoidon Papa-kokeilla voitiin HUS-alueella täydentää hoitoilmoitusrekisteristä (HILMO) puuttuvia Papa-kokeita. Koska valtakunnallista rekisteriä terveyskeskuksissa otetuista näytteistä ei ole, niiden määrä koko maassa arvioitiin HUSLAB-rekisterin pääkaupunkiseudun (Helsinki, Espoo, Vantaa) terveyskeskuksissa tehtyjen testien avulla. Pääkaupunkiseudun osa-aineiston väestöpohja on viidesosa koko maan naisväestöstä. HPV-tautitaakkatutkimuksen aineisto kerättiin yllämainittujen rekisterien lisäksi Syöpärekisteristä (3,4). Papa-kokeiden lisäksi aineisto sisältää kaikki HPV:n aiheuttamat naisten genitaalialueen tautitapaukset Suomessa: kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnyttimien syöpäja esiastetapaukset (CIN, VaIN, VIN), kohdun kaulakanavan pintasyöpätapaukset (AIS), kohdunkaulan lievät solumuutokset ja kondyloomatapaukset. Lievät solumuutokset määriteltiin tapauksiksi, joilla oli todettu tai voitiin rekisteriaineiston tietojen perusteella päätellä olevan poikkeava löydös Papa-kokeessa ilman esiastediagnoosia (tyypillisesti atypical squa mous cells-undetermined significance, ASC-US; atypical glandular cells not otherwise specified, AGC-NOS tai Papanicolaoun luokka II). Noin puolessa Papa-kokeella löytyneistä lievistä solumuutoksista syyksi ajatellaan HPVinfektio ja puolessa hyvänlaatuinen kypsymismuutos (epäkypsä metaplasia). Jälkimmäiset ovat täten irtosolukokeen vääriä positiivisia löydöksiä. Osalle näistä potilaista tehtiin myös kolposkopia ja biopsia, mutta suurimmalle osalle vain Papa-seurantakokeita. Valtakunnallinen arvio jälkimmäisistä tapauksista ekstrapoloitiin pääkaupunkiseudun alueellisesta aineistosta. HPV-tautitapausten vuosittainen lukumäärä arvioitiin Syöpärekisteriaineistosta (kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnyttimien syöpätapaukset) ja HILMO:sta (muut tapaukset). Henkilötunnistein kerätyssä aineistossa voitiin yhdistää eri rekistereistä saman henkilön Papa-kokeista ja HPV:n aiheuttamista genitaalialueen tautitapauksista aiheutunut terveyspalvelujen käyttö. Papa-kokeen tarkoitus Papa-kokeen tarkoitus (seulonta- vai jatkotutkimus) rekisteröidään vain joukkotarkastustesteistä. Papa-kokeen tulos rekisteröidään joukkotarkastusnäytteiden lisäksi vain HUSLAB-rekisterin näytteistä. Jotta myös seulontaohjelman ulkopuoliset näytteet voitiin jakaa seulontaluonteisiin ja jatkotutkimusnäytteisiin, Papa-aineisto yhdistettiin HPV-tautitaakka-aineistoon. Seulontaohjelman ulkopuolinen näyte luokiteltiin seulontaluonteiseksi näytteeksi, jos se ei täyttänyt taulukossa lueteltuja jatkotutkimusnäytteen kriteereitä. Papa-kokeiden lukumäärä, testauksen kattavuus ja aktiivisuus Tutkimuksessa arvioitiin keskimääräinen vuosittainen (24 28) seulontaluonteisten ja jatkotutkimusnäytteiden lukumäärä Suomessa ikäryhmän ja palveluntarjoajan mukaan. Seulontaohjelman ulkopuoliset Papa-näytteet jaettiin erikoissairaanhoidossa otettuihin ja opportunistisiin (yksityinen terveydenhuolto, terveyskeskus, opiskelijaterveydenhuolto). Papa-kokei- 2448

3 tieteessä 4 Salo H, Nieminen P, Kilpi T ym. Divergent coverage, frequency and costs of organised and opportunistic Pap testing in Finland. Int J Cancer 24;35: Terveyden ja hyvinvoinnin laitoksen asettaman papilloomavirustautien torjuntatyöryhmän selvitys Terveyden ja hyvinvoinnin laitos, Raportti 28/2. Helsinki 2. 6 Engholm G, Ferlay J, Christensen N ym. Cervical cancer incidence in Finland. NORDCAN: Cancer incidence, mortality, prevalence and survival in the Nordic countries, Version 6.. Association of the Nordic Cancer Registries. Danish Cancer Society Laukkanen P, Koskela P, Pukkala E ym. Time trends in incidence and prevalence of human papillomavirus type 6, and 6 infections in Finland. J Gen Virol 23;84(Pt 8): Lehtinen M, Kaasila M, Pasanen K ym. Seroprevalence atlas of infections with oncogenic and nononcogenic human papillomaviruses in Finland in the 98s and 99s. Int J Cancer 26;9: Kapeu AS, Luostarinen T, Jellum E ym. Is smoking an independent risk factor for invasive cervical cancer? A nested case-control study within Nordic biobanks. Am J Epidemiol 29;69: Simen-Kapeu A, La Ruche G, Kataja V ym. Tobacco smoking and chewing as risk factors for multiple human papillomavirus infections and cervical squamous intraepithelial lesions in two countries (Cote d Ivoire and Finland) with different tobacco exposure. Cancer Causes Control 29;2:63 7. Taulukko 2. Papa-kokeiden yksikkökustannukset (vuoden 2 hintatasossa). Papa-kokeet Taulukko. Seulontaohjelman ulkopuolisten jatkotutkimusnäytteiden kriteerit.. Positiivisen joukkotarkastusnäytteen jälkeen 3 kuukauden sisällä otetut näytteet 2. Poikkeavan koetuloksen (HUSLAB-rekisteritieto) jälkeen 5 kuukauden sisällä otetut näytteet ja tuntemattoman koetuloksen jälkeen kuukauden sisällä otetut näytteet 3. Tuntemattoman koetuloksen jälkeen 5 kuukauden sisällä otetut opiskelijaterveydenhuollon näytteet 4. Syövän esiasteeseen viittaavan diagnoosikoodin tai toimenpiteen jälkeen 3 kuukauden sisällä otetut näytteet ja syöpätapausten Syöpärekisteriilmoituksen jälkeen loppuelämän näytteet Seulontatesti, euroa Jatkotutkimustesti 3, euroa Euroa Seulontaohjelma (5 yliopistosairaalakaupungin 28, 28, keskiarvohinta) Yksityinen terveydenhuolto 76,7 2 4,8 Terveyskeskus 5,7 2 84,9 Erikoissairaanhoito 62,7 25,4 Opiskelijaterveydenhuolto 5,2 86, Yksityislääkärikäynti, naistentaudit 76, Terveyskeskuskäynti 68,5 Erikoissairaanhoidon ajanvarauskäynti 4 25,4 Sisältää testin kustannuksen, näytteenoton, analysoinnin, asiakkaan informoinnin ja rekisteröinnin 2 Sisältää testin kustannuksen ja puolet lääkärikäynnin kustannuksesta 3 Sisältää testin kustannuksen ja koko lääkärikäynnin kustannuksen 4 Erikoissairaanhoidon keskimääräinen poliklinikkakäynnin kustannus arvioitiin HUS-kustannustiedoista (HILMO) den lukumäärä arvioitiin valtakunnallisesta aineistosta lukuun ottamatta terveyskeskuksissa ja erikoissairaanhoidossa tehtyjä Papa-kokeita. Ne arvioitiin pääkaupunkiseudun aineistosta, koska valtakunnallista rekisteriä terveyskeskuksissa tehdyistä Papa-kokeista ei ole ja koska erikoissairaanhoidossa otetut Papa-näytteet on puutteellisesti kirjattu HILMO-rekisteriin. Seulonnan viisivuotispeittävyys ja Papakokeessa käymisen aktiivisuus ikäryhmittäin arvioitiin pääkaupunkiseudun aineistosta (24 28). Naisen ikä määräytyi indeksivuoden 28 mukaan ja testauksen peittävyys sekä osallistumisaktiivisuus arvioitiin jokaisen naisen kaikista edellisen viiden vuoden aikana tehdyistä Papa-kokeista. Ikäryhmittäisissä ar vioissa oli nimittäjänä pääkaupunkiseudun naisasukkaiden keskimääräinen lukumäärä vastaavissa ikäryhmissä vuosina Yksikkökustannukset Papa-kokeen yksikköhinta vaihteli palvelun tuottajan mukaan (taulukko 2). Seulontaohjelmassa sekä seulonta- että jatkotutkimusnäytteen keskimääräisenä hintana käytettiin yliopistosairaalakaupunkien keskiarvohintaa (28 euroa). Hinta sisältää koko joukkoseulontapaketin (kutsukirje, näytteenotto, laboratoriotutkimus, vastauskirje, rekisteri-ilmoitukset ja tilastointi). Yksityisessä terveyspalvelussa, opiskelijaterveydenhuollossa ja terveyskeskuksessa otetun seulontaluonteisen Papa-näytteen yksikkökustannus sisälsi testikustannuksen ja puolet lääkärikäynnin kustannuksesta. Vastaavasti erikoissairaanhoidossa otetun seulontaluonteisen Papa-näytteen yksikkökustannuksena käytettiin puolet ajanvarauspoliklinikkakäynnin hinnasta. Lää kärikäynnin kustannus puolitettiin, koska seulontaohjelman ulkopuolella otettuun seulontaluonteiseen Papanäytteeseen liittyvän lääkärikäynnin oletettiin liittyvän muuhunkin kuin pelkästään näytteenottoon. Seulontaohjelman ulkopuolella otettu jatkotutkimusnäyte sisälsi testin kustannuksen ja koko lääkärikäynnin kustannuksen. Tulokset Suomessa otettiin vuosina keskimäärin 53 Papa-näytettä vuosittain (taulukko 3). Näistä 84 % (446 ) oli seulontaluonteisia ja 6 % (84 ) jatkotutkimusnäytteitä. Seulontaluonteisista Papa-kokeista tehtiin 4 % (77 ) seulontaohjelmassa, 5 % (24 ) erikoissairaanhoidossa ja 55 % (244 ) oli opportunistisia näytteitä (terveyskeskus, yksityinen tai opiskelijaterveydenhuolto). Opportunistisista seulontaluonteisista näytteistä otettiin 8 % (43 ) alle 25-vuotiailta ja % (28 ) yli 65-vuotiailta. Jatkotutkimusnäytteistä 6 % (4 ) tehtiin seulontaohjelmassa, 44 % (37 ) erikoissairaanhoidossa ja 4 % (34 ) oli opportunistisia Papa-kokeita. Seulontaluonteisen testauksen vuosittaiset kokonaiskustannukset Suomessa olivat keskimäärin 22,4 milj. euroa, josta 5, milj. euroa (22 %) oli seulontaohjelman,,5 milj. euroa (7 %) erikoissairaanhoidon ja 5,9 milj. euroa 2449

4 Alkuperäistutkimus Taulukko 3. Seulontaluonteiset Papa-kokeet Suomessa ikäryhmittäin. Vuosittainen testien ja naisten lukumäärä keskimäärin Naiset, n Kaikki testit yhteensä Seulontaohjelman testit Opportunistiset testit Ikä, v Yhteensä Yksityinen terveyden huolto Terveyskeskus Opiskelijaterveydenhuolto Erikoissairaanhoito Yht Yht Ekstrapoloitu pääkaupunkiseudun alueellisesta aineistosta. 2 THL. Tupakkatilasto 22. Tilastoraportti 27/23, handle/24/55/tr27_3. pdf?sequence=4 22 Leinonen M, Kotaniemi-Talonen L, Anttila A, Dyba T, Tarkkanen J, Nieminen P. Prevalence of oncogenic human papillomavirus infection in an organised screening population in Finland. Int J Cancer 28;23: Lehtinen M, Paavonen J, Wheeler CM ym. Overall efficacy of HPV- 6/8 AS4-adjuvanted vaccine against grade 3 or greater cervical intraepithelial neoplasia: 4-year end-of-study analysis of the randomised, double-blind PATRICIA trial. Lancet Oncol 22;3: Vanska S, Auranen K, Leino T ym. Impact of vaccination on 4 high-risk HPV type infections: a mathematical modelling approach. PLoS One 23;8:e Munoz N, Kjaer SK, Sigurdsson K ym. Impact of human papillomavirus (HPV)-6//6/8 vaccine on all HPV-associated genital diseases in young women. J Natl Cancer Inst 2;2: (7 %) opportunistisen testauksen kustannuksia (taulukko 4). Jatkotutkimusnäytteitä otettiin Suomessa keskimäärin 8,3 milj. eurolla, josta,4 milj. euroa (5 %) oli seulontaohjelman, 4,6 milj. euroa (56 %) erikoissairaanhoidon ja 3,3 milj. euroa (4 %) opportunististen Papa-kokeiden kustannuksia. Seulontaluonteisten Papa-kokeiden peittävyys ja testauksen aktiivisuus Seulontaohjelman viisivuotispeittävyys seulontaikäisillä (3 64-vuotiaat) vaihteli pääkaupunkiseudulla 55 %:n ja 75 %:n välillä (kuvio a). Seulontaohjelman Papa-kokeissa käyneistä 5 % oli lisäksi käynyt vähintään kerran ohjelman ulkopuolisessa Papa-kokeessa. Seulontaohjelman peittävyys oli pääkaupunkiseudulla vähäisintä vuotiailla (33 %) ja vuotiailla (46 %), koska näissä ikäryhmissä seulontaohjelman kokeeseen sai kutsun vain Helsingissä (6 % pääkaupunkiseudun naisista). Seulontaohjelman tai sen ulkopuolisessa Papa-kokeessa kävi vähintään kerran viiden edeltävän vuoden aikana 87 % vuotiaista naisista (kuviot a ja b). Alle seulontaikäisillä 2 24-vuotiailla naisilla vastaava viisivuotispeittävyys oli 65 % ja yli 69-vuotiailla keskimäärin 27 % (kuviot a ja c). Seulontaohjelman ulkopuolisen testauksen suurin viisivuotispeittävyys (75 %) oli pääkaupunkiseudulla vuotiailla naisilla, joiden opportunistisista Papa-kokeista suurin osa tehtiin terveyskeskuksissa (kuvio c). Pääkaupunkiseudulla 2 % 5 9-vuotiaista, 37 % 2 29-vuotiaista, 3 % 3 39-vuotiaista, 6 % 4 49-vuotiaista, 8 % 5 79-vuotiasta ja 4 % yli 8-vuotiaista oli osallistunut vähintään kerran Papa-kokeeseen terveyskeskuksessa viiden edeltävän vuoden aikana. Yksityisessä terveydenhuollossa suurin osa näytteistä otettiin seulontaikäisiltä naisilta. Opiskelijaterveydenhuollossa tehtiin 8 % kaikista 2 29-vuotiaiden Papa-kokeista. Seulontaikäisistä 3 64-vuotiaista naisista 24 % kävi vain seulontaohjelman ulkopuolisissa Papakokeissa (kuvio a). 245

5 tieteessä Taulukko 4. Seulontaluonteisten Papa-testien arvioidut vuosittaiset kustannukset Suomessa ikäryhmittäin. Kustannukset (euroa) keskimäärin Kaikki testit Seulonta-ohjelma Opportunistiset testit Erikoissairaanhoito Ikä, v Yhteensä Yksityinen terveydenhuolto Terveyskeskus Opiskelijaterveydenhuolto Yht Yht Ekstrapoloitu pääkaupunkiseudun alueellisesta aineistosta. 26 Gustafsson L, Adami HO. Natural history of cervical neoplasia: consistent results obtained by an identification technique. Br J Cancer 989;6: Vink MA, Bogaards JA, van Kemenade FJ, de Melker HE, Meijer CJ, Berkhof J. Clinical progression of high-grade cervical intraepithelial neoplasia: estimating the time to preclinical cervical cancer from doubly censored national registry data. Am J Epidemiol 23;78: Lonnberg S, Nieminen P, Luostarinen T, Anttila A. Mortality audit of the Finnish cervical cancer screening program. Int J Cancer 23;32: Sasieni P, Castanon A, Cuzick J. Effectiveness of cervical screening with age: population based casecontrol study of prospectively recorded data. BMJ 29;339:b Arbyn M, Ronco G, Anttila A ym. Evidence regarding human papillomavirus testing in secondary prevention of cervical cancer. Vaccine 22;3 Suppl 5:F Tutkimuksessa arvioitiin myös Papa-kokeessa käymisen aktiivisuus pääkaupunkiseudulla siten, että otettiin huomioon sekä seulontaohjelman että sen ulkopuolella otetut näytteet. Viiden edeltävän vuoden aikana 4 % 2 24-vuotiaista naisista ja 44 % vuotiaista kävi ainoastaan kerran Papa-kokeessa (kuvio b). Melkein puolet (42 49 %) vuotiaista ja kolmasosa (29 39 %) vuotiaista naisista kävi viiden edeltävän vuoden aikana vähintään kaksi kertaa Papa-kokeessa. Seulontaluonteisten Papa-kokeiden poikkeavat löydökset Kun otetaan huomioon sekä seulontaohjelmassa että sen ulkopuolella otetut näytteet, 2 64-vuotiaita naisia testataan tasaisesti (kuvio 2). Lieviä solumuutoksia löytyi ikäryhmästä riippumatta, mutta CIN-tason muutoksia löytyi eniten nuorilta naisilta. Neljäsosa kaikista löydetyistä CIN I ja CIN II-tapauksista löytyi alle 25-vuotiailta naisilta seulontaohjelman ulkopuolisesta testauksesta. CIN III tai AIS-tason muutoksia löytyi tuhatta seulontaluonteista Papa-koetta kohden noin kolme tapausta alle 25-vuotiailta, viisi tapausta vuotiailta, neljä tapausta vuotialta, kaksi tapausta 4 49-vuotiailta ja,6 tapausta 5 74-vuotialta sekä yksi tapaus yli 75-vuotiailta. CIN I II -tason muutoksia löytyi tuhatta seulontaluonteista Papa-koetta kohden 9 tapausta alle 29-vuotiailta, viisi tapausta 3 39-vuotiailta, kolme tapausta 4 49-vuotiailta, kaksi ta pausta 5 59-vuotialta ja yksi tapaus yli 6-vuotiailta. Lieviä solumuutoksia löytyi tuhatta seulontaluonteista Papa-koetta kohden 84 tapausta alle 2-vuotiailta, tapausta 2 29-vuotiailta, 83 tapausta 3 49-vuotiailta ja 6 tapausta yli 5-vuotiailta. Alle 3-vuotiailta löytyi tuhatta seulontaluonteista Papa-koetta kohden poikkeavaa löydöstä (vähintään lievä solumuutos). Päätelmät Tämän tutkimuksen perusteella Suomessa otetaan vuosittain 446 seulontaluonteista Papa-näytettä 22,4 miljoonalla eurolla. Suurin 245

6 ,8,6 Alkuperäistutkimus,4 osa näytteistä (6 %) otetaan seulontaohjelman ulkopuolella. Papa-kokeiden kokonaispeittävyys, kun otetaan huomioon sekä seulontaohjelmassa että sen ulkopuolella otetut Papa-näytteet, on erinomainen. Pääkaupunkiseudulla peräti 89 % 3 64-vuotiaista naisista kävi vähintään kerran viiden vuoden aikana Papa-kokeessa. Seulontaohjelman kokeissa käyneistä puolet kävi lisäksi vähintään kerran ohjelman ulkopuolisessa testissä viiden edeltävän vuoden aikana (kuvio a). Käytännössä ohjelman ulkopuolisia Papanäytteitä otetaan Suomessa jo alle 2-vuotiailta. Kun seulontaohjelma alkaa 3-vuotiaana, suurin osa naisista on jo käynyt Papa-kokeessa. Näistä alle 3-vuotiaiden Papa-kokeista joka kymmenennestä löytyi poikkeava löydös. Kolmasosalta naisista on 3 ikävuoteen mennessä löytynyt poikkeava löydös pääosin seulontaohjelman ulkopuolisissa kokeissa (3). Vanhemmilta naisilta otetaan selvästi vähiten Papa-näytteitä. Yli 69-vuotiaita enää 27 % oli käynyt viiden edeltävän vuoden aikana Papakokeessa. Samassa ikäryhmässä kohdunkaulan syövän ilmaantuvuus kasvaa huomattavasti. Ikäryhmittäisen seulontaohjelman ja sen ulkopuolisen testauksen viisivuotispeittävyys (kuvio a) voitiin määrittää vain pääkaupunkiseudun aineistosta, koska terveyskeskuksissa tehdyistä Papa-kokeista ei ollut valtakunnallista rekisteriä. Pääkaupunkiseudun ja koko maan aineistojen Ikä vuoden 28 lopussa suurin eroavaisuus oli seulontaohjelman 25- ja 65-vuotiaiden testauksessa. Seulontaohjelmassa tarkistettiin 25-vuotiaista naisista pääkaupunkiseudulla 34 % ja koko maassa 6 %, ja 65-vuotiaista vastaavat osuudet olivat 46 % ja % (3). Ikäryhmässä 3 64-vuotiaat seulontaohjelman viisivuotispeittävyys oli sekä pääkaupunkiseudulla että koko maassa lähes sama. Yksityisen terveydenhuollon Papakokeiden viisivuotispeittävyys oli pääkaupunkiseudulla,4-kertainen koko maahan verrattuna. Toisaalta suurempi peittävyys yksityisessä ter veydenhuollossa voi kumoutua pienemmällä peittävyydellä terveyskeskuksissa otetuissa näytteissä. Ohjelman ulkopuolinen intensiivinen nuorten naisten testaus kompensoi todennäköisesti alueellisen eron 25-vuotiaiden seulonta ohjelmassa tarkistettujen osuudesta koko maassa ja pääkaupunkiseudulla. Iän myötä voimakkaasti vähenevä ohjelman ulkopuolinen testaus taas ei riitä kompensoimaan vastaakuvio. Seulonnan peittävyys ja naisten Papa-kokeessa käymisen aktiivisuus ikäryhmittäin (pääkaupunkiseutu, 24 28). a. Seulontaohjelmassa ja ohjelman ulkopuolella Papa-kokeissa edeltävän viiden 4 45vuoden aikana käyneiden naisten osuudet. Ikä vuoden 28 lopussa,8,6,4,2 Suhteellinen osuus Ikä vuoden 28 lopussa,2 b. Edeltävän Vain seulontaohjelmassa viiden vuoden aikana otettuja otettujen testejä Papa-kokeiden lukumäärä naista kohti. Sekä seulontaohjelman että sen ulkopuolisia testejä Suhteellinen Vain seulontaohjelman osuus ulkopuolisia testejä Ei seulontaluonteisia testejä ,8,6,4, kpl 3 kpl 2 kpl kpl kpl,2 Ikä vuoden 28 lopussa Vain seulontaohjelmassa otettuja testejä Sekä seulontaohjelman että sen ulkopuolisia testejä Vain seulontaohjelman ulkopuolisia testejä Ei seulontaluonteisia testejä,8,6,4 Suhteellinen osuus 4+ kpl 3 kpl 2 kpl kpl kpl

7 ,8,6 Vaikka kolmekymppiset naiset kävivät laiskasti seulontaohjelman testeissä, 3 39-vuotiaiden Papa-kokeiden viisivuotispeittävyys oli yli 9 % (kuvio ). Jopa alle 25-vuotiaita testataan Suomessa runsaasti. Viimeiset 5 vuotta jatkunut 2 39-vuotiaiden kohdunkaulan syövän ilmaantuvuuden kasvu (,6) ei siis voi johtua siitä, että nuoret naiset eivät kävisi Papa-kokeessa. Tässä ikäryhmässä 8 % syöpätapauksista on varhaisen vaiheen syöpiä, jotka yleensä löydetään Papa-kokeella. Syövän suurentunut ilmaantuvuus saattaa olla seurausta nuorten naisten opportunistisesti tehtyjen Papa-kokeiden lisääntyneestä määrästä, jonka ansiosta syöpätapaukset löytyvät aikaisemmin. Muita syitä ovat 98-luvun lopulla alkanut HPV6-tyypin infektioiden yleistyminen yhä nuoremmilla naisilla ja mahdollisesti myös nuorten naisten tupakoinnin lisääntyminen (7,8,9,2,2). Seulontaluonteisten Papa-kokeiden kustannus seulontaohjelman ulkopuolella oli,8 2,7-kertainen ja jatkotutkimuskokeiden 3, 4,5-kertainen verrattuna seulontaohjelmaan. Kustannusero johtuu näytteenottokäytäntöjen eroista. Opportunistiseen Papa-kokeeseen tarvitaan lääkärin lähete ja näytteen ottaa lääkäri, kun taas seulontaohjelman kokeeseen lähetettä ei tarvita ja näytteen ottaa sairaanhoitaja. Seulontaluonteisissa Papa-kokeissa kustannusero oli pienempi kuin jatkotutkimuskokeissa, koska seulontaluonteisen Papa-näytteen ottamisen ei oletettu olevan lääkärikäynnin ainoa syy. Suomalaisten aineistojen (22,23) perusteella on arvioitu, että suuren syöpäriskin HPV-infektio on vallitsevin 2 25-vuotiailla naisilla (24). Heistä kolmasosalla oli suuren syöpäriskin HPV-infektio. HPV-rokotteen on osoitettu ehkäisevän tehokkaasti HPV:n aiheuttamia tulehduksia ja kohdunkaulan syövän esiasteita (23,25). Oikein ajoitetuilla rokotuksilla voidaan ehkäistä merkittävä osa HPV:n aiheuttamasta tautitaakasta. Rokotusten alettua ensimmäisenä vähenevät kolposkopialähetteet ja CINtapaukset. Kohdunkaulan syövän seulontaohjelman tavoitteena ei ole löytää mahdollisimman paljon esiasteita vaan ehkäistä syöpää löytämällä pitkittyneen infektion aiheuttamia vakavia syövän esiasteita. Suurin osa etenkin nuorten naisten esiasteella olevista muutoksista paranee itsestään (5,6). Vakavaksi kehittyvät esiasteet ehdikuvio. (jatk.),4 tieteessä Seulonnan peittävyys ja naisten Papa-kokeessa käymisen aktiivisuus,2 ikäryhmittäin (pääkaupunkiseutu, 24 28). c. Seulontaohjelman ulkopuolella Papa-kokeissa edeltävän viiden vuoden aikana käyneiden naisten osuudet palvelun tarjoajan mukaan: julkinen terveydenhuolto (terveyskeskus, erikoissairaanhoito ja opiskelijaterveydenhuolto) ja yksityinen terveydenhuolto Suhteellinen osuus Ikä vuoden 28 lopussa,8,6,4, Ikä vuoden 28 lopussa Vain yksityisen terveydenhuollon testejä Sekä julkisen että yksityisen terveydenhuollon testejä Vain julkisen terveydenhuollon testejä sidonnaisuudet Kirjoittajat ovat seulontaohjelman ilmoittaneet ulkopuolisia testejä sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Heini Salo: luentopalkkiot (Doctrina Viestintä ja Lääketeollisuus ry). Pekka Nieminen: konsultointi- tai muu palkkio (GSK). Terhi Kilpi: apuraha (GlaxoSmithKline). Kari Auranen, Tuija Leino, Simopekka Vänskä, Petri Tiihonen, Ahti Anttila: ei sidonnaisuuksia. Matti Lehtinen: apuraha (Merck & Co., GSK Biologicals). Vain yksityisen terveydenhuollon testejä Sekä julkisen että yksityisen terveydenhuollon testejä Vain julkisen terveydenhuollon testejä seulontaohjelman ulkopuolisia testejä vaa eroa 65-vuotiailla. Tämän takia Papa-kokeiden kokonaispeittävyys pääkaupunkiseudun aineistossa kuvaa todennäköisesti hyvin koko maan peittävyyttä kaikkien muiden paitsi vuotiaiden osalta, joiden viisivuotispeittävyys on yliarvio. Melkein kaikki seulontaohjelman ulkopuoliset näytteet otettiin yksityisessä terveydenhuollossa ja terveyskeskuksissa (kuvio c). Yksityisessä terveydenhuollossa otetut näytteet kohdentuivat pääosin seulontaikäisiin naisiin, mutta terveyskeskuksissa otetuista näytteistä kolmasosa otettiin alle 25-vuotiailta naisilta (taulukko 3). Kaksi kolmesta alle 25-vuotiailta otetuista näytteistä otettiin terveyskeskuksissa. Käypä hoito -suosituksen mukaan alle 25-vuotiailta ei pitäisi ottaa rutiinimaisesti Papa-näytettä (7). Valtakunnallisen Papa-rekisterin puuttuminen on ongelma, koska terveyspalvelujen tuottajat eivät testejä ottaessaan tiedä toistensa ottamista testeistä. 2453

8 Alkuperäistutkimus kuvio 2. Tästä asiasta tiedettiin Valtakunnallisessa kohdunkaulan syövän seulontaohjelmassa tehdyt Papa-kokeet ja niiden tulokset rekisteröidään keskitetysti. Nuoret 25- ja 3-vuotiaat naiset osallistuvat huonosti seulontaohjelmaan. Seulontaohjelman ulkopuolella otetaan runsaasti Papa-näytteitä, joita ei rekisteröidä keskitetysti. Seulontaluonteisten organisoitujen ja opportunististen Papa-kokeiden lukumäärä keskimäärin (24 28) ja kohdunkaulan alueen poikkeavat löydökset ikäryhmittäin Suomessa. Oikeanpuolinen Y-akseli: CIN I, CIN II ja CIN III+. Vasemmanpuolinen Y-akseli: Papa-kokeiden lukumäärä ja lievä solumuutos -tapaukset. Kohdunkaulan alueen poikkeavien löydösten vuosittainen keskiarvo (kohdunkaulan syöpä) tai (CIN I III, AIS). N N 4 3 Tämä tutkimus opetti Suomeen on vähitellen muodostunut seulontaohjelman rinnalle hyvin kallis ja osin päällekkäinen ohjelman ulkopuolinen näytteenottokäytäntö, jota ei isännöi kukaan ja jossa otetaan 6 % kaikista seulontaluonteisista Papa-näytteistä. Seulontaohjelman ulkopuolisen testauksen takia 25 3-vuotiaiden naisten Papa-kokeiden kokonaispeittävyys on hyvä, mutta tässä ikäluokassa naisia testataan liian usein, ja Käypä hoito -suosituksen vastaisesti jopa alle 25-vuotiailta otetaan Papa-näytteitä. Kun suunnitellaan vaikuttavaa ja kustannusvaikuttavaa HPV-tautien ennaltaehkäisyä, on oleellista tuntea myös seulontaohjelman ulkopuolinen testauskäytäntö Seulontaohjelman ulkopuoliset testit Seulontaohjelman testit Tapaukset, joilla lievästi poikkeava sytologinen löydös ilman CIN-diagnoosia CIN I -löydökset CIN II -löydökset CIN III+ -löydökset 2 tään hoitaa, koska niiden kehittyminen syöväksi vie vähintään vuotta ja yleensä yli 2 vuotta (26,27). Seulonnan haittavaikutuksena voidaan pitää itsestään paranevan esiasteen löytämistä, joka aiheuttaa turhia hoitoja ja seurantaa ja on lisäksi kallista. Tehokkaasti toimiva seulonta löytäisi pitkittyneen infektion aiheuttamat vakavat esiasteet, mutta löytäisi mahdollisimman vähän itsestään paranevia esiasteita tai pystyisi erottamaan esiasteista myöhemmin ne, jotka etenevät syöviksi. Seulontaohjelman ulkopuolella otettiin 6 % Papa-näytteistä, joista löytyi 8 % kaikista esiasteista (3,3,4). Viidesosa esiasteista löydetään alle 25-vuotiailta naisilta (kuvio 2). Paranevien, lievien esiasteiden löytymistä Papakokeella voidaan välttää ainakin kahdella keinolla. Ensinnäkin, alle 25-vuotiailta naisilta, joilla HPV-infektio on hyvin yleinen, ei pidä ottaa Papa-näytettä ilman selvää kliinistä indikaatiota. Toiseksi, seulontaväli on pidettävä tarpeeksi pitkänä, jotta infektiolle ja lieville esiasteille annetaan aikaa parantua. Nuorten naisten syöpätapauksia on vaikeaa estää kustannusvaikuttavasti seulonnoilla, koska heidän syöpäriskinsä on pieni ja heillä on paljon itsestään paranevia esiasteita. Ylenmääräisen, alle 25-vuotiaiden naisten, testauksen vähentämistä olisi helpompi edistää ja perustella, jos kutsu ensimmäiseen ohjelman mukaiseen seulontakokeeseen tulisi kaikille jo 25-vuotiaana. Vaikka nykyinen HPV-rokotusohjelma ei tule kokonaan korvaamaan seulontoja, kattavan HPV-rokotusohjelman odotetaan vähentävän 2454

9 tieteessä Seulontaohjelma loppuu 6-vuotiaana, ja samalla alkavat myös kohdunkaulan syövän ilmaantuvuus ja kuolleisuus uudestaan kasvaa. ensimmäisenä juuri nuorten naisten kohdunkaulan syöpäriskiä. Seulontaohjelma loppuu suurimmassa osassa maata 6-vuotiaana. Koko maassa seulontaohjelman Papa-kokeessa kävi enää % 65-vuotiaista naisista. Samalla myös opportunistinen testaus vähenee voimakkaasti iän myötä (kuvio c). Kun seulontaohjelma loppuu, alkaa myös kohdunkaulan syövän ilmaantuvuus ja kuolleisuus uudestaan kasvaa (3,6,28). Seulontaohjelman vaikuttavuus on hyvä myös vanhemmissa ikäluokissa (8,29), joten seulontaohjelma näyttää loppuvan liian aikaisin. Kaikkien seulontatestien sisällyttäminen seulontarekisteriin on välttämätöntä, jotta päällekkäistä ja sattumanvaraista opportunistista testausta voitaisiin vähentää menettämättä nykyistä erinomaista kokonaispeittävyyttä. Vastaava rekisteröinti on toteutettu muun muassa Norjassa, ja sen pitäisi olla mahdollista samalla kun kansallisia tietojärjestelmäpalveluja rakennetaan. Ohjelman ulkopuoliselle testaukselle pitäisi lisäksi määrittää yhtenäiset laadunvarmistusohjeet. Tämän tutkimuksen tuloksia käytettiin HPVrokotusohjelman ja kohdunkaulan syövän seulontaohjelman kustannusvaikuttavuustutkimuksissa (5). Papilloomavirustautien torjuntatyöryhmä suositteli HPV-rokotusohjelman aloittamisen lisäksi muutoksia nykyiseen seulontaohjelmaan ja opportunistiseen testaukseen. Seulontaohjelmaan tulisi lisätä 25- sekä 65-vuotiaat ja sitä vanhemmat naiset koko maassa. Seulontaohjelmassa tulisi siirtyä käyttämään 35-vuotiaasta lähtien Papa-kokeen sijaan HPV-testiä, jonka on osoitettu satunnaistetuissa tutkimuksissa vähentävän merkittävästi enemmän kohdunkaulan syövän ilmaantumista kuin Papakokeen (3). Lisäksi tarvitaan nopeita toimenpiteitä sattumanvaraisen ja hyvin kalliin opportunistisen testauksen vähentämiseksi. Suosituksen mukainen seulontaohjelma lähes puolittaisi seulonnan kokonaiskustannukset ja samalla vähemmillä esiastehoidoilla estettäisiin enemmän syöpiä ja säästettäisiin enemmän elinvuosia. HPVrokotusohjelma alkoi syksyllä 23, mutta asiantuntijaryhmän antaman seulontasuosituksen päätöksentekoprosessi on toistaiseksi kesken. n English summary > in english Divergent coverage, frequency and costs of organised and opportunistic Pap testing in Finland 2455

10 English summary Heini Salo M.Sc., Researcher National Institute for Health and Welfare Department of Vaccination and Immune Protection Pekka Nieminen Terhi Kilpi Kari Auranen Tuija Leino Simopekka Vänskä Petri Tiihonen Matti Lehtinen Ahti Anttila Divergent coverage, frequency and costs of organised and opportunistic Pap testing in Finland Background Finland is well-known for its performance and effectiveness in organised cervical cancer screening but the magnitude and significance of opportunistic Pap testing has not been elucidated. In this study we evaluated the overall coverage, frequency and costs of Pap testing by screening modality and health care provider in Finland. Methods All Pap tests within and outside the organised screening program were assessed in a retrospective registry study in the Finnish female population of 2.7 million during Results Of the 446, annual screening tests, 4% were taken in the organised programme, 5% in secondary health care and 55% as opportunistic tests (public primary health care, private providers or student health care). The total cost of all screening Pap tests was 22.4 million, of which 7% incurred in opportunistic screening. Among women aged 3-64 years, 89% had a Pap test taken within or outside the organised programme at least once during the last five years and half of those screened in the organised programme had also had at least one Pap test taken outside the programme. When the organised programme begins at age 3, most women had already had a Pap test taken. One-fifth of all opportunistic screening Pap tests were taken from women aged less than 25. Conclusions In addition to the organised screening programme, there is an expensive, parallel and partly overlapping Pap testing practice in Finland. The voluminous opportunistic Pap testing, especially in public primary health care, was concentrated in young women. Due to the lack of a national register for opportunistic screening and follow-up tests different health care providers are not aware of the tests and test results that have been taken by other providers. Understanding the overall Pap testing practice is indispensable in the development of the best strategy for the prevention of HPV-related diseases. 2455a