Euforisoivat analgeetit

Transkriptio

1 21. Euforisoivat analgeetit Euforisoivat analgeetit Kansainvälisen kivuntutkiusseuran (IASP) ääritelän ukaan kipu on epäiellyttävä aistius ja tunnepohjainen eläys, johon liittyy kudosvaurio tai sen uhka tai jota kuvataan kudosvaurion käsittein. Kivun havaitseinen (perception of pain) on neurofysiologisena tapahtuana verrattavissa esi. läön ja kosketuksen aistiiseen. Kipueläys (reaction to pain) syntyy, kun vastaanotettu tieto kivusta uuntuu erilaisten fyysisten ja etenkin psyykkisten tekijöiden vaikutuksesta. Kupikin on priaarinen vaste kipuun, ts. keskusherostoon johtunut kipuärsyke laukaisee aina oleat. Kivun havaitseinen on eri yksilöillä osapuilleen yhtäläistä, utta kipueläys vaihtelee suuresti, ja yös saa henkilö voi kokea kipueläyksen eri aikoina eri tavoin. Englanninkielinen sana pain johtuu sanasta poena, joka erkitsee piinaa ja rangaistusta. Algos ja dolor ovat neutraalipia sanoja ja siten soveliaapia ilaiseaan kivun havaitseista. Kivuntutkijoiden käyttäät käsitteet nosiseptio ja antinosiseptiivinen viittaavat lähinnä kivun havaitseiseen ja tään estyiseen. Kipua välittävien herojen (Aδ- ja C-syyt) vapaat päätteet reagoivat kipua aiheuttaviin, paikallisesti vapautuviin välittäjäaineisiin, kuten esi. bradykiniiniin. Aksoni kulkee sypaattisen heron ukana vastaavaan spinaaliganglioon, jossa perifeerisen kipuheron solurunko sijaitsee. Varsinainen synapsi on selkäytien takasarven substantia gelatinosassa, ja substanssi P lienee sen välittäjäaine. Porttikontrolli jarruttaa täällä kipuviestin kulkua pre- ja postsynaptisesti; presynaptisessa porttikontrollissa lyhyestä välineuronista vapautuva enkefaliini vähentää substanssi P:n vapautuista heropäätteestä (kuva 21-1). Takykiniinit, joihin substanssi P:kin kuuluu, vahvistavat kipuviestiä sen lähtökohdassa ja ensiäisessä synapsissa; niitä vapautuu ileisesti sekä presynaptisesti (aksonirefleksi?) että postsynaptisesti. Myös kiihottavat ainohapot (glutaaterginen aktivaatio) vahvistavat kipuviestiä ( up-winding ) ensiäisessä synapsissa; toistuessaan tää iliö johtaa c-fos-onkogeenin kautta kipuuistiin, jolloin kroonisessa kiputilassa pieni ärsytys johtaa epäsuhtaiseen nosiseptioon. Substanssi P:n pitoisuuksia ja kivuntuntoa voidaan kokeellisesti vähentää kapsaisiinilla. Valtaosa kipusäikeistä kulkee vastakkaisen puolen neo- ja paleospinotalaaisia ratoja yöten aivoihin, ja talaustasolla on synapsi kipuradan kolanteen, aivokuoressa sijaitsevaan neuroniin. Kivun kokonaisvaltaiseksi integroiiseksi tarvitaan lukuisia yhteyksiä keskusheroston eri osien välillä (spinotalaaiset, talaospinaaliset, talaokortikaaliset, kortikotalaaiset ja kortikospinaaliset radat). Aivojen ns. keskiharaa alue (periaquaeductal gray) on kivuntunnon kannalta erityisen tärkeä alue. Sen stiuloiinen sähköllä tai orfiinin, enkefaliinien ja endorfiinien ruiskuttainen sinne lievittää kipua. Vaikutuksia kohtaan kehittyy toleranssia ja ne voidaan useiiten estää naloksonilla. Keskiharaan alueen aktivoiinen käynnistää selkäytieen eneviä kipuja jarruttavia prosesseja, jotka ainakin osaksi kulkevat raphe-tuakkeiden kautta ja sisältävät siten serotonergisen koponentin. Näiden lisäksi selkäydintasolla on vai- kivun havaitseinen kipueläys Kuva Kivun välittyinen selkäydintasolla. Kipuheron (A, C) ensiäistä synapsia jarrutetaan takasarven substantia gelatinosan alueella. EN = enkefalinerginen välineuroni; EK = enkefaliini; SP = substanssi P; OR = opiaattireseptori. 343

2 Keskusherostoon vaikuttavat lääkeaineet kutukseltaan päinvastainen, kipuviestiä vahvistava serotonerginen järjestelä. Noradrenerginen, locus coeruleuksen sääteleä laskeva järjestelä jarruttaa kipuviestiä. analgeetit euforisoivat analgeetit antipyreettiset analgeetit uut analgeetit Analgeetit (antinosiseptiivit) ovat aineita, jotka lievittävät elko spesifisesti kipua aiheuttaatta unta tai anestesiaa. Esi. orfiini poistaa tehokkaasti kipua annoksina, jotka väsyttävät vain vähän. Antipsykoottinen aine klooriproatsiini taas väsyttää jo paljon ennen kuin se lievittää ainittavasti kipua. Monissa kliinisissä kiputiloissa ero ei ole näin selvä kivun vahvan psyykkisen koponentin takia. Euforisoivat analgeetit ovat kipulääkkeistä tärkeipiä, koska niiden tehokas vaikutus on sekä eläinkokeissa että kliinisessä käytössä selvästi osoitettavissa. Jo hoitoannoksista on vahvoja sivuvaikutuksia, ja niiden jatkuva käyttö johtaa toleranssin ja lääkeriippuvuuden (addiktio) kehittyiseen. Riippuvuutta ei välttäättä kehity, jos hoito on todella aiheellinen vaikean kivun lievitykseen. Tästä lääkeryhästä käytetään yös niitystä opioidit, ja se kattaa uitakin aineita kuin oopiuiunikosta saatavat orfiinin ja kodeiinin. Antipyreettiset analgeetit eli tulehduskipulääkkeet ovat teholtaan heikopia. Niiden jatkuvaan käyttöön saattaa liittyä lääketottuusta (habituaatio), utta ei varsinaista riippuvuutta. Niiden analgeettinen vaikutuskohta on pääosin perifeerinen, ja ne tehoavat parhaiten tulehduskipuun (ks. luku 19). Sekalaisen analgeettiryhän uodostavat kipua poistaaan käytetyt keskusherostoon vaikuttavat lihasrelaksantit (kloorietsanoni, karisoprodoli y.), antihistaiinijohdokset (nefopaai, orfenadriini) sekä erilaiset psyykenlääkkeet. Viieksi ainitut ovat hyödyllisiä etenkin silloin, kun kipureaktion psyykkinen koponentti on vahva. Erityisesti useilla asennuslääkkeillä on eläinkokeissa antinosiseptiivinen vaikutus, jota ei ole barbituraateilla eikä bentsodiatsepiineilla. Kofeiini vahvistaa tulehduskipulääkkeiden vaikutusta eräissä koetilanteissa. opiodireseptorit Opioidireseptorit, enkefaliinit ja endorfiinit 1970-luvulla löydettiin nisäkkäiden herokudoksesta reseptoriproteiinia, joka sitoo in vitro stereospesifisesti orfiiniryhän agonisteja (esi. dihydroorfiinia) ja antagonisteja (esi. naloksonia). Agonisti voidaan syrjäyttää tästä sidoksesta antagonistilla. Eri opioidien suhteellinen affiniteetti reseptoriin vaihtelee, ja se vastaa niiden analgeettista vaikutusta in vivo tai kykyä estää sähköllä aiheutettuja arsun suolen tai hiiren sieentiehyen supistuksia in vitro. Viie vuosina tärkeiät reseptoriproteiinit on kloonattu, ja niille on kehitetty selektiivisiä agonisteja ja antagonisteja ja sitoutuisen jälkeisiä tapahtuia selvitetty. Eri agonisteja käyttäällä opioidireseptorit on voitu jakaa ainakin koleen ryhään (tietoruutu L21). 344

3 21. Euforisoivat analgeetit TIETORUUTU L21 OPIOIDIRESEPTORIT Tällä hetkellä tunnetaan kole opioidireseptoriluokkaa, µ, δ ja κ-reseptorit. Jokaisella on vielä alatyyppejä (µ 1 ja µ 2 ; δ 1 ja δ 2, κ 1, κ 2, κ 3 ). Kaikki kloonatut reseptorit (µ 1, δ 2, κ 1 ) kytkeytyvät G i/o -proteiinien välityksellä adenylaattisyklaasiin, jota ne estävät. Opiaatit vaikuttavat yös suoraan G-proteiinin kautta ionikanavien toiintaan: ne aukaisevat kaliukanavia ja estävät jännitteen sääteleien kalsiukanavien aukeaista. Tällöin solukalvo hyperpolarisoituu ja välittäjäaineiden vapautuinen estyy. Solussa opiaattien pääasiallinen vaikutus on siis inhibitorinen, utta joidenkin välittäjäaineratojen toiinta saattaa silti vilkastua, kun estävien ratojen toiinta vaienee. Edellä ainittujen kolen opioidireseptorin lisäksi tunnetaan σ-reseptori, joka ei kuitenkaan ole spesifinen opiaateille. Se liittyy glutaaattireseptorien toiintaan ja voi välittää joidenkin opiaattien dysforisia reaktioita. σ-reseptoriin sitoutuvat yös psykosoieetti fensyklidiini ja anestesia-aine ketaiini. µ-reseptorit ovat opiaattien analgeettisen vaikutuksen kannalta keskeisiä, joskin yös uut opiaattireseptorit osallistuvat analgesian välittyiseen. µ-reseptorit liittyvät opiaattien aiheuttaaan hengityslaaan, euforiaan, sedatiiviseen vaikutukseen ja riippuvuuden kehittyiseen. Suurin osa analgeettisista opiaateista on κ-agonisteja (taulukko 1). δ-reseptorit osallistuvat yös analgesiaan, joskin ne ovat ileisesti tärkeipiä perifeerisissä kudoksissa. κ-reseptorit välittävät selkäytien tasolla analgesiaa ja voivat liittyä yös sedaatioon ja dysforiaan. Sen sijaan riippuvuuden kehittyisen riski selektiivisiä κ-agonisteja käytettäessä on vähäinen, ikä saattaa osittain olla seurausta niiden aiheuttaasta dysforiasta. Taulukossa 2 kuvataan opiaattien kliinisesti tärkeiden vaikutuksien välitykseen osallistuvien opioidireseptorien sijainti. Markku Koulu Taulukko 1. Endogeenisten opioidipeptidien ja opiaattien vaikutukset eri opioidireseptoreihin. ant = antagonistinen vaikutus. On huoattava, että osittaisagonisteilla ei saavuteta puhtailla agonisteilla saavutettavaa aksiaalista vaikutusta. (ukailtu: Rang, Dale ja Ritter: Pharacology, 3. painos, 1995). Reseptorityyppi Aine µ δ κ Opioidipeptidit β-endorfiini leuenkefaliini etenkefaliini Dynorfiini Opioidit Puhtaat agonistit: Morfiini Kodeiini Metadoni Petidiini Fentanyyli Sufentaniili Osittaisagonistit: Pentatsosiini +(ant) + ++ Buprenorfiini +++ Nalorfiini ++(ant) Meptatsinoli ++ Antagonistit: Naloksoni Naltreksoni Taulukko 2. Opioidien vaikutuksia välittävien reseptorien sijainti. Vaikutus Analgesia Spinaalianalgesia Supraspinaalinen analgesia Autonoiset refleksit Yskänärsytyksen esto, hengityslaa, pahoinvointi ja oksentelu Mioosi Endokrinologiset vaikutukset Prolaktiinin ja kasvuhoronin lisääntynyt eritys Käyttäytyiseen ja ielialaan kohdistuvat vaikutukset Liikejäykkyys Opioidireseptorien sijainti Selkäytien takasarvi Aivojen keskiharaa, talauksen ediaalinen tuake, talauksen intralainaarinen tuake Nucleus tractus solitarii, n. coisuralis, n.abiguus, locus coeruleus Colliculus superior, n. pretectalis Hypotalaus Aygdala, n. striae terinalis, hippokapus, isoaivokuori, talauksen ediaalinen tuake, nucleus accubens Striatu 345

4 Keskusherostoon vaikuttavat lääkeaineet µ-reseptorit κ-reseptorit δ-reseptorit opiodipeptidit enkefaliinit endorfiinit dynorfiinit esiintyinen keskusherostossa Koiran selkäytiestä on selvitetty µ- ja κ-reseptorien kautta välittyviä vaikutuksia. Morfiini on tyypillinen µ-agonisti, joka lievittää kipua, laaa hengitystä sekä aiheuttaa euforiaa ja riippuvuutta. κ-agonistit lievittävät yös kipua, utta niiden hengitystä laaava sekä euforiaa ja riippuvuutta aiheuttava vaikutus on vähäisepi. Sekä in vitro että in vivo on herokudoksessa osoitettu olevan yös δ-reseptoreja, jotka eroavat edellä ainituista. Kysyyksessä saattavat olla erilaiset yhdistelät alayksikköjä, joiden suhteelliset äärät ja vaikutukset voivat vaihdella. eläinlajeittain sekä heroston toiintatilan ja ionitasapainon ukaan. Käytössä olevat analgeetit ovat vaikutuksissaan eri reseptorityyppeihin epäselektiivisepiä kuin eräät synteettiset peptidit. Opioidireseptoreja on yös priaarisen kipuheron päätteessä. Tulehdus aktivoi näiden reseptorien synteesiä takajuurigangliossa, josta niitä siirtyy kipuherojen päätteisiin. Iuunijärjestelän solut syntetisoivat ja vapauttavat opioidipeptidejä, jotka ahdollisesti osallistuvat tulehduskivun paikalliseen säätelyyn. Näin ollen esi. nivelkipuja on ahdollista lievittää yös paikallisesti annetuilla opioideilla. Aivoista ja periferian kudoksista löytyy peptidejä, jotka sitoutuvat opioidien tavoin edellä ainittuihin reseptoreihin saaden aikaan tiettyjä opioidivaikutuksia. Sekä sitoutuinen että vaikutukset voidaan estää naloksonilla. Hughesin ja Tereniuksen työryhät (1975) löysivät aivoista enkefaliinin, joka on lyhyt pentapeptidi. Metioniinienkefaliinin rakenne on Tyr-Gly-Gly-Phe-Met, leusiinienkefaliinissa etioniinin paikalla on leusiini. Goldsteinin työryhä (1976) löysi aivolisäkkeestä opioidiluonteisen piteän peptidin, joka sai nien endorfiini. Sekä endorfiineja että yöhein löydettyjä dynorfiineja on useita. Nykytiedon ukaan keskusheroston endogeeniset opioidit ovat peräisin esiasteistaan 1) pro-opioelanokortiinista, 2) proenkefaliinista ja 3) prodynorfiinista (ks. luku 10). Pro-opioelanokortiini sisältää. ACTH:n ja β-endorfiinin, proenkefaliini sisältää etioniini- ja leusiinienkefaliinit, ja prodynorfiini sisältää. neo-endorfiinin ja dynorfiinin. Keskusheroston opioidireseptoreilla (µ, κ, δ) on oletettu olevan oat lyhyt- ja pitkävaikutteiset ligandinsa. Leusiinienkefaliinin sisältäviä peptidejä ovat dynorfiini ja neoendorfiini sekä peptidi E, joka sisältää ainohappoketjun vastakkaisissa päissä etioniini- ja leusiinienkefaliiniryhät. Keskusherostossa endorfiineja tai enkefaliineja paikantuu lähinnä alueille, joilla voidaan osoittaa olevan runsaasti opioidireseptoreja. Enkefaliineja esiintyy lyhyissä välineuroneissa, ja niiden katsotaan välittävän paikallisia vaikutuksia. β-endorfiinia on vain hypofyysi-hypotalausalueella; sen katsotaan osallistuvan etävaikutuksiin pitkien heroratojen tai horonivaikutuksen tapaan. Kivun säätelyssä enkefaliinien katsotaan jarruttavan kivun aistiista selkäydintasolla ja β-endorfiinin aivotasolla; oleat olisivat tään ukaisesti endogeenisia analgeettisia agonisteja. Niitä pidetään tärkeinä yös. ielenterveyden ja verenpaineen sentraaliselle säätelylle. Tärkeille aivoalueille annettuina enkefaliinit ja endorfiinit poistavat tai vähentävät kipua, ja tää vaikutus estyy naloksonilla. Kipupotilaiden selkäydinnesteestä voidaan itata eri kiputiloissa eri tavoin poikkeavia endorfiinipitoisuuksia, utta löydösten diagnostista tulkintaa ei ole yleisesti hyväksytty. Naloksonin anto lisää kipua useissa tilanteissa. On luultavasti oleassa yös endorfiineista riippuattoia antinosiseption ekaniseja. Systeeiverenkiertoon annetut enkefaliinit inaktivoituvat nopeasti. Analogisissa synteettisissä peptideissä ainohappoja on korvattu toisilla etabolian hidastaiseksi ja vaikutuksen pidentäiseksi. Ensiäinen ja kohtalaisen resistentti johdos oli Tyr-D-Ala-Gly-Met-aidi. Vielä tehokkaapi analogi on saatu rakenteella Tyr-D-Ala- Gly-MePhe-Met(O)-OH, jossa etioniinienkefaliinin kupaakin päätä on uutettu. Eläinkokeissa se vaikuttaa orfiinin tavoin ja on tehokas vieläpä suun kautta annettuna. Ihisen kipua se ei laskioon annettunakaan lievitä, vaikka se aiheuttaakin orfiinin tavoin horonaalisia uutoksia. Opioidivaikutusten voiakkuuden ukaan on tapana kutsua µ-reseptoria orfiinireseptoriksi, δ-reseptoria enkefaliinireseptoriksi ja κ-reseptoria dynorfiinireseptoriksi. Morfiinin ja useiden uidenkin opioidien laajakirjoinen vaikutus heroston eri tasoilla ja useaan reseptorityyppiin on käytännössä eduksi. Selektiivisten agonistien ja antagonisten avulla on kuitenkin pyritty erottaaan kivun lievitys sivuvaikutuksista. Esierkki tästä on µ-reseptori: hengitys- 346

5 21. Euforisoivat analgeetit laan arvellaan välittyvän µ 2 -reseptorin kautta, kun taas µ 1 -reseptori välittää analgesiaa ja euforiaa. Näyttö asiasta on epäsuoraa. Kivun ittaainen Kipu on eräänlainen käyttäytyiskaava, jossa perifeerinen ärsyke johtaa keskusheroston integroiana vaihteleviin reaktioihin. Koska asia on oniselitteinen, ei tarkkaa enetelää kivun ittaaiseen ole, ja erilaisia eneteliä eläinten ja ihisten kivun selvittäiseen on lähes 300. Perinteisiä eläinkokeita esitetään taulukossa Kun affektiivinen kipu on eläinkokeissa pyritty erottaaan uusta kivusta, on voitu. osoittaa talaus- ja hypotalaustasolla kipueläystä salpaavien neuroleptien antinosiseptiivinen vaikutus. Läpöärsytyksen aiheuttaa kipu on suhteellisen resistentti pentatsosiinin ja nalbufiinin kaltaisille atyyppisille opioideille, jotka ovat osittaisia µ-antagonisteja tai κ-agonisteja. Viie vuosina on tutkius kohdistunut kroonisen, erityisesti neuropaattisen kivun tutkiukseen ja kipuuistin kehittyiseen. Taulukko Eräitä eläinkokeissa käytettyjä kivunittauseneteliä. Menetelä Eläinlaji Ärsytys Kivun laatu Vaste Integraatiotaso Kuualevykoe Hiiri, rotta Läpö Pintakipu Nuoleinen Aivokuori Hännän nykäisy Rotta Läpö Pintakipu Väistö Selkäydin Haaskoe Kaniini, koira Sähkö Syväkipu Nuoleinen, pureskelu Talaus Mukailtu häntäkoe Rotta, hiiri Sähkö Sekakipu Pako, huuto Aivorunko, rinenkefalon, Aivokuori Päkiäkoe Rotta, noraali Paine Syväkipu Huuto, pureinen Aivokuori? ja tulehtunut* käpälä Nivelkoe Rotta, tulehdus Taivutus Syväkipu Huuto Mesenkefalon Vatsakalvon ärsytys Hiiri Fenyylikinoni y. Syväkipu Vääntelehtiinen Selkäydin, pikkuaivot Bradykiniinin ruiskutus Koira, kissa Bradykiniini Syväkipu Huuto, Keskiaivot, valtioon riuhtoinen spinotalaus? Herovaurio Rotta Läpö Teraalinen Väistö Selkäydin heron ligeeraus Paine (von Frey) hyperalgesia heron katkaisu Mekaaninen Väistö Selkäydin selkäytien iskeia hyperalgesia *Tulehtuneesta käpälästä voidaan tutkia yös teraalista (läpösäde) ja ekaanista (von Freyn karvat) hyperalgesiaa. Ärsytyksen voiakkuus on hyperalgesiaa tutkittaessa lievä ja eläinten tulee olla ahdollisian stressittöiä. 347

6 Keskusherostoon vaikuttavat lääkeaineet Myös ihisen kipua ja sen lievitystä voidaan itata. On väitetty, että eräät eläinkokeet olisivat luotettavapia kuin ihiselle suoritetut kokeelliset kipututkiukset, joissa ei varsinaista patologista kipua ja sen ukana affektiivista koponenttia (distress) ole ukana. Yleisiät ihiskokeissa käytetyt kivunittausenetelät ovat ustatulle ihoalueelle polttolasilla aiheutettu läpökipu, haaskipu, tibiakopression aiheuttaa kipu, graduoitu iskeeinen kipu sekä valtioon tai vatsaonteloon infusoidun bradykiniinin aiheuttaa kipu. Viieksi ainittuun kipuun, jossa on ileisesti ukana tulehdusta, on esi. asetyylisalisyylihappo suhteellisesti tehokkaapi kuin euforisoivat analgeetit. Menetelä uistuttaa koirakokeissa käytettyä bradykiniinin infusoiista pernavaltioon, jolloin on voitu ristiverenkierron avulla osoittaa, että antipyreettien vaikutuskohta on perifeerinen ja euforisoivien analgeettien sentraalinen. Analgeettien tehosta ei voi sanoa paljon tutkiatta niiden vaikutusta yös ihisen kliinisiin kiputiloihin. Näitä ovat esierkiksi akuutti kipu leikkauksen jälkeen, syöpäkipu sekä iskeeinen ja neuralginen kipu. Arviointia vaikeuttaa se, että valikoiattoissa kiputiloissa luelääke auttaa 40 %:a potilaista silloin, kun 10 g orfiinia auttaa 75 %:a. Huolelliseen analgeettitutkiukseen kuuluukin tutkittavan tai tutkittavien aineiden lisäksi luelääke ja standardianalgeetti (esi. orfiini). Kliinisissä tutkiuksissa on eettisistä syistä usein pakko luopua luelääkkeen käytöstä. Euforisoivat analgeetit Euforisoivat analgeetit (opioidit) ryhitellään seuraavasti: 1) oopiuin sisältäät fenantreenialkaloidit (orfiini, kodeiini), 2) puolisynteettiset orfiinijohdokset (etyyliorfiini, diasetyyliorfiini, hydroorfoni, oksikoni), 3) synteettiset orfiinin sukulaisaineet (orfinaanit), 4) etadoni ja uut heptanonit (dekstrooraidi, piinodiini), 5) petidiini ja uut piperidiinijohdokset (anileridiini, fentanyyli ja sen analogit), 6) bentsoorfaanijohdokset (fenetyyliatsosiini, pentatsosiini, syklatsosiini) ja 7) oripaviinijohdokset (buprenorfiini). Morfiini on tyypillinen euforisoiva analgeetti, ja useiat uut edellä luetellut analgeetit, antagonisteja lukuun ottaatta, eroavat siitä lähinnä kvantitatiivisesti. Käsitteitä opiaatti ja opioidi käytetään usein epätarkasti. Opioidin käsite on kattavapi ja sopivapi esi. ryhän 6 aineille, joiden euforisoiva vaikutus voi olla vähäinen. Rakenne ja analgeettinen vaikutus Euforisoiva analgeettinen vaikutus liittyy tiettyyn keialliseen rakenteeseen. Morfiinin kaksi hydroksyyliryhää, fenolinen ja alkoholinen, ovat tietyssä äärin toistensa antagonisteja. Jos fenolinen (C3) hydroksyyli sidotaan esi. etyyliryhällä (kodeiini), analgeettinen ja hengitystä laaava vaikutus heikkenee. Alkoholisen 348

7 21. Euforisoivat analgeetit (C6) hydroksyylin inaktivoiinen eri radikaaleilla (-CH 3, -CO-CH 3, O, halogeeni) vahvistaa analgeetin vaikutuksia. Morfiinin rakenteessa kaikki osat eivät ole tärkeitä, sillä esi. eräät orfinaanit (levorfanoli) ja bentsoorfaanijohdokset (fentanyyli) ovat orfiinia voiakkaapia analgeetteja. Seuraavat rakenneyksiköt ovat välttäättöiä euforisoivalle analgeetille (kuva 21-2): Positiivisesti varautunut tertiäärinen typpiatoi, joka on esierkiksi etadonissa hiiliketjun jatkeena utta petidiinissä ja orfiinissa piperidiinirenkaan osana, on olennainen rakenneyksikkö. Typpeen liittyy tavallisiin etyyliradikaali. Analgeettinen voiakkuus on erityisen suuri, jos radikaali sisältää fenyyliryhän (esi. fentanyyli ja fenetylatsosiini). Allyyliradikaali antaa usein yhdisteelle antagonistisia oinaisuuksia (. nalorfiini ja naloksoni). Ns. sentraalinen alue käsittää tavallisesti yhden kvartaarisen hiiliatoin, utta siinä voi olla suurepikin ryhitys, esi. -C-N-, kuten fentanyylissä. Tähän koponenttiin liittyy tavallisesti yksi tai kaksi fenyyliradikaalia; eräillä uillakin rengasrakenteilla on vastaava vaikutus. Keskusalueeseen liittyy vielä toisentyyppinenkin radikaali happaan elektronegatiivisen karbonyyli- tai esteriryhän välityksellä (-CO-, -O-CO-). Kohtien 1 ja 2 väli on etaanin (-C-C-) ittainen, ja esi. petidiinin piperidiinirenkaan voidaan ajatella katkeavan. Useiden asyetristen hiiliatoien takia esiintyy sekä ( )-että (+)-uotoisia isoeerejä. Yleensä vain ( )-uotoiset ovat vahvoja analgeetteja, (+)-uodoilla taas on yskänärsytystä estävä vaikutus. Poikkeuksia ovat dekstrooraidi ja dekstropropoksifeeni, jotka niensä ukaisesti ovat d- eli (+)-enantioeerejä, utta silti vahvoja analgeetteja. Kuva Euforisoivien analgeettien olennaiset rakennekoponentit. tertiäärinen typpi sentraalinen alue etaanisilta Oopiui ja orfiini Oopiui on oopiuiunikon (Papaver soniferu -variantti) kuivattua aitiaisnestettä. Kasvia viljellään. Pohjois-Afrikassa, Turkissa ja Kiinassa, ja viljelyä pyritään valvoaan kansainvälisten sopiusten ukaisesti. Oopiui on tuhansia vuosia vanha rohdos. Sen analgeettinen vaikutus perustuu fenantreenialkaloideihin, lähinnä orfiiniin, joka eristettiin puhtaana Jauhettu oopiui ja oopiuiuute standardoidaan sisältäään 10 % orfiinia. Oopiui sisältää yös runsaasti isokinoliinialkaloideja (papaveriini, noskapiini), jotka rentouttavat sileää lihasta. Aikoinaan paljon käytetyt puhdistetut oopiuivalisteet (Laudator, Allaudan y.) sisälsivät orfiinia 66 % sekä lisäksi papaveriinia. Morfiini ieytyy hyvin ihon alle annetun ruiskeen jälkeen utta huonoin ruoansulatuskanavasta. Osasyynä on orfiinin huoattava ionisoituinen sekä konjugoituinen glukuronideiksi alkurei- vaiheet eliistössä ieytyinen 349

8 Keskusherostoon vaikuttavat lääkeaineet etabolia jakautuinen Valisteita Morphinu, orfiini (Depolan, Dolcontin,Morphin ) eritys tin aikana, niin että hyötyosuudeksi jää vain 20 %. Konjugaatio orfiinin fenoliseen (C3) hydroksyyliin tuottaa inaktiivisen glukuronidin (M3G); vastaava konjugaatio orfiinin alkoholiseen (C6) hydroksyyliin tuottaa aktiivisen glukuronidin (M6G), jolla on voiakas vaikutus ainakin perifeerisiin vaikutuskohtiin. Eläinkokeissa radioaktiivista orfiinia kulkeutuu ihonalaisen ruiskeen jälkeen aivoihin vain 1 2 %. Koska ajallinen korrelaatio aivoihin kertyisen ja vaikutuksen välillä on kuitenkin hyvä, tietyt aivostruktuurit ovat hyvin herkkiä orfiinille. Suuriat pitoisuudet todetaan keuhkoissa, aksassa, unuaisissa ja pernassa. Nää suuret pitoisuudet luonnehtivat orfiinin erittyistä ja etaboliaa. Morfiini ei sitoudu erkittävästi plasan proteiineihin. Muuttuaton orfiini erittyy elko nopeasti virtsaan; aktiivinen M6G erittyy hitaain ja se voi kuuloitua unuaispotilailla ja näin johtaa hengityslaaan. Pieni äärä orfiinia deetyloituu nororfiiniksi, joka lienee yhtä voiakas kuin M6G. Morfiini siirtyy istukan läpi sikiön vereen, saoin sitä erittyy hyvin pieniä ääriä aitoon. Viie vuosina on radioiunologisin ja assaspektroetrisin äärityksin saatu uutta arvokasta tietoa orfiinin ja uiden euforisoivien analgeettien annos-vaikutussuhteesta ihisessä. Morfiinin kinetiikka ja vaikutuksetkin ovat pikkulapsessa saanlaisia kuin aikuisessa. Morfiinia annetaan suun kautta liuoksena tai depottablettina, ruiskeina ihon alle, lihakseen ja laskioon, sekä erikoistilanteissa epiduraalisesti ja intratekaalisesti. Intratekaalisessa annossa joudutaan käyttäään yös yhdisteliä, joita ei tässä esitellä tarkein. Morfiinin tärkeiät vaikutukset analgesia Morfiinin analgeettinen vaikutus kohdistuu ileisesti selkäytieen, talaustasolle, aivokuoreen ja ahdollisesti yös kipuheron päätteeseen. Nää eri koponentit potensoivat toistensa vaikutusta. Morfiini kohottaa kipukynnystä ja aiheuttaa lievän sedatiivisen vaikutuksen, jollo,in kivun tarkkailu heikkenee. Kipu uuttuu yös luonteeltaan väheän epäiellyttäväksi orfiinin aiheuttaan euforian takia. Tään ukaisesti elintärkeä kipu, tylppä sisäelinkipu, helpottuu suhteellisesti parein kuin terävä pinnallinen kipu. Morfiinin psyykkiseen vaikutukseen viittaa sekin, että sen vaikutus vaihtelee suuresti yksilöittäin saoin kuin kivun psyykkinen koponenttikin. Morfiini lievittää selvästi parein tulehduksellista kuin neuropaattista kipua. Morfiinin akuuttiin vaikutukseen solutasolla liittyy synaptosoaalisen Ca 2+ -pitoisuuden pieneneinen, joka johtuu ehkä Ca 2+ -kanavien salpautuisesta κ-reseptorien aktivaation kautta. Morfiini avaa K + - kanavia ja pienentää syklisen AMP:n pitoisuuksia µ- ja κ- reseptorien aktivaation kautta. Presynaptisten reseptorien kautta orfiini estää esi. takykiniinien vapautuista. 350

9 21. Euforisoivat analgeetit Hengitystä laaava vaikutus on orfiinin tärkein akuutti haitta. Se nähdään selviin, kun orfiinia annetaan laskioon. Hengitys harvenee, inuuttitilavuus pienenee ja hengityskeskuksen herkkyys hiilidioksidille heikkenee. Kokeellisesti hengityslaa voidaan osoittaa hengitysilan CO 2 -pitoisuuden suureneisen (kuva 21-3) tai CO 2 -ventilaatiokuvaajan oikealle siirtyisen perusteella. Morfiinin edullinen vaikutus kliinisiin dyspneatiloihin saattaa johtua siitä, että hengityskeskus ei reagoi kaikkiin ärsykkeisiin. Koska orfiini ja uut euforisoivat analgeetit enevät istukan läpi, on syntyvän lapsen hengitys vaarassa. Antagonistit poistavat orfiinin hengitystä laaavan vaikutuksen ehkä helpoin kuin uut vaikutukset. Yskärefleksi heikkenee, koska orfiini laaa yskärefleksikaaren sentraalisia osia (yskäkeskus) ja uuttaa yskänärsytyksen luonnetta. Morfiini laaa hengitysteiden värekarvaepiteelin toiintaa. Oksennusrefleksi voiistuu, koska orfiini stiuloi IV aivokaion pohjassa olevaa laukaisuvyöhykettä (trigger zone). Suuret annokset laaavat oksennuskeskusta ja estävät oksennusrefleksiä. Useilla psyykenlääkkeillä,. klooriproatsiinilla ja haloperidolilla, voidaan paitsi vahvistaa orfiinianalgesiaa, yös estää sen eeettistä vaikutusta. Morfiini supistaa siläteriä stiuloialla parasypaattista okulootoriustuaketta. Morfiini lisää koko ruoansulatuskanavan sileän lihaksen tonusta. Sfinkterien sulkeutuessa ruokasulan kulku hidastuu ja lisäksi suolen sisältö kuivuu rauhaserityksen vähentyessä. Koska yös suolen ontelo ahtautuu suolenseinään jänteytyessä ja ulostaisrefleksikin heikkenee, on seurauksena uetus. Vaikutus on osaksi sentraalinen, osaksi perifeerinen, ja se kohdistuu sekä suolen seinän hengityksen laaus yskärefleksi oksennusrefleksi siläterä sileä lihas Kuva Fentanyylin (Fe), dekstrooraidin (Dx), orfiinin (Mo), petidiinin (Pet) ja pentatsosiinin (Pz) hengitystä laaava vaikutus anestesoiduilla (N 2 O halotaani) potilailla. Kussakin annosryhässä on 6 10 potilasta. 351

10 Keskusherostoon vaikuttavat lääkeaineet verenkierto syöttösolut diureesi horonit heropunokseen että suoraan sileään lihassoluun. Sekä sappitiet, erityisesti sphincter Oddi, että virtsatiet ahtautuvat orfiinin vaikutuksesta. Eräät opioidit (difenoksilaatti, loperaidi) sitoutuvat opioidireseptoreihin in vitro ja lisäävät suolen tonusta in vivo utta eivät vaikuta ainittavasti keskusherostoon. Morfiinin vaikutukset verenkiertoeliistöön eivät ole yleisiä, utta niitä voi esiintyä, jos potilas rasittuu tai hänellä on taipuusta hypotoniaan. Suuret annokset voivat aiheuttaa ortostaattisen verenkiertokollapsin. Vasootorinen keskus laaantuu ja sydäessä ilenee voiakas bradykardia, joka tulkitaan vahvistuneeksi vagusvaikutukseksi. Mahdollisesti vagusta hillitsevät aivokuoren ipulssit jäävät pois. Lisäksi orfiini laaa vasootorisia refleksejä; tätä käytetään hyväksi esi. keuhkopöhön hoidossa. Morfiini vapauttaa histaiinia. Tällä katsotaan olevan erkitystä. orfiinin aiheuttaan verisuonten laajeneisen ja perusteiltaan epäselvän kutinan synnyssä. Morfiinilla ja kodeiinilla ei kannata suorittaa esi. ihokokeita allergian paljastaiseksi, koska ne aiheuttavat histaiinireaktion. Morfiinilla on lisäksi antidiureettinen vaikutus, joka priaaristi kohdistunee hypotalaukseen ja vapauttaa ADH:ta. Morfiini lisää plasasta itattavan prolaktiinin ja kasvuhoronin pitoisuuksia sekä vähentää LH:n ja testosteronin pitoisuuksia. Mahdolliset hallusinaatiot, hikoilu ja suun kuivuinen saattavat liittyä adrenergiseen aktivaatioon. Toleranssi ja riippuvuus toleranssi riippuvuus Toleranssi orfiinin analgeettista ja narkoottista vaikutusta kohtan kehittyy tavallisesti 2 3 viikossa, jos ainetta annetaan joka päivä. Toleranssi kehittyy paljon nopeainkin, jos anto on tiheäpää tai jos annokset ovat suurenevia. Yksilölliset erot ovat tässä suhteessa suuria. Toleranssi pupilla-, suoli- ja bradykardiavaikutuksille kehittyy huonoin kuin uille orfiinin vaikutuksille. Kyseessä ei ole eliistön lisääntynyt kyky inaktivoida orfiinia vaan toiivien reseptorien inaktivoituinen esi. konforaation tai G-proteiinien uutosten tai reseptorin äärän väheneisen takia. Tähän prosessiin saattaa liittyä opioidien vaikutuksia estävien neuropeptidijärjestelien, kuten kolekystokiniini- ja neuropeptidi FF (NPFF)- neuronien, aktivoituinen. Toleranssin kehittyessä synaptosoaaliset Ca 2+ -pitoisuudet suurenevat. Opioidien kesken kehittyvä ristitoleranssi on vain osittainen. reseptoriselektiivisyyden ja farakokineettisten erojen takia. Tärkein orfiinin pitkäaikaisen käytön aiheuttaa haitta on riippuvuuden kehittyinen. Tilan oleusta ei tunneta yksityiskohtaisesti (ks. luku 26). Vahva psyykkinen tasapainottouus edistää psyykkisen riippuvuuden lehittyistä, utta fyysinen riippuvuus (neuroadaptaatio) vieroitusoireineen kehittyy kaikille orfiinia riittävän pitkään käyttäneille. Toleranssin kehittyisen vuoksi euforisoiva 352

11 21. Euforisoivat analgeetit annos kasvaa, ja analgeettien aiheuttaa euforia houkuttelee käyttäään niitä jatkuvasti. Morfiiniriippuvuus ei ole seurallinen tila, vaan ainetta käytetään yksinäisyydessäkin ja lopulta orfinisti on täysin välinpitäätön ypäristöstään. Skitsofreenikoille kehittyy orfiiniriippuvuutta väheän kuin terveille, ja lobotoia vähentää suuresti orfinisia ja vieroitusoireita. Vieroitusoireet ovat eriasteisia, hikoilusta ja kyynelvuodosta aina verenkiertokollapsiin saakka. Oireet saattavat olla hyvinkin voiakkaita, etenkin jos ne on aiheutettu antagonisteilla joko lievää orfiiniyrkytystä hoidettaessa tai riippuvuutta diagnosoitaessa. Vieroitusoireiden vuoksi orfiinilääkitystä ei saa koskaan lopettaa yhtäkkiä. Morfiinin tavoin vaikuttavat aineet Taulukossa 21-2 on vertailtu euforisoivien analgeettien vaikutuksia ekvianalgeettisina annoksina, ja siitä nähdään useita käytännössä tärkeitä asioita: 1) Synteettisten analgeettien rauhoittava vaikutus on vähäinen. 2) Kaikki ryhän aineet aiheuttavat jokseenkin yhtä voiakkaan hengityslaan. 3) Petidiini ja etadoni vaikuttavat vähiten suolistoon (uetus, sappikoliikit). 4) Kaikki käytössä olevat euforisoivat analgeetit aiheuttavat riippuvuutta. 5) Toleranssi ja riippuvuus kehittyvät eriasteisiksi eri aineita kohtaan, utta tietty ristitoleranssi- ja riippuvuus ovat oleassa. Taulukko Eräiden tavallisiin käytettyjen analgeettien vertailua ekvianalgeettisina annoksina ruiskeena lihakseen. Vaikutusten voiakkuuden arviointi on suittainen. Koska buprenorfiini on osittainen agonisti, sen suhteellinen vaikutus vähenee annosten suurentuessa. Analgeetti Annos (g) Vaikutuksen kesto (h) Hengitys Sedaatio Suoli Addiktio Morfiini Oksikoni Metadoni Petidiini Fentanyyli 0,07 30 in Buprenorfiini 0,

12 Keskusherostoon vaikuttavat lääkeaineet Puolisynteettiset orfiinin johdokset kodeiini oksikodoni Valisteita Oxycodonu, oksikodoni (Oxanest, OxyContin, Oxynor ) heroiini Kodeiinia eli etyyliorfiinia sekä väheässä äärin etyyliorfiinia käytetään yskänärsytykseen ja särkyyn erityisesti yhdistelävalisteissa. Kodeiini on voiakkuudeltaan kyenesosa orfiinista, utta se ieytyy parein suolistosta. Analgeettiset annokset ovat g ja yskänärsytystä estävät g. Osa kodeiinin vaikutuksesta perustuu ileisesti siitä eliistössä uodostuvaan orfiiniin. Tää deetylaatio noudattaa geneettistä CYP2D6-polyorfisia, ja hitaat etaboloijat tarvitsevat suurepia annoksia. Vaikutuksiltaan kodeiini uistuttaa orfiinia ja aiheuttaa. kiusallista uetusta ja laaa hengitystä. Tavanoaisia annoksia käytettäessä hengitystä laaava vaikutus ei ole vaarallinen, utta suuria kodeiiniannoksia käytettäessä hengityslaa lisääntyy nopeain kuin analgesia. Kodeiini laaa yös hengitysteiden värekarvaepiteeliä. Tätä vaikutusta voidaan yskänlääkkeissä vastustaa esi. β-sypatoieeteillä. Pitkäaikaisessa käytössä kodeiinia kohtaan kehittyy toleranssia ja riippuvuuskin. Kodeiiniriippuvuus ei eroa orfiiniriippuvuudesta kvalitatiivisesti utta kylläkin kvantitatiivisesti, koska annokset eivät suurene niin paljoa. Morfinistin vieroitusoireita voidaan osaksi poistaa antaalla viisinkertainen äärä kodeiinia. Puolisynteettisistä johdoksista hydroorfoni (C6-hydroksyylin uutos) on orfiinia voiakkaapi analgeetti, ja rasvaliukoisuutensa vuoksi sitä on käytetty ihonalaisina infuusioina. Sen 3-etoksijohdos oksikodoni (dihydrohydroksikodeinoni) on vaikutuksiltaan orfiinin veroinen, ja se on orfiinin ohella suosituipia analgeetteja Suoessa. CYP2D6-välitteinen deetylaatio tuottaa oksikonista oksiorfonia erityisesti suun kautta annettaessa, ja oksikonin käyttöannos lienee suhteellisesti suurepi kuin uiden opioidien. Diasetyyliorfiini eli heroiini on eräänlainen aihiolääke, jossa orfiinin sekä alkoholinen (C6) että fenolinen (C3) hydroksyyli on substituoitu. Eliistössä fenolinen OH vapautuu. plasan esteraasien avulla, ja uodostunut 6-asetyyliorfiini vaikuttaa 5 8 kertaa niin voiakkaasti kuin orfiini. Heroiinin euforisoiva ja riippuvuutta aiheuttava vaikutus on vahva ja sitä voidaan käyttää väärin esi. nuuskaaalla. Puolisynteettisten johdosten ryhään kuuluvat yös nalorfiini ja naloksoni, jotka ovat orfiinin antagonisteja. Synteettiset orfinaanit Levorfanoli ieytyy hyvin suolistosta ja se on analgeettina kole kertaa niin voiakas kuin orfiini. Butorfanoli on osittainen antagonisti ja uistuttaa oinaisuuksiltaan pentatsosiinia. Kupikaan ei ole Suoessa käytössä. Yskänlääkkeenä käytetään rakenteeltaan saaan ryhään kuuluva dekstroetorfaania, joka voidaan ajatella 354

13 21. Euforisoivat analgeetit (+)-dihydrokodeiinia vastaavaksi aineeksi. Se ei lievitä kipua eikä aiheuta riippuvuutta eikä hengityslaaa, utta sillä on eräitä uita vaikutuksia, joiden voidaan ajatella liittyvän orfinaanirunkoon (bradykardiataipuus, uetus, pahoinvointi). Annos yskänlääkkeenä on 15 g. Metadoniryhä Metadoni ieytyy hyvin suolistosta, utta alkureitin etabolian takia sen hyötyosuus on vain %. Muuttuatonta etadonia erittyy virtsaan 20 %, tää eritys on herkkä ph:n uutoksille. Metadonin eliinaation puoliintuisaika on tuntia, utta farakokineettiset interaktiot saattavat uuttaa sitä. Metadoni sitoutuu kudoksiin elko tiukasti, ja tää vahvistaa sen vaikutusta ja hidastaa toleranssin kehittyistä. Suun kautta nautittavana ja voiakkaasti vaikuttavana aineena etadonia on käytetty paljon huueena, ja se aiheuttaa riippuvuutta kuten orfiini. Aineen kudoshakuisuuden takia vieroitusoireet ilaantuvat ja enevät ohi hitaain kuin orfiinin vieroitusoireet, ikä voi johtaa tilanteen väärään arviointiin. Huuekäytön takia lääketeollisuus on haluton pitäään etadonia kaupan, ja aikanaan paljon yskänlääkkeissä käytetty noretadoni on Suoessa poistettu käytöstä. Dekstropropoksifeeni uistuttaa etadonia rakenteeltaan. Suun kautta nautittaessa sen hyötyosuus on tuskin 20 %:a runsaan alkureitin etabolian takia, eikä tavanoainen suositeltu annos 65 g vaikutukseltaan juuri eroa luelääkkeestä. Suuret, esi. hitaasti luovuttavina valisteina annetut annokset saattavat vaikuttaa odotettua voiakkaain. Dekstropropoksifeenin eliinaation puoliintuisaika on tuntia. Hitaasti eliinoituva etaboliitti norpropoksifeeni on suurina pitoisuuksina sydäntoksinen. Dekstropropoksifeenia käytetään yös erilaisina yhdistelinä, jotka lienevät teholtaan kodeiiniyhdistelien veroisia. Dekstropropoksifeenin haittavaikutuksia ovat pahoinvointi, huiaus ja uetus, kaikki lievepiä kuin saan kodeiiniäärän aiheuttaat. Aikaa yöten kehittyy tietty toleranssi, ja ahdollisissa yrkytyksissä orfiiniantagonisteista on apua. Tää viittaa siihen, että dekstropropoksifeeni vaikutuksiltaan kuuluu euforisoiviin analgeetteihin, jos käytetään ekvianalgeettisia annoksia. Suuria annoksia dekstropropoksifeenia käytetään usein itseurhan välineenä. Petidiiniryhä Petidiini eli eperidiini ieytyy hyvin, etaboloituu nopeasti ja sen hyötyosuus on 50 %. Yksi etaboliiteista, norpetidiini, on luul- etadoni dekstropropoksifeeni Valisteita Dextropropoxyphenu, dekstropropoksifeeni (Abalgin,Paraflex cop ) Methadonu, etadoni (Doled ) petidiini 355

14 Keskusherostoon vaikuttavat lääkeaineet fentanyyli tavasti toksisepi kuin petidiini. Petidiini on eläinkokeissa selvästi toksisepi kuin orfiini. Sillä on lievä atropiinin kaltainen vaikutus, ikä osaksi selittää sen orfiinia lieveät suolistovaikutukset. Petidiinillä on orfiinista poikkeavia vaikutuksia yös verenkiertoon: alkukiihtyistä seuraa heodynaiikan laaantuinen. Kiihtyisvaihe voi lisätä sydäen työäärää vaarallisesti kriisitilanteissa. Tietyissä oloissa eläinkokeissa ja eristetyissä soluvalisteissa petidiinillä on voitu osoittaa olevan vaikutuksia neurotransissioon liittyviin onoaiineihin. Ehkä tästä syystä se aiheuttaa vaarallisia kuue- ja verenpainereaktioita potilaille, jotka ovat saaneet pysyvästi vaikuttavia, epäselektiivisiä MAO:n estäjiä. Mahdollisen spasolyyttisen vaikutuksensa takia petidiini on suosittu koliikkikipujen hoidossa ja synnytyksissä kohdunsuun avautuisvaiheessa. Synnytysten yhteydessä on tietenkin otettava huoioon petidiinin sikiön hengitystä laaava vaikutus. Vastasyntynyt eliinoi tyydyttävästi petidiiniä, utta toksinen etaboliitti norpetidiini voi kuuloitua. Fentanyyli ja sen uudet johdokset alfentaniili, reifentaniili ja sufentanyyli ovat petidiiniryhän uusia tulokkaita. Lyhyen vaikutusaikansa ja verrattain vähäisten verenkiertovaikutustensa takia ne sopivat hyvin käytettäviksi leikkauksen aikana ja varsinkin suuriannoksisessa ns. high dose opiate -anestesiassa. Fentanyylistä on saatavana yös laastariuoto, joka sopii käytettäväksi kroonisen kivun hoitoon. Morfiiniantagonistit nalorfiini Valisteita Fentanylu, fentanyyli (Durogesic, Fentanyl, Fentanyl Alphara ) Pethidinu, petidiini (Petidin ) Sufentanilu, sufentaniili (Sufenta ) Jo 1916 osoitettiin, että N-allyylinorkodeiini herätti koiran orfiinilaauksesta, utta kului kyeniä vuosia, ennen kuin orfiiniantagonistien tutkius pääsi vauhtiin. Antagonistioinaisuus riippuu olennaisesti tertiääriseen typpiatoiin (kuva 21-2) liittyvästä radikaalista. Näillä epätyypillisillä opioideilla agonistin ja antagonistin oinaisuudet vaihtelevat. Naloksoni on puhdas antagonisti; nalorfiini, pentatsosiini, buprenorfiini, eptatsinoli, nalbufiini ja butorfanoli ovat osittaisia agonisteja ja eräät joidenkin opioidireseptorityyppien antagonisteja. Kaikki näistä eivät ole olleet Suoessa arkkinoilla. Nalorfiini on puolisynteettinen orfiinin johdos, joka on etupäässä orfiinin antagonisti, utta saalla osittainen agonisti. Yksinään annettuna sillä on annoksen ukaisesti orfiinin kaltaisia vaikutuksia. kivuntuntoon, hengitykseen ja suolistoon, utta sen vaikutukset ovat heikopia kuin orfiinin. Suurina annoksina se aiheuttaa dysforiaa, toisin kuin orfiini. Tään vuoksi sitä ei ainittavasti käytetä huueena. Yhdessä orfiinin kanssa annettuna se estää vaihtelevassa äärin kaikkia orfiinin vaikutuksia, etenkin hengityslaaa. Yritykset saada aikaan kunnon analgesia ilan hengi- 356

15 21. Euforisoivat analgeetit tyslaaa käyttäällä agonistin ja antagonistin yhdisteliä (esi. petidiini ja levallorfaani) ovat epäonnistuneet. Myös naloksoni on puolisynteettinen orfiinin johdos (N-allyylinoroksiorfoni). Puhtaana antagonistina se ei suurinakaan annoksina aiheuta euforisoiville analgeeteille tyypillisiä agonistivaikutuksia. Tään vuoksi sitä pidetään nykyään kliiniseen käyttöön parhaiten soveltuvana antagonistina esi. yrkytysten ja lääkkeen liikaannon hoidossa. Sitä on annosteltava harkiten akuuttien vieroitusoireiden välttäiseksi. Naloksonin lyhyt vaikutusaika (1/2 1 tuntia) on haitta yrkytysten hoidossa. Käsitykset endorfiinien ja enkefaliinien erkityksestä perustuvat paljolti käsitykseen naloksonista puhtaana antagonistina. Suurina annoksina sillä on yös epäspesifisiä vaikutuksia. Naltreksoni on pitkävaikutteinen opiaattiantagonisti. Se ieytyy nopeasti ja lähes täydellisesti, joskin ensikierron etabolia vähentää sen hyötyosuutta. Huippupitoisuus saavutetaan 1 2 tunnissa. Eliinaation puoliintuisaika on n. 4 tuntia. Naltreksonin aktiivinen etaboliitti on 6-β-naltreksoni, jonka puoliintuisaika plasassa on pitepi kuin kanta-aineen (13 tuntia). Naltreksonia käytetään alkoholiriippuvuuden hoidossa yhdessä psykoterapian kanssa. Sitä on käytetty yös opiaattivierotuksessa. Naltreksonin uskotaan vähentävän alkoholin aiheuttaaa ielihyvää keskusherostossa ja siten helpottavan alkoholista irrottautuista. Naltreksonin tavallisiat haittavaikutukset ovat pahoinvointi, päänsärky, huiaus, herostuneisuus ja nukkuisvaikeudet. Harvinaisena haittavaikutuksena on raportoitu aksan toiinnan häiriöitä. Maksan vajaatoiinta ja akuutti hepatiitti ovat vasta-aiheita naltreksonihoidolle. naloksoni naltreksoni Valisteita Naloxonu, naloksoni (Narcanti ) Naltrexonu, naltreksoni (Revia ) Pentatsosiini Pentatsosiini uistuttaa vaikutuksiltaan nalorfiinia, utta se on voiakkaapi agonisti ja heikopi antagonisti. Martinin reseptorijaon ukaan pentatsosiini on µ- antagonisti ja osittainen κ-agonisti. Yksinään annettuna pentatsosiini vaikuttaa orfiinin tavoin, utta sekä teho että voiakkuus ovat vähäiseät. Morfinistille annettuna se ei poista orfiinin vieroitusoireita vaan pikeinkin pahentaa niitä. Osittaisena agonistina pentatsosiinin vaikutuksilla on tietty katto; 30 g pentatsosiinia lievittää kipua ja laaa hengitystä kuten 10 g orfiinia (kuva 21-3). Riippuvuus pentatsosiiniin on elko vähäistä, utta riittäättöän tehon takia se ole enää Suoessa kaupan. Buprenorfiini Oripaviinirakenteinen buprenorfiini on tavallaan tebaiinin johdos, joka on osittainen µ-agonisti ja luultavasti κ-agonisti. Se laaa hengitystä kuten orfiini, utta naloksoni estää tai poistaa vaikutuksen vain osittain. Toleranssi buprenorfiinia kohtaan kehittyy elko nopeasti, eikä sublinguaalisesti annettavaa buprenorfiiniannosta kanna- 357

16 Keskusherostoon vaikuttavat lääkeaineet ta suurentaa yli tason 3 4 g/vrk. Buprenorfiinia kohtaan kehittyy riippuvuutta, joskin väheän intensiivistä kuin orfiiniin. Buprenorfiini ei provosoi orfinisteille vieroitusoireita, ja sitä on voitu käyttää heroinistien vieroitukseen. Buprenorfiini on varsin pitkävaikutteinen (4 8 tuntia) luultavasti poikkeuksellisen reseptorikinetiikan takia. Pitkään kestävä sitoutuinen reseptoreihin saattaa peittää lievän fyysisen riippuvuuden, koska vieroitusoireet kehittyvät hitaasti. Buprenorfiinia on kokeiltu, yös yhdessä naltreksonin kanssa, opioidiriippuvuudesta vieroitukseen. Traadoli Valisteita Buprenorphinu, buprenorfiini (Subutex, Tegesic ) Traadolu, traadoli (Traadin, Traadol Gea, Traadol Generics, Traal ) Traadoli on keskusherostoon vaikuttava opiaattianalgeetti, joka on synteettinen kodeiinin johdos. Sillä on yös noradrenaliinin ja 5-HT:n takaisinottoa estävä vaikutus. Traadolilla on yös yskänärsytystä vähentävä vaikutus. Traadoli ieytyy hyvin ruoansulatuskanavasta, hyötyosuus on n. 70 %. Se läpäisee veri-aivoesteen ja istukan. Traadoli etaboloituu aksassa ainakin osittain CYP2D6-välitteisesti. Niinpä CYP2D6:n geneettinen polyorfia sekä ahdollinen saanaikainen CYP2D6-entsyyiä estävien lääkeaineiden yhteiskäyttö vaikuttaa traadolin eliinaatioon. Koska traadolin etaboliitti O-deetyylitraadoli on aktiivinen, voivat uutokset CYP2D6:n toiinnassa vaikuttaa yös traadolin tehoon. Traadolin eliinaation puoliintuisaika on n. 6 tuntia. Tavallisiat haittavaikutukset ovat huiaus, suun kuivuinen, pahoinvointi ja väsyys. Traadolin väärinkäyttöahdollisuus näyttää vähäiseltä. Sen hengitystä laaava vaikutus on pieni. Traadoli sopii käytettäväksi keskivaikeaan tai vaikeaan kipuun. Usein sitä käytetään kroonisen kivun hoidossa ennen siirtyistä vahvepiin opiaatteihin. Eija Kalso 358

17 TIETORUUTU L22a JOHDANTO PSYYKENLÄÄKKEISIIN Psykiatristen häiriöiden biologinen perusta Useipien psyykkisten sairauksien etiologia on edelleen epäselvä. Psyykkisten tautien biologisen perustan tutkiusenetelät ovat viie vuosina parantuneet olennaisesti. Biologisen psykiatrian tutkius on kuvannut psyykkisissä sairauksissa erilaisia aivojen toiinnallisia, biokeiallisia ja rakenteellisia uutoksia, jotka ovat synnyttäneet lukuisia hypoteeseja näiden sairauksien biologisista tekijöistä. Toisaalta todistusaineistoa biologisista tekijöistä on saatu psykofarakologiasta lääkevaikutusten ja psyykenlääkkeiden vaikutusekanisien tunteisen kautta, toisaalta taas ielenterveyshäiriöiden perinnöllisyyden tutkiuksesta. Skitsofreniapotilaiden aivoissa on todettu olevan useita rakenteellisia, toiinnallisia ja neurokeiallisia poikkeavuuksia, etenkin otsa- ja ohiolohkoissa. Muutosten syntyekanisit (esi. kehityshäiriö, herosolujen rappeutuinen) ja syy-seuraussuhde skitsofreniaan ovat vilkkaan tutkiuksen kohteena. Välittäjäainehypoteeseja on esitetty useita, etenkin onoaiineista ja ainohappotransittereista. Näistä ns. skitsofrenian dopaiinihypoteesi on yksi vanhiista utta edelleen laajiin hyväksytty. Hypoteesin vahvin tuki pohjautuu juuri farakologisiin perusteisiin, sillä kliinisesti tehokkaat antipsykoottiset lääkeaineet näyttävät olevan dopaiinireseptorien (etenkin D 2 - reseptori) salpaajia ja toisaalta esi. afetaiinin käyttö voi aiheuttaa paranoidisen psykoosin, jonka oletetaan johtuvan aivojen dopainergisten ratojen liiallisesta aktiivisuudesta. Mielialahäiriöissä (depressio ja ania) uutoksia tavataan etenkin biogeenisten aiinien aineenvaihdunnassa. Depressiolääkkeet näyttävät voiistavan akuutisti onoainergisten synapsien toiintaa: trisykliset asennuslääkkeet estävät soluunottoa, onoaiinioksidaasin estäjät taas estävät aiinien etaboliaa. Kuankin vaikutuksen katsotaan johtavan reseptoritasolla aiinipitoisuuden lisääntyiseen. Sekä depressiolääkkeet että sähköhoito uuttavat synaptisten reseptorien herkkyyttä vähitellen hoidon alkaisen jälkeen. Kaikki tää puoltaa ajatusta, että depressioissa olisi kyseessä ainergisten (etenkin adrenergisten tai serotonergisten) systeeien epätasapaino. Ahdistuneisuushäiriöiden biologiset hypoteesit pohjautuivat yös pääasiassa farakologisiin perusteisiin ja erityisesti kliinisesti käytettyjen lääkeaineiden ja eräiden kokeellisten, ahdistusta aiheuttavien, aineiden oletettuihin vaikutusekaniseihin. Ahdistuneisuushäiriöiden kannalta tärkeiksi aivojen välittäjäaineiksi katsotaan erityisesti GABA (gaa-ainovoihappo), noradrenaliini, serotoniini ja toisaalta eräät peptidit (esi. kolekystokiniini). Psykiatristen häiriöiden geneettiset perusteet pohjautuvat kaksos-, adoptio- ja perhetutkiuksiin. Psykiatrinen häiriö voi olla vahvasti perinnöllinen tai pääosin erilaisten ypäristötekijöiden aiheuttaa. Valtaosassa tapauksista sairauden katsotaan puhkeavan perinnöllisen alttiuden ja ypäristön yhteisvaikutuksesta. Vaikka ypäristön ja periän vaikutuksia on joskus vaikea erottaa toisistaan psykiatrisissa häiriöissä, tietty perinnöllinen sairastuisalttius on selvä erityisesti vaikeissa ielenterveyden häiriöissä kuten vakavissa ielialahäiriöissä ja skitsofreniassa. Esi. onotsygoottisilla kaksosilla tehdyissä tutkiuksissa toinen kaksonen sairastuu skitsofreniaan odotettua useain, ikäli toisellakin se on. Tulos on saansuuntainen, olipa kaksoset kasvatettu yhdessä tai erikseen. Psyykenlääkkeiden jaottelu ja niistö Psyykenlääkkeiden jaottelua ja niistön systeointia haittaa se, että sen enepää psyykkisten tautien etiologiaa kuin lääkkeiden vaikutusekanisejakaan ei ole riittävässä äärin selvitetty. Siksi niistö on kirjavaa ja deskriptiivistä, eikä taudin tai tilan diagnoosi läheskään aina äärää sitä, inkä ryhän lääkeainetta sen hoidossa käytetään. Suositeltavin teri koko kyseessä olevalle lääkeaineryhälle lienee psyykenlääke. Psyykenlääkkeet voidaan jakaa koleen pääryhään sen ukaan, onko lääke tarkoitettu psykoosin, asennuksen vai ahdistuneisuushäiriön hoitoon. Usein lääkkeiden käyttö ei kuitenkaan ole näin yksioikoista, vaan esi. skitsofreniassa ja uissa psykooseissa voidaan käyttää hoidon eräänä osana anksiolyyttejä tai tietyissä ahdistuneisuushäiriöissä voidaan käyttää asennuslääkkeiksi luokiteltavia lääkeaineita. Lyhyyden vuoksi puhutaan tässä oppikirjassa psykoosilääkkeistä, asennuslääkkeistä ja anksiolyyteistä. Psykoosilääkkeitä kutsutaan usein yös antipsykoottisiksi aineiksi (antipsykooteiksi). Anglosaksisessa kirjallisuudessa on aiein esiintynyt yös teri ajor tranquillizers. Anksiolyyttien vanhentuneita niiä ovat ataraktit ja inor tranquillizers. Joskus puhutaan yös neuroosilääkkeistä, utta neuroosi on pikein psykologinen kuin biologinen käsite. Masennuslääkkeitä eli antidepressiivisiä aineita on lähinnä saksalaisessa kirjallisuudessa pyritty jakaaan tyolepteihin (trisykliset asennuslääkkeet) ja tyereetteihin (MAO:n estäjät). Näillä tyyukseen viittaavilla niillä ei ole tieteellistä pohjaa. Käytöstä jäänyt niitys on yös psykoanaleptit. Antidepressiivi-teriä on ahdollista käyttää asennus- tai depressiolääkkeen synonyyinä. Erkka Syvälahti 359

18 360

19 361

20 ANTIPSYKOOTTINEN VAIKUTUS JA DOPAMIINIRESEPTORIT TIETORUUTU L22b Kuva A esittää aivojen tärkeiät dopainergiset ratajärjestelät. 1) Nigrostriataalinen rata lähtee Substantia nigrasta ja suuntautuu pääosin striatuiin. Se liittyy etenkin otoriikan utta yös kognitiivisten prosessien säätelyyn. 2) Mesolibokortikaalinen rata lähtee tegentuista ja suuntautuu niensä ukaisesti libisiin rakenteisiin (. Nucleus accubens) ja frontaaliselle ja teporaaliselle aivokuorelle. Nää radastot säätelevät. tunne-eläää ja ielihyväekaniseja. 3) Tuberoinfundibulaarinen rata hypotalauksessa säätelee. prolaktiinin eritystä. Dopaiinin vaikutukset näissä radastoissa välittyvät G-proteiinikytkentäisten reseptorien kautta, joita tunnetaan tällä hetkellä viisi alatyyppiä ja jotka jaetaan D 1 - reseptorin kaltaisiin (D 1 ja D 5 ) sekä D 2 -reseptorin kaltaisiin (D 2 -D 4 ) reseptoreihin (Taulukko). Kuva B osoittaa, että antipsykoottisten lääkeaineiden keskiääräisellä skitsofrenian hoidossa käytetyllä annoksella on selvä yhteys aineen affiniteettiin D 2 -reseptoriin. IC 50 -arvo kuvastaa kaaviossa sitä lääkeaineen pitoisuutta, joka syrjäyttää puolet radioaktiivisesti leiatusta haloperidolista D 2 -reseptoreista in vitro. Kuvantaistutkiusten (Kuva C) perusteella tiedetään, että D 2 -reseptorit salpautuvat ihisessä jo kerta-annoksen jälkeen. Koska antipsykoottinen vaikutus ilenee vasta uutaan viikon kuluttua hoidon alkaisesta, varsinaiseen terapeuttiseen vaikutukseen liittyy ileisesti erilaisia keskusheroston adaptaatioekaniseja. Nää ekanisit ovat toistaiseksi tunteattoia, jos kohta hypoteeseja on useita (. dopaiinineuronien depolarisaatio-inaktivaatio). Kuva C osoittaa visuaalisesti striatuin D 2 -reseptoreita ihisaivoissa in vivo. Henkilölle on annettu D 2 - ligandia [ 11 C]-raklopridia ja sen jakaantuinen aivoissa kuvattu positronieissiotoografialla. Jaro Hietala Taulukko. Dopaiinireseptorien oinaisuuksia (AC=adenylaattisyklaasi). D 1 D 5 D 2 D 3 D 4 Ainohappohoologia 59% 58% 100% 60% 57% D 2 -reseptoriin nähden Geenin sijainti ihisen 5q34.5 4p q22.5 3q 11p kroosoistossa Tunnettuja toisiolähetti- AC h AC h AC i AC i AC i ekaniseja K + kanava h Ca 2+ kanava i Pääasiallinen sijainti Striatu Hippocapus Striatu N. accubens Hippocapus keskusherostossa N. accubens Striatu N. accubens Callejan Front. aivokuori S. nigra S. nigra saarekkeet Hypotalaus Tegentu T.olfactoriu Pikkuaivot 362