VALMISTEYHTEENVETO. Yksi dispergoituva tabletti sisältää fluoksetiinihydrokloridia määrän, joka vastaa 20 mg fluoksetiinia.

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Fluoxetin Sandoz 20 mg dispergoituva tabletti 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi dispergoituva tabletti sisältää fluoksetiinihydrokloridia määrän, joka vastaa 20 mg fluoksetiinia. Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: laktoosimonohydraatti. Yksi Fluoxetin Sandoz 20 mg dispergoituva tabletti sisältää 71,20 mg laktoosimonohydraattia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Dispergoituva tabletti. Fluoxetin Sandoz 20 mg dispergoituva tabletti: Valkoinen, pyöreä ja kaksoiskupera tabletti, jonka toisella puolella on jakouurre. Tabletin voi jakaa yhtä suuriin annoksiin. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Vaikea-asteiset masennustilat. Pakko-oireinen häiriö. Bulimia nervosa: Fluoxetin Sandoz -valmiste on tarkoitettu täydentämään psykoterapiaa ahmimisen ja vatsantyhjennysten vähentämisessä. Lapset ja nuoret, joiden ikä on 8 vuotta tai enemmän Keskivaikeat tai vaikea-asteiset masennusjaksot, jos masennus ei ole vastannut 4 6 psykoterapiaistuntoon. Antidepressiivistä lääkitystä on syytä tarjota lapselle tai nuorelle, jolla on keskivaikea tai vaikea masennus ainoastaan, kun lääkitys yhdistetään samanaikaiseen psykoterapiaan. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Vaikea-asteiset masennustilat Aikuiset ja iäkkäät potilaat: Suositusannos on 20 mg/vrk. Annoksen sopivuutta on arvioitava ja annosta muutettava tarvittaessa 3 4 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta sekä myöhemminkin kliinisen tarpeen mukaan. Vaikka suuremmat annokset voivat lisätä haittavaikutusten mahdollisuutta, voidaan annosta suurentaa vähitellen 60 mg maksimiannokseen asti potilaille, jotka eivät vastaa riittävästi 20 mg annokseen (ks. kohta 5.1). Annosta on säädettävä varovasti ja yksilöllisesti, ja potilaan ylläpitoannoksen pitää olla pienin tehokas annos. Masennuspotilaiden hoidon on kestettävä riittävän pitkään ja vähintään 6 kuukautta, jotta oireettomuus voidaan varmistaa.

2 Pakko-oireinen häiriö Aikuiset ja iäkkäät potilaat: Suositusannos on 20 mg/vrk. Vaikka suuremmat annokset voivat lisätä haittavaikutusten mahdollisuutta, voidaan annosta suurentaa vähitellen 60 mg maksimiannokseen asti potilaille, jotka eivät vastaa riittävästi 20 mg annokseen kahden viikon kuluessa. Jos potilaan tilassa ei ole tapahtunut paranemista 10 viikon kuluttua, fluoksetiinihoidon käyttöä on harkittava uudelleen. Jos hyvä hoitovaste on saavutettu, hoitoa voidaan jatkaa ja annostusta muuttaa yksilöllisesti. Systemaattista tutkimustietoa siitä, kuinka kauan fluoksetiinihoitoa tulisi jatkaa, ei ole. Pakko-oireinen häiriö on kuitenkin krooninen tila, ja hoidon jatkamista yli 10 viikon ajan on syytä harkita potilailla, joilla vaste saavutetaan. Annostusta tulisi muuttaa varoen ja yksilöllisesti niin, että potilas saa pienimmän tehokkaan ylläpitoannoksen. Hoidon tarve tulee arvioida uudelleen säännöllisin väliajoin. Jotkut lääkärit suosittelevat samanaikaista behavioraalista psykoterapiaa potilaille, jotka ovat vastanneet hyvin lääkehoitoon. Pitkäaikaistehokkuutta (yli 24 viikkoa) pakko-oireisen häiriön hoidossa ei ole osoitettu. Bulimia nervosa Aikuiset ja iäkkäät potilaat: Suositusannos on 60 mg/vrk. Pitkäaikaistehokkuutta (yli 3 kk) bulimia nervosan hoidossa ei ole osoitettu. Aikuiset - kaikki käyttöaiheet Suositusannosta voidaan suurentaa tai pienentää. Yli 80 mg/vrk annoksia ei ole arvioitu systemaattisesti. Pediatriset potilaat Lapset ja nuoret, joiden ikä on 8 vuotta tai enemmän (keskivaikeat tai vaikeat vakavat masennusjaksot) Erikoislääkärin tulee aloittaa ja seurata hoitoa. Aloitusannos on 10 mg vuorokaudessa. Annos on säädettävä varovasti ja yksilöllisesti ja potilaan ylläpitoannoksen pitää olla pienin tehokas annos. Annosta voidaan suurentaa 20 mg:aan vuorokaudessa yhden tai kahden viikon kuluttua. Kokemuksia yli 20 mg:n vuorokausiannoksen ylittävistä annoksista on niukasti. Yli 9 viikon kestoisesta hoidosta on vain vähän tietoja. Pienipainoiset lapset Pienipainoisilla lapsilla lääkepitoisuus plasmassa on suhteellisesti korkeampi kuin muilla, ja siksi pienemmät lääkeannokset saattavat riittää hoitovasteen saamiseksi (ks. kohta 5.2). Jos lapsipotilas vastaa hoidolle, on arvioitava 6 kuukautta pidempään kestävän hoidon tarve. Jos hoitovastetta ei saada 9 hoitoviikon jälkeen, hoitovaihtoehtoja on harkittava. Iäkkäät potilaat Annoksen suurentamisen tulisi tapahtua varoen. Vuorokausiannoksen ei yleensä tulisi olla yli 40 mg. Suurin suositeltu annos on 60 mg/vrk. Maksan vajaatoimintapotilaat Pienempää annosta tai pidempiä annosvälejä (esim. 20 mg joka toinen päivä) tulee harkita potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta (ks. kohta 5.2) tai potilailla, joiden muulla samanaikaisella lääkityksellä voi olla yhteisvaikutuksia Fluoxetin Sandoz -valmisteen kanssa (ks. kohta 4.5). Antotapa Tabletteja ei saa pureskella. Ne voidaan ottaa riittävän nestemäärän kera aterian yhteydessä tai aterioista riippumatta. Tabletti voidaan myös liuottaa vesilasilliseen, jolloin potilaan on juotava koko lasillinen. Fluoksetiini voidaan antaa yhtenä annoksena tai useampaan annokseen jaettuna, ja se voidaan ottaa aterian aikana tai aterioiden välissä. 2

3 Kun lääkkeen käyttö lopetetaan, vaikuttavaa ainetta on elimistössä vielä viikkojen ajan. Tämä on otettava huomioon hoidon aloituksen tai lopetuksen yhteydessä. Fluoksetiinihoidon lopettamisen yhteydessä ilmaantuvat vieroitusoireet Lääkkeenkäytön nopeaa keskeyttämistä on vältettävä. Kun fluoksetiinihoito lopetetaan, on annosta vähitellen pienennettävä ainakin 1 2 viikon aikana vieroitusoireiden välttämiseksi (ks. kohdat 4.4 ja 4.8). Jos ilmaantuu sietämättömiä oireita, kun lääkkeen annosta pienennetään tai kun hoito lopetetaan, on syytä harkita aikaisemman lääkeannoksen uudelleen käyttämistä. Tämän jälkeen lääkäri voi jälleen pienentää annosta, mutta sen on tapahduttava aikaisempaa hitaammin. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Fluoksetiinin käyttö on vasta-aiheista yhdessä irreversiibelin, epäselektiivisen MAO:n estäjän (kuten iproniatsidi) kanssa (ks. kohdat 4.4 ja 4.5). Fluoksetiinin käyttö on vasta-aiheista yhdessä sydämen vajaatoimintaan käytettävän metoprololin kanssa (ks. kohta 4.5). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Pediatriset potilaat (alle 18-vuotiaat lapset ja nuoret) Kliinisten tutkimusten perusteella itsemurhakäyttäytymistä (itsemurhayrityksiä ja -ajatuksia) ja vihamielistä käyttäytymistä (lähinnä aggressiota, uhmakasta käyttäytymistä ja vihaisuutta) havaittiin useammin masennuslääkkeillä hoidetuissa lapsissa ja nuorissa kuin lumelääkettä saaneissa. Fluoxetin Sandozia saa käyttää 8 18-vuotiaille lapsille nuorille ainoastaan keskivaikeiden tai vaikeiden vakavien masennustilojen hoitoon, eikä sitä saa käyttää muihin käyttöaiheisiin. Jos kuitenkin fluoksetiinihoito päätetään aloittaa kliiniseen tarpeeseen perustuen, on potilasta seurattava tarkoin itsemurhaoireiden ilmaantumisen varalta. On myös vain vähän näyttöä pitkään kestävän fluoksetiinihoidon turvallisuudesta lapsille ja nuorille, mm. mitä kasvuvaikutuksiin, sukupuoliseen kypsymiseen sekä kognitiiviseen, emotionaaliseen ja käyttäytymisen kehittymiseen tulee (ks. kohta 5.3). 19 viikkoa kestäneessä kliinisessä lääketutkimuksessa todettiin fluoksetiinilla hoidettujen lasten ja nuorten pituuskasvun ja painonkehityksen jääneen muita pienemmiksi (ks. kohta 5.1). Ei ole näyttöä siitä, vaikuttaako fluoksetiinihoito normaalin aikuisiän pituuden saavuttamiseen. Puberteetin viivästymistä ei voida sulkea pois (ks. kohdat 5.3 ja 4.8). Siksi lapsen ja nuoren pituuskasvua ja puberteettikehitystä (pituutta, painoa ja Tanner-luokkaa) on seurattava fluoksetiinihoidon aikana ja sen jälkeen. Jos jompikumpi näyttää hidastuvan, on harkittava potilaan lähettämistä lastenlääkärin arvioitavaksi. Maniaa ja hypomaniaa todettiin yleisesti lääketutkimuksissa, joissa tutkittiin pediatrisia potilaita (ks. kohta 4.8). Siksi suositellaan, että manian/hypomanian ilmaantumista seurataan säännöllisesti. Jos potilaalla alkaa maaninen vaihe, fluoksetiinihoito on keskeytettävä. Lääkettä määräävien lääkäreiden on tärkeää keskustella hoidon riskeistä ja hyödyistä lapsen/nuoren ja /tai tämän vanhempien kanssa. Ihottuma ja allergiset reaktiot: Ihottumaa ja anafylaktistyyppisiä tapahtumia on raportoitu, samoin kuin progressiivisia systeemisiä tapahtumia, jotka ovat joskus olleet vakavia (kuten ihoon, munuaisiin, maksaan tai keuhkoihin vaikuttavia tapahtumia). Fluoksetiinihoito tulee lopettaa, jos potilaalle ilmaantuu ihottumaa tai muita allergisia reaktioita, joille ei löydy muuta aiheuttajaa. Kouristuskohtaukset: Masennuslääkkeiden käyttöön voi liittyä kouristuskohtausten vaara. Fluoksetiinihoito, kuten muutkin masennuslääkehoidot, tulee siksi aloittaa varovasti, jos potilaalla on aikaisemmin esiintynyt kouristuskohtauksia. Hoito tulee aina keskeyttää, jos potilaalle kehittyy 3

4 kouristuskohtauksia tai kouristuskohtauksia esiintyy entistä useammin. Fluoksetiinihoitoa tulee välttää potilailla, joilla on kouristuskohtauksia aiheuttavia häiriöitä tai epilepsia, jotka eivät ole hallinnassa. Potilaita, joilla on hallinnassa oleva epilepsia, tulee tarkkailla huolellisesti (ks. kohta 4.5). Aivojen sähköhoito (ECT): Aivojen sähköhoidon aikana fluoksetiinia saavilla potilailla on ilmoitettu harvinaisia, pitkittyneitä kouristuskohtauksia, joten varovaisuutta on noudatettava. Mania: Masennuslääkkeiden käytössä tulee noudattaa varovaisuutta, jos potilaalla on ollut maniaa tai hypomaniaa. Fluoksetiinihoito, kuten muutkin masennuslääkitykset, tulee lopettaa, jos potilaalla alkaa maaninen vaihe. Maksan/munuaisten toiminta: Fluoksetiini metaboloituu runsaasti maksassa ja erittyy munuaisten kautta. Potilaille, joilla on merkitsevä maksan vajaatoiminta, suositellaan pienempää annosta, esimerkiksi joka toinen päivä tapahtuvaa annostelua. Kun dialyysihoitoa tarvitsevat potilaat, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten suodatusnopeus < 10 ml/min), saivat fluoksetiinia 20 mg/vrk kahden kuukauden ajan, plasman fluoksetiini- tai norfluoksetiinipitoisuudet eivät eronneet pitoisuuksista verrokkipotilailla, joiden munuaisten toiminta oli normaali. Tamoksifeeni: Fluoksetiini on voimakas CYP2D6-toiminnan estäjä ja voi pienentää tamoksifeenin tärkeimpiin aktiivisiin metaboliitteihin kuuluvan endoksifeenin pitoisuuksia. Fluoksetiinin käyttöä tamoksifeenihoidon aikana on siis vältettävä, mikäli suinkin mahdollista (ks. kohta 4.5). Vaikutukset sydämeen ja verisuonistoon: Markkinoilletulon jälkeen on ilmoitettu QT-ajan pitenemistä ja kammioarytmioita, mm. kääntyvien kärkien takykardiaa (ks. kohdat 4.5, 4.8 ja 4.9). Fluoksetiinin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on esimerkiksi synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä, suvussa QT-ajan pitenemistä tai muita rytmihäiriöille altistavia kliinisiä tiloja (esim. hypokalemia, hypomagnesemia, bradykardia, sydäninfarkti tai kompensoitumaton sydämen vajaatoiminta) tai jos fluoksetiinialtistus on suurentunut (esim. maksan vajaatoiminta). Jos potilaalla on stabiili sydäntauti, on harkittava EKG:n arviointia ennen hoidon aloittamista. Jos fluoksetiinihoidon aikana esiintyy sydämen rytmihäiriöiden merkkejä, hoito lopetetaan ja tehdään EKG-tutkimus. Laihtuminen: Fluoksetiinia saavat potilaat voivat laihtua, mutta laihtuminen on yleensä suhteessa lähtöpainoon. Diabetes: Diabetespotilaiden hoito SSRI-lääkkeillä voi vaikuttaa veren sokeritasapainoon. Fluoksetiinihoidon aikana on ilmennyt hypoglykemiaa, ja hoidon päätyttyä on kehittynyt hyperglykemia. Insuliiniannosta ja/tai verensokeria alentavan lääkityksen annostusta on ehkä muutettava. Itsemurha/itsemurha-ajatukset tai masennuksen paheneminen Masennukseen liittyy lisääntynyt alttius itsemurha-ajatuksiin, itsensä vahingoittamiseen ja itsemurhiin (itsemurhaan liittyvät tapahtumat). Tämä alttius säilyy kunnes itse taudissa tapahtuu merkittävää paranemista. Koska paranemista ei ehkä tapahdu ensimmäisten viikkojen aikana hoidon aloituksesta, tulee potilaita seurata tarkoin siihen saakka, että paranemista tapahtuu. Kliinisen kokemuksen perusteella tiedetään, että itsemurha-alttius kasvaa taudin paranemisen alkuvaiheessa. Myös muihin psykiatrisiin käyttöaiheisiin, mihin Fluoxetin Sandozia voidaan määrätä, voi liittyä lisääntynyt alttius itsemurhaan liittyviin tapahtumiin. Lisäksi nämä muut sairaudet tai oireet voivat esiintyä yhtä aikaa masennuksen kanssa. Siksi samat varoitukset kuin hoidettaessa vaikeasti masentuneita potilaita tulee ottaa huomioon hoidettaessa potilaita, joilla on muita psykiatrisia oireita. Potilaat, joilla on aiemmin ollut itsemurha-ajatuksia tai -käyttäytymistä, tai joilla on merkittävässä määrin itsemurhaan liittyviä ajatuksia ennen hoidon aloitusta, ovat alttiimpia itsemurha-ajatuksille ja -yrityksille, ja heitä tulee tarkkailla erityisesti hoidon aikana. Meta-analyysi lumekontrolloiduilla 4

5 psykiatrisilla aikuispotilailla tehdyistä masennuslääketutkimuksista osoitti, että alle 25-vuotiailla potilailla alttius itsemurhakäyttäytymiseen lisääntyi masennuslääkettä saaneilla verrattuna lumelääkettä saaneisiin. Riskialttiita potilaita tulee seurata tarkkaan etenkin hoidon alkuvaiheessa ja kun tehdään muutoksia annostukseen. Potilaiden (ja heidän hoitajiensa) tulee kiinnittää huomiota mahdolliseen masennuksen pahenemiseen, itsemurhakäyttäytymisen tai -ajatusten lisääntymiseen tai outoon käytökseen. Jos tällaista esiintyy, tulee välittömästi hakeutua lääkärin hoitoon. Akatisia/psykomotorinen rauhattomuus Fluoksetiinin käyttöön on liittynyt akatisian kehittyminen, jota luonnehtii subjektiivisesti epämiellyttävä tai ahdistava rauhattomuus ja liikkumisen tarve, ja usein potilaan on mahdotonta istua tai seistä paikallaan. Tämä haitta ilmaantuu todennäköisimmin hoidon alkuviikkoina. Jos tällaisia oireita ilmaantuu, saattaa fluoksetiiniannoksen suurentaminen olla vahingollista. SSRI-lääkkeiden lopettamiseen liittyvät vieroitusoireet Hoidon lopettamiseen liittyvät vieroitusoireet ovat yleisiä, etenkin jos lääkitys lopetetaan äkillisesti (ks. kohta 4.8). Kliinisissä lääketutkimuksissa on todettu lääkehoidon lopettamiseen liittyneen haittavaikutuksia n. 60 %:lla potilaista sekä fluoksetiinihoitoryhmässä että lumelääkettä saaneiden ryhmässä. Näistä haittavaikutuksista oli vaikeita 17 % fluoksetiinihoitoryhmässä ja 12 % lumelääkeryhmässä. Vieroitusoireiden riski voi riippua useista tekijöistä, mm. lääkehoidon kestosta ja annoksesta sekä hoidon lopettamisen nopeudesta. Tavallisimmin on ilmoitettu haittoina huimausta, aistihäiriöitä (myös parestesioita), unihäiriöitä (myös unettomuutta ja voimakkaita unia), asteniaa, agitaatiota tai ahdistuneisuutta, pahoinvointia ja/tai oksentamista, vapinaa ja päänsärkyä. Nämä oireet ovat intensiteetiltään yleensä lieviä tai keskivaikeita, mutta joillekin potilaille nämä oireet voivat olla vaikeita. Ne ilmaantuvat yleensä lääkehoidon lopettamista seuraavan muutaman päivän kuluttua. Yleensä nämä oireet lievenevät itsestään ja häviävät 2 viikon kuluessa, mutta joillekin potilaille oireet saattavat pitkittyä (2 3 kuukauteen tai ylikin). Siksi on suositeltavaa vähentää fluoksetiiniannosta potilaan tarpeiden mukaisesti vähitellen 1-2 viikon aikana, kun hoitoa ollaan lopettamassa (ks. kohta 4.2: Fluoksetiinihoidon lopettamisen yhteydessä ilmaantuvat vieroitusoireet: ). Verenvuodot: SSRI-lääkityksen yhteydessä on ilmoitettu epänormaalia ihon verenvuotoa, kuten mustelmia ja purppuraa. Ekkymoosia on ilmoitettu fluoksetiinihoidon yhteydessä melko harvoin. Muita verenvuotoilmiöitä (kuten gynekologista verenvuotoa, ruuansulatuskanavan verenvuotoa tai muuta ihon tai limakalvojen verenvuotoa) on ilmoitettu harvoin. SSRI-lääkitystä saavilla potilailla on noudatettava varovaisuutta etenkin samanaikaisen oraalisen antikoagulanttihoidon, verihiutaleiden toimintaan vaikuttavan lääkityksen (kuten epätyypillisten psykoosilääkkeiden, kuten klotsapiinin, sekä fentiatsiinien, useimpien trisyklisten masennuslääkkeiden, asetyylisalisyylihapon ja NSAIDlääkkeiden) tai muiden verenvuotoriskiä lisäävien lääkehoitojen yhteydessä sekä potilailla, joilla on aiemmin esiintynyt verenvuotohäiriöitä (ks. kohta 4.5). Mydriaasi: Fluoksetiinin käytön yhteydessä on ilmoitettu mydriaasia, joten fluoksetiinia tulee määrätä varoen potilaille, joilla on suurentunut silmänpaine tai akuutin ahdaskulmaglaukooman riski. Serotoniinioireyhtymä tai malignin neuroleptioireyhtymän kaltaiset tapahtumat: Harvinaisissa tapauksissa fluoksetiinihoidon yhteydessä on ilmoitettu serotoniinioireyhtymän tai neuroleptioireyhtymän kaltaisia tapahtumia, etenkin, kun fluoksetiinihoitoa on annettu yhdessä jonkin muun serotonergisen lääkityksen (kuten L-tryptofaanilääkityksen) ja/tai neuroleptien kanssa (ks. kohta 4.5). Koska nämä oireyhtymät saattavat olla hengenvaarallisia, fluoksetiinihoito tulee lopettaa, jos potilaalla ilmenee niiden oireita (tyypillisesti useita oireita, kuten hypertermiaa, jäykkyyttä, myokloniaa, autonomisen hermoston epävakautta, johon voi liittyä elintoimintojen nopeaa vaihtelua, mielentilamuutoksia, kuten sekavuutta, ärtyneisyyttä ja voimakasta, deliriumiksi kehittyvää kiihtymystä, sekä kooma). Lisäksi tulee aloittaa oireenmukainen, potilaan elintoimintoja tukeva hoito. Irreversiibelit, epäselektiiviset MAO:n estäjät (kuten iproniatsidi): 5

6 Vakavia ja joskus kuolemaan johtaneita reaktioita on ilmoitettu potilailla, jotka ovat saaneet SSRIlääkettä yhdessä jonkin irreversiibelin, epäselektiivisen MAO:n estäjän kanssa. Näissä tapauksissa on ilmennyt serotoniinioireyhtymää muistuttavia oireita (jotka voivat muistuttaa neuroleptioireyhtymää tai jotka saatetaan diagnosoida sellaiseksi). Syproheptadiinista tai dantroleenista voi olla hyötyä potilaille, joilla esiintyy tällaisia reaktioita. MAO:n estäjien yhteisvaikutusoireita ovat korkea ruumiinlämpö, jäykkyys, myoklonus, autonomisen hermoston epävakaus, johon saattaa liittyä nopeita vitaalitoimintojen muutoksia, psyykkisen tilan vaihtelut mukaan lukien sekavuus, ärtyneisyys ja voimakas agitaatio, joka johtaa deliriumiin ja koomaan. Tämän vuoksi fluoksetiinin käyttö on vasta-aiheista yhdessä irreversiibelin, epäselektiivisen MAO:n estäjän kanssa (ks. kohta 4.3). Koska MAO:n estäjän vaikutus kestää 2 viikkoa, fluoksetiinihoito voidaan aloittaa aikaisintaan 2 viikon kuluttua irreversiibelin, epäselektiivisen MAO:n estäjä -hoidon päättymisestä. Samoin fluoksetiinihoidon päättymisen jälkeen tulee kulua vähintään 5 viikkoa ennen irreversiibelin, epäselektiivisen MAO:n estäjä -hoidon aloittamista. Fluoxetin Sandoz sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen, perinnöllinen galaktoosiintoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Puoliintumisaika: Farmakodynaamisia tai farmakokineettisiä lääkeyhteisvaikutuksia arvioitaessa (esimerkiksi siirryttäessä fluoksetiinista muihin masennuslääkkeisiin) on otettava huomioon sekä fluoksetiinin että norfluoksetiinin pitkät puoliintumisajat (ks. kohta 5.2). Vasta-aiheiset yhdistelmät Irreversiibelit, epäselektiiviset MAO:n estäjät (kuten iproniatsidi): Vakavia ja joskus kuolemaan johtaneita reaktioita on ilmoitettu potilailla, jotka ovat saaneet SSRI-lääkettä yhdessä jonkin irreversiibelin, epäselektiivisen MAO:n estäjän kanssa. Näissä tapauksissa on ilmennyt serotoniinioireyhtymää muistuttavia oireita (jotka voivat muistuttaa neuroleptioireyhtymää tai jotka saatetaan diagnosoida sellaiseksi). Syproheptadiinista tai dantroleenista voi olla hyötyä potilaille, joilla esiintyy tällaisia reaktioita. MAO:n estäjien yhteisvaikutusoireita ovat korkea ruumiinlämpö, jäykkyys, myoklonus, autonomisen hermoston epävakaus, johon saattaa liittyä nopeita vitaalitoimintojen muutoksia, psyykkisen tilan vaihtelut mukaan lukien sekavuus, ärtyneisyys ja voimakas agitaatio, joka johtaa deliriumiin ja koomaan. Tämän vuoksi fluoksetiinin käyttö on vasta-aiheista yhdessä irreversiibelin, epäselektiivisen MAO:n estäjän kanssa (ks. kohta 4.3). Koska MAO:n estäjän vaikutus kestää 2 viikkoa, fluoksetiinihoito voidaan aloittaa aikaisintaan 2 viikon kuluttua irreversiibelin, epäselektiivisen MAO:n estäjä -hoidon päättymisestä. Samoin fluoksetiinihoidon päättymisen jälkeen tulee kulua vähintään 5 viikkoa ennen irreversiibelin, epäselektiivisen MAO:n estäjä -hoidon aloittamista. Sydämen vajaatoimintaan käytettävä metoprololi: Metoprololin haittavaikutusten (kuten liiallinen bradykardia) riski saattaa suurentua, koska fluoksetiini estää metoprololin metaboliaa (ks. kohta 4.3). Yhdistelmät, joita ei suositella Tamoksifeeni: Kirjallisuudessa on raportoitu CYP2D6-toiminnan estäjien ja tamoksifeenin välistä farmakokineettistä yhteisvaikutusta, jonka yhteydessä endoksifeenin eli tamoksifeenin tietyn aktiivisemman muodon pitoisuudet plasmassa ovat pienentyneet %. Joissakin tutkimuksissa on ilmoitettu, että tamoksifeenin teho on heikentynyt tiettyjen SSRI-masennuslääkkeiden samanaikaisen käytön yhteydessä. Tamoksifeenin tehon heikkenemistä ei voida sulkea pois, joten voimakkaiden CYP2D6-toiminnan estäjien (kuten fluoksetiinin) samanaikaista käyttöä on vältettävä, mikäli suinkin mahdollista (ks. kohta 4.4). 6

7 Alkoholi: Koeolosuhteissa fluoksetiini ei suurentanut veren alkoholipitoisuutta eikä voimistanut alkoholin vaikutuksia. SSRI-lääkityksen ja alkoholin samanaikainen käyttö ei kuitenkaan ole suositeltavaa. MAO-A:n estäjät mukaan lukien linetsolidi ja metyylitioniinikloridi (metyleenisininen): Serotoniinioireyhtymän riski. Oireisiin kuuluvat ripuli, takykardia, hikoilu, vapina, sekavuus ja kooma. Jos näiden lääkeaineiden samanaikaista käyttöä fluoksetiinin kanssa ei voida välttää, tarkka kliininen seuranta on tarpeen ja samanaikaisesti käytettävät lääkeaineet on aloitettava pienemmillä suositusannoksilla (ks. kohta 4.4). Mekvitatsiini: Mekvitatsiinin haittavaikutusten (kuten QT-ajan piteneminen) riski saattaa suurentua, koska fluoksetiini estää mekvitatsiinin metaboliaa. Yhdistelmät, joita käytettäessä on noudatettava varovaisuutta Fenytoiini: Veren fenytoiinipitoisuuksissa on havaittu muutoksia, kun fluoksetiinihoidon yhteydessä on käytetty fenytoiinia. Joissakin tapauksissa on esiintynyt yliannostusoireita. Potilaan kliinisen tilan seurantaa on harkittava, samoin kuin samanaikaisesti annettavan lääkkeen maltillista titrausaikataulua. Seratonergiset lääkkeet (litium, tramadoli, triptaanit, tryptofaani, selegiliini [MAO-B:n estäjä], mäkikuisma [Hypericum perforatum]) Lievää serotoniinioireyhtymää on ilmoitettu, kun SSRI-lääkkeitä on annettu yhdessä muiden seratonergisten lääkkeiden kanssa. On siis syytä noudattaa varovaisuutta, jos fluoksetiinia käytetään samanaikaisesti näiden lääkkeiden kanssa. Normaalia tarkempi ja tiheämpi kliininen seuranta on tarpeen (ks. kohta 4.4). Triptaanien samanaikainen käyttö lisää sepelvaltimosupistusten ja verenpaineen kohoamisen riskiä. QT-ajan piteneminen: Fluoksetiinin ja muiden QT-aikaa pidentävien lääkevalmisteiden välisiä farmakokinetiikan ja farmakodynamiikan tutkimuksia ei ole tehty. Fluoksetiinin ja näiden lääkevalmisteiden välistä additiivista vaikutusta ei voida sulkea pois. Fluoksetiinin annossa on siis noudatettava varovaisuutta, jos samanaikaisesti käytetään QT-aikaa pidentäviä lääkevalmisteita kuten ryhmien IA ja III rytmihäiriölääkkeitä, psykoosilääkkeitä (esim. fentiatsiinijohdokset, pimotsidi, haloperidoli), trisyklisiä masennuslääkkeitä, tiettyjä mikrobilääkkeitä (esim. sparfloksasiini, moksifloksasiini, laskimoon annettava erytromysiini, pentamidiini), malarialääkkeitä (etenkin halofantriini), tiettyjä antihistamiineja (astemitsoli, mitsolastiini) (ks. kohdat 4.4, 4.8 ja 4.9). Hemostaasiin vaikuttavat lääkevalmisteet (oraaliset antikoagulantit vaikutusmekanismista riippumatta sekä verihiutale-estäjät, kuten asetyylisalisyylihappo ja tulehduskipulääkkeet): Lisääntynyt verenvuotoriski. Kliininen seuranta ja oraalisia antikoagulantteja käytettäessä tiheämpi INR-arvon seuranta ovat tarpeen. Annoksen muuttaminen fluoksetiinihoidon aikana ja sen jälkeen saattaa olla tarpeen (ks. kohdat 4.4 ja 4.8). Syproheptadiini: Kun fluoksetiinia on käytetty yhdessä syproheptadiinin kanssa, fluoksetiinin antidepressiivinen vaikutus on joissain yksittäistapauksissa heikentynyt. Hyponatremiaa aiheuttavat lääkevalmisteet: Hyponatremia on fluoksetiinin haittavaikutus. Yhteiskäyttö muiden hyponatremiaan yhdistettyjen lääkeaineiden (esim. diureetit, desmopressiini, karbamatsepiini ja okskarbatsepiini) kanssa saattaa suurentaa hyponatremiariskiä (ks. kohta 4.8). Kouristuskynnystä alentavat lääkevalmisteet: Kouristuskohtaukset ovat fluoksetiinin haittavaikutus. Yhteiskäyttö muiden kouristuskynnystä alentavien lääkeaineiden (esim. trisykliset masennuslääkkeet, muut SSRI-lääkkeet, fenotiatsiinit, butyrofenonit, meflokiini, klorokiini, bupropioni, tramadoli) kanssa saattaa suurentaa kouristuskohtausriskiä. 7

8 Muut CYP2D6:n vaikutuksesta metaboloituvat lääkeaineet: Fluoksetiini estää voimakkaasti CYP2D6-entsyymin toimintaa. Yhteiskäyttö saman entsyymijärjestelmän välityksellä metaboloituvien lääkevalmisteiden kanssa voi aiheuttaa yhteisvaikutuksia. Tällaisia lääkevalmisteita ovat etenkin valmisteet, joilla on kapea terapeuttinen indeksi (kuten flekainidi, propafenoni ja nebivololi), sekä titratut valmisteet, mutta myös atomoksetiini, karbamatsepiini, trisykliset masennuslääkkeet ja risperidoni. Nämä lääkkeet on aloitettava pieninä annoksina tai annosta on pienennettävä. Tämä saattaa myös olla tarpeen, mikäli fluoksetiinia on käytetty tällaista hoitoa edeltävien viiden viikon aikana. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Joissakin epidemiologisissa tutkimuksissa fluoksetiinin käytön raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana on havaittu suurentavan riskiä synnynnäisiin sydänvikoihin. Näiden sydänvikojen syntymekanismi on tuntematon. Kokonaisuutena tutkimukset viittaavat siihen, että fluoksetiinia käyttävien äitien riski saada lapsi, jolla on synnynnäinen sydänvika, on 2/100. Väestössä keskimäärin riski saada lapsi, jolla on synnynnäinen sydänvika, on 1/100. Epidemiologisten tietojen mukaan SSRI-lääkkeiden käyttö raskauden aikana, erityisesti sen loppuvaiheessa, saattaa lisätä vastasyntyneen persistoivan pulmonaalihypertension (PPHN) riskiä. Havaittu riski oli noin viisi tapausta tuhatta raskautta kohti. Väestössä esiintyy keskimäärin 1 2 PPHN-tapausta tuhatta raskautta kohti. Fluoksetiinia voidaan käyttää raskauden aikana, mutta käytössä on noudatettava varovaisuutta etenkin raskauden loppuvaiheessa ja juuri ennen synnytystä, sillä vastasyntyneillä on havaittu ärtyneisyyttä, vapinaa, hypotoniaa, jatkuvaa itkua sekä imemis- ja nukkumisvaikeuksia. Nämä oireet voivat viitata joko serotonergisiin vaikutuksiin tai lääkkeen vieroitusoireisiin. Oireiden ilmaantumisaika ja kesto voivat liittyä fluoksetiinin ja sen aktiivisen metaboliitin norfluoksetiinin pitkään puoliintumisaikaan (4 6 ja 4 16 vrk). Imetys Fluoksetiinin ja sen metaboliitin norfluoksetiinin tiedetään erittyvän rintamaitoon ihmisellä. Rintaruokituilla imeväisillä on ilmoitettu esiintyneen haittatapahtumia. Jos fluoksetiinihoitoa pidetään tarpeellisena, tulee harkita imetyksen lopettamista. Jos imetystä kuitenkin jatketaan, tulee äidille määrätä pienin tehokas fluoksetiiniannos. Hedelmällisyys Eläinkokeissa on osoitettu, että fluoksetiini saattaa vaikuttaa siittiöiden laatuun (katso kohta 5.3). Tapausselostukset joitakin SSRI-lääkkeitä käyttäneistä ihmisistä ovat osoittaneet, että vaikutus siittiöihin on palautuva. Tähän mennessä vaikutusta ihmisen fertiliteettiin ei ole havaittu. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Fluoksetiinilla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Vaikka terveillä vapaaehtoisilla tehdyt kokeet ovat osoittaneet, ettei fluoksetiini vaikuta psykomotoriseen suorituskykyyn, mikä tahansa psykoaktiivinen lääkitys voi heikentää arviointikykyä tai vaikuttaa muihin taitoihin. Potilaita on neuvottava välttämään ajamista ja vaarallisten koneiden käyttöä, kunnes he ovat kohtuullisen varmoja, ettei lääke vaikuta heidän suorituskykyynsä. 4.8 Haittavaikutukset a) Yhteenveto turvallisuusprofiilista Yleisimpiä fluoksetiinihoitoa saaneilla potilailla ilmoitettuja haittavaikutuksia olivat päänsärky, pahoinvointi, unettomuus, uupumus ja ripuli. 8

9 Haittavaikutusten voimakkuus ja esiintymistiheys voivat vähentyä hoidon jatkuessa, eivätkä ne yleensä vaadi hoidon lopettamista. b) Haittavaikutustaulukko Seuraavassa luettelossa esitetään fluoksetiinihoidon yhteydessä havaitut haittavaikutukset aikuisilla ja pediatrisilla potilailla. Jotkin näistä haittavaikutuksista koskevat myös muita SSRI-lääkkeitä. Seuraavat esiintyvyystiheydet on laskettu aikuispotilailla (n = 9 297) toteutettujen kliinisten tutkimusten sekä spontaanien ilmoitusten perusteella. Haittavaikutusten yleisyys MedDRA:n luokituksen mukaisesti: Hyvin yleinen ( 1/10) Yleinen ( 1/100, <1/10) Melko harvinainen ( 1/1 000, <1/100) Harvinainen ( 1/10 000, <1/1 000) Veri ja imukudos Harvinainen: Trombosytopenia, neutropenia, leukopenia Immuunijärjestelmä Harvinainen: Anafylaktinen reaktio, seerumitauti Umpieritys Harvinainen: Antidiureettisen hormonin epäasianmukainen eritys (SIADH) Aineenvaihdunta ja ravitsemus Yleinen: Ruokahalun heikkeneminen 1 Harvinainen: Hyponatremia Psyykkiset häiriöt Hyvin yleinen: Unettomuus 2 Yleinen: Ahdistuneisuus, hermostuneisuus, levottomuus, jännitys, sukupuolivietin heikkeneminen 3, unihäiriö, poikkeavat unet 4 Melko harvinainen: Depersonalisaatio, kohonnut mieliala, euforinen mieliala, ajatteluhäiriöt, orgasmihäiriöt 5, bruksismi, itsemurha-ajatukset ja itsemurhakäyttäytyminen 6 Harvinainen: Hypomania, mania, aistiharhat, agitaatio, paniikkikohtaukset, sekavuus, änkytys, aggressiivisuus Hermosto Hyvin yleinen: Päänsärky Yleinen: Tarkkaavuushäiriö, huimaus, makuaistin häiriö, letargia, uneliaisuus 7, vapina Melko harvinainen: Psykomotorinen yliaktiivisuus, dyskinesia, ataksia, tasapainohäiriö, myoklonus, muistihäiriö Harvinainen: Kouristuskohtaukset, akatisia, bukkoglossaalinen oireyhtymä, serotoniinioireyhtymä Silmät Yleinen: Näön sumeneminen Melko harvinainen: Mydriaasi Kuulo ja tasapainoelin Melko harvinainen: Tinnitus Sydän Yleinen: Sydämentykytys 9

10 Harvinainen: Kammioarytmiat, mm. kääntyvien kärkien takykardia, QT-ajan piteneminen EKG:ssä Verisuonisto Yleinen: Kuumotus 8 Melko harvinainen: Hypotensio Harvinainen: Vasodilataatio, vaskuliitti Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Yleinen: Haukottelu Melko harvinainen: Hengenahdistus, nenäverenvuoto Harvinainen: Faryngiitti, keuhkotapahtumat (inflammaatioprosessit, joiden histopatologia vaihtelee, ja/tai fibroosi) 9 Ruuansulatuselimistö Hyvin yleinen: Ripuli, pahoinvointi Yleinen: Oksentelu, dyspepsia, suun kuivuminen Melko harvinainen: Nielemishäiriöt, ruoansulatuskanavan verenvuoto 10 Harvinainen: Ruokatorven kipu Maksa ja sappi Harvinainen: Idiosynkraattinen hepatiitti Iho ja ihonalainen kudos Yleinen: Ihottuma 11, nokkosihottuma, kutina, voimakas hikoilu Melko harvinainen: Hiustenlähtö, alttius mustelmanmuodostukseen, kylmä hiki Harvinainen: Angioedeema, ekkymoosit, valoherkkyysreaktio, purppura, erythema multiforme, Stevens Johnsonin oireyhtymä, toksinen epidermaalinen nekrolyysi (Lyellin oireyhtymä) Luusto, lihakset ja sidekudos Yleinen: Nivelkipu Melko harvinainen: Lihasnykinä Harvinainen: Lihaskipu Munuaiset ja virtsatiet Yleinen: Tiheä virtsaaminen 12 Melko harvinainen: Dysuria Harvinainen: Virtsaumpi, virtsaamishäiriö Sukupuolielimet ja rinnat Yleinen: Gynekologinen verenvuoto 13, erektiohäiriö, ejakulaatiohäiriö 14 Melko harvinainen: Seksuaalinen toimintahäiriö Harvinainen: Maidonvuoto, hyperprolaktinemia, priapismi Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Hyvin yleiset: Uupumus 15 Yleiset: Rauhattomuus, vilunväristykset Melko harvinaiset: Yleinen sairaudentunne, poikkeava olo, kylmän tunne, kuumuuden tunne Harvinainen: Limakalvojen verenvuoto Tutkimukset Yleiset: Laihtuminen Harvinainen: Transaminaasiarvojen suureneminen, gammaglutamyylitransferaasiarvojen suureneminen 1 Mukana ruokahaluttomuus 2 Mukana herääminen varhain aamulla, nukahtamisvaikeudet, keskiyön unettomuus 3 Mukana sukupuolivietin heikkeneminen 10

11 4 Mukana painajaiset 5 Mukana anorgasmia 6 Mukana itsemurhat, suisidaalinen masennus, tahallinen itsensä vahingoittaminen, itsensä vahingoittamisen ajattelu, itsemurhakäyttäytyminen, itsemurha-ajatukset, itsemurhayritykset, kuolemaan liittyvät ajatukset, itsensä vahingoittamiseen liittyvä käyttäytyminen. Oireet voivat johtua perussairaudesta. 7 Mukana hypersomnia, sedaatio 8 Mukana kuumat aallot 9 Mukana atelektaasi, interstitiaalinen keuhkosairaus, keuhkokuume 10 Mukana yleisimmin ienverenvuoto, verioksennus, veriset ulosteet, verenvuoto peräaukosta, hemorraginen ripuli, meleena ja mahahaavan verenvuoto. 11 Mukana punoitus, eksfoliatiivinen ihottuma, hikinäpyt, ihottuma, punoittava ihottuma, follikulaarinen ihottuma, yleistynyt ihottuma, makulaarinen ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, morbilliforminen ihottuma, papulaarinen ihottuma, kutiava ihottuma, vesikulaarinen ihottuma, napa-alueen punoitusihottuma 12 Mukana tiheävirtsaisuus 13 Mukana kohdunkaulan verenvuoto, kohdun toimintahäiriö, verenvuoto kohdusta, sukuelinten verenvuoto, runsaat välivuodot, runsaat kuukautiset, välivuodot, polymenorrea, postmenopausaalinen verenvuoto, kohtuverenvuoto, emätinverenvuoto 14 Mukana ejakulaation puuttuminen, ejakulaatiotoiminnan häiriö, ennenaikainen ejakulaatio, ejakulaation viivästyminen, retrogradinen ejakulaatio 15 Mukana voimattomuus c) Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus Itsemurha/itsemurha-ajatukset tai tilan kliininen huononeminen: Itsemurha-ajatuksia ja itsemurhakäyttäytymistä on ilmoitettu fluoksetiinihoidon aikana ja pian hoidon lopettamisen jälkeen (ks. kohta 4.4). Luunmurtumat: Epidemiologisissa tutkimuksissa, joita on tehty pääasiassa 50-vuotiaille ja tätä vanhemmille potilaille, on osoitettu suurentunut luunmurtumariski SSRI-lääkkeitä tai trisyklisiä masennuslääkkeitä käyttävillä potilailla. Riskin aiheuttavaa mekanismia ei tunneta. Fluoksetiinihoidon lopettamisen yhteydessä todettavat vieroitusoireet Fluoksetiinihoidon lopettaminen johtaa usein vieroitusoireisiin. Tavallisimmin on ilmoitettu haittoina huimausta, aistihäiriöitä (myös parestesioita), unihäiriöitä (myös unettomuutta ja voimakkaita unia), asteniaa, agitaatiota tai ahdistuneisuutta, pahoinvointia ja/tai oksentelua, vapinaa ja päänsärkyä. Nämä oireet ovat yleensä lieviä tai keskivaikeita, ja ne korjautuvat itsestään, mutta joillekin potilaille nämä oireet voivat olla vaikeita ja/tai ne saattavat pitkittyä (ks. kohta 4.4). Siksi on suositeltavaa vähentää fluoksetiiniannosta vähitellen, kun lääkehoitoa ei enää tarvita (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). d) Pediatriset potilaat (ks. kohdat 4.4 ja 5.1) Seuraavassa kuvataan haittavaikutuksia, joita on havaittu erityisesti tässä populaatiossa tai joiden esiintymistiheys tässä populaatiossa on erilainen kuin muissa. Näiden tapahtumien esiintymistiheys perustuu pediatristen potilaiden altistukseen kliinisissä tutkimuksissa (n = 610). Kliinisissä pediatrisissa tutkimuksissa ilmeni itsemurhakäyttäytymistä (itsemurhayrityksiä ja itsemurha-ajatuksia), vihamielisyyttä (ilmoitetut tapahtumat olivat: vihaisuus, ärtyneisyys, aggressiivisuus, kiihtyneisyys, aktivaatio-oireyhtymä), maaniset reaktiot, sis. mania ja hypomania (näillä potilailla ei ollut aiemmin ilmoitettuja maanisia eikä hypomaanisia jaksoja) sekä nenäverenvuotoa ilmoitettiin yleisesti ja useammin sellaisilla lapsilla ja nuorilla, joita hoidettiin antidepressiivisellä lääkityksellä, kuin niillä jotka saivat lumelääkettä. Kliinisessä käytössä on raportoitu yksittäisiä kasvun hidastumistapauksia (ks. myös kohta 5.1). Kliinisissä pediatrisissa lääketutkimuksissa fluoksetiinihoitoon on liittynyt AFOS-arvojen alenemista. 11

12 Pediatrisista potilaista on myös hajanaisia raportteja haittavaikutuksista, jotka viittaavat hidastuneeseen sukukypsyyden kehittymiseen tai sukupuolisen toiminnan häiriöihin (ks. myös kohta 5.3). Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista wwwsivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea. Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri. PL 55. FI Fimea. 4.9 Yliannostus Oireet Pelkän fluoksetiinin yliannostus aiheuttaa yleensä vain lieviä oireita. Yliannostusoireita ovat olleet muun muassa pahoinvointi, oksentelu, kouristuskohtaukset, sydämen ja verisuoniston toimintahäiriöt, jotka ovat vaihdelleet oireettomista rytmihäiriöistä (mm. nodaalinen rytmi ja kammioarytmiat) tai QT c - ajan pitenemiseen viittaavista EKG-muutoksista sydänpysähdykseen (hyvin harvinaisissa tapauksissa on esiintynyt myös kääntyvien kärkien takykardiaa), keuhkojen toimintahäiriöt ja keskushermoston toiminnan muutokset, jotka ovat vaihdelleet kiihtymyksestä koomaan. Pelkän fluoksetiinin yliannostus johtaa erittäin harvoin kuolemaan. Hoito Sydämen toiminnan ja vitaalitoimintojen seuraamista suositellaan, samoin kuin yleisiä oireenmukaisia tukitoimenpiteitä. Spesifistä vasta-ainetta ei tunneta. Diureesista, dialyysistä, hemoperfuusiosta ja verenvaihdosta ei todennäköisesti ole hyötyä. Lääkehiili, jota voidaan antaa yhdessä sorbitolin kanssa, voi olla yhtä tehokasta tai tehokkaampaa kuin oksennuttaminen tai mahahuuhtelu. Yliannostuksen hoidossa tulee ottaa huomioon useiden lääkkeiden yliannostuksen mahdollisuus. Potilaat, jotka ovat ottaneet trisyklisiä masennuslääkkeitä yliannoksina, saattavat tarvita tavallista pidempään kestävää huolellista lääkärin valvontaa, mikäli he käyttävät parhaillaan tai ovat äskettäin käyttäneet fluoksetiinia. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Masennuslääkkeet ja keskushermostoa stimuloivat lääkeaineet, masennuslääkkeet, selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät ATC-koodi: N06AB03 Vaikutusmekanismi: Fluoksetiini on selektiivinen serotoniinin takaisinoton estäjä (SSRI-lääke), mikä todennäköisesti selittää sen vaikutusmekanismin. Fluoksetiinilla ei ole käytännössä minkäänlaista affiniteettia muihin reseptoreihin, kuten a 1 -, a 2 -, ja β-adrenoreseptoreihin, serotonergisiin, dopaminergisiin, histaminergisiin 1, muskariini- tai GABA-reseptoreihin. Kliininen teho ja turvallisuus Vaikea-asteiset masennustilat: Vaikea-asteisesti masentuneilla potilailla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa fluoksetiinia on verrattu plaseboon ja aktiivista hoitoa saaneisiin verrokkeihin. Fluoksetiinin on osoitettu olevan merkitsevästi plaseboa tehokkaampi Hamiltonin masennusasteikolla (HAM-D) mitattuna. Fluoksetiinia saaneilla potilailla saavutettiin näissä tutkimuksissa merkitsevästi parempi vaste (50 % lasku HAM-D-pisteissä) ja oireet lievenivät merkitsevästi enemmän kuin plaseboa saaneilla potilailla. 12

13 Annosvaste: Kliinisissä, vakioannoksisissa lääketutkimuksissa, joihin on osallistunut vaikea-asteista masennusta sairastavia potilaita, todettiin annos-vastekäyrä tasaiseksi, mikä viittaa siihen, että suositusannosta suurempien annosten käyttö ei paranna lääkkeestä saatava hyötyä potilaalle. Kliinisestä kokemuksesta kuitenkin tiedetään, että annoksen suurentaminen saattaa olla joillekin potilaille eduksi. Pakko-oireinen häiriö: Lyhytkestoisissa (alle 24 viikkoa kestäneissä) tutkimuksissa fluoksetiinin osoitettiin olevan merkitsevästi plaseboa tehokkaampi. Hoitovaikutus saavutettiin annoksilla 20 mg/vrk, mutta suuremmilla annoksilla (40 tai 60 mg/vrk) saatiin korkeampi vasteprosentti. Tehoa ei ole osoitettu pitkäaikaistutkimuksissa (kolmen lyhytkestoisen tutkimuksen jatkovaihe ja relapsin estoa käsitellyt tutkimus). Bulimia nervosa: Lyhytkestoisissa (alle 16 viikkoa kestäneissä) tutkimuksissa avohoitopotilailla, jotka täyttivät DSM-III-R-bulimiakriteerit, 60 mg/vrk fluoksetiiniannosten osoitettiin vähentävän ahmimista ja vatsantyhjennystoimintaa merkitsevästi tehokkaammin kuin plasebo. Mitään johtopäätöksiä lääkeaineen pitkäaikaistehokkuudesta ei kuitenkaan voida tehdä. Premenstruaalinen dysforia: Potilailla, jotka täyttivät premenstruaalisen dysforian (PMDD) DSM-IVluokituksen mukaiset diagnostiset kriteerit, tehtiin kaksi plasebokontrolloitua tutkimusta. Potilaat otettiin tutkimukseen, jos heidän oireensa olivat niin vaikeita, että ne haittasivat sosiaalista toimintakykyä, työkykyä ja ihmissuhteita. Ehkäisytabletteja käyttävät potilaat suljettiin pois tutkimuksesta. Ensimmäisessä tutkimuksessa potilaat saivat 20 mg/vrk jatkuvasti kuuden kuukautiskierron ajan, ja ensisijaisessa tehokkuusparametrissa (ärtyneisyys, ahdistuneisuus ja dysforia) havaittiin paranemista. Toisessa tutkimuksessa, jossa ainetta annettiin jaksottaisesti luteaalivaiheen aikana (20 mg/vrk 14 päivän ajan) kolmen kuukautiskierron ajan, havaittiin paranemista ensisijaisessa tehokkuusparametrissa (päivittäinen ongelmavaikeusasteikko, Daily Record of Severity of Problems). Näiden tutkimusten perusteella ei kuitenkaan voida tehdä varmoja johtopäätöksiä hoidon tehokkuudesta tai kestosta. Pediatriset potilaat Vaikea-asteiset masennustilat: Fluoksetiinia on verrattu lumelääkkeeseen kliinisissä lääketutkimuksissa, joihin on osallistunut lapsia ja nuoria iältään 8 vuotta tai enemmän. Kahdessa lyhytkestoisessa pivotaalitutkimuksessa on osoitettu, että annoksella 20 mg fluoksetiini on merkitsevästi tehokkaampi kuin lumelääke, kun vastemittarina käytettiin Childhood Depression Rating Scale-Revised -asteikon (CDRS-R) kokonaispistemäärää sekä Clinical Global Impression of Improvement -asteikon (CGI-I) pistemääriä. Molemmissa tutkimuksissa potilaat täyttivät keskivaikean tai vaikean masennustilan (DSM-III:n tai DSM-IV:n mukaan) kriteerit, jotka kliinikkolastenpsykiatrit olivat arvioineet kolme eri kertaa. Fluoksetiinitutkimusten tehoa kuvaava tulos saattaa riippua valikoidun potilasotoksen mukaan ottamisesta tutkimukseen (eli tutkittiinkin potilaita, jotka eivät olleet spontaanisti parantuneet 3-5 viikon aikana ja joiden masennus ei lievittynyt koska siihen kiinnitettiin erityistä huomiota). Turvallisuutta ja tehoa kuvaavia tietoja on vain vähän 9 viikkoa ylittävästä hoidosta. Kaiken kaikkiaan näyttö fluoksetiinin tehosta oli vaatimaton. Vasteiden ilmaantuvuus (joka määritettiin CDRS-R -asteikon pistemäärän 30 %:n vähenemisenä) oli tilastollisesti merkitsevästi erisuuri yhdessä pivotaalitutkimuksessa kahdesta (fluoksetiini 58 % vs. lumelääke 32 % P=0,013 ja fluoksetiini 65 % vs. lumelääke 54 % P=0,093). Näissä kahdessa tutkimuksessa lähtötilanteesta päätetapahtumaan CDRS-R -asteikolla keskimääräiset absoluuttiset muutokset olivat seuraavat: fluoksetiini 20 vs. lumelääke 11, P=0,002 sekä fluoksetiini 22 vs. lumelääke 15, P=< 0,001. Vaikutukset kasvuun, ks. kohdat 4.4 ja 4.8 Kun pediatriset potilaat saivat fluoksetiinia kliinisessä tutkimuksessa, he kasvoivat 19 hoitoviikon jälkeen keskimäärin 1,1 cm vähemmän pituutta (p = 0,004) ja heidän painonsa nousi keskimäärin 1,1 kg vähemmän (p = 0,008) kuin lumehoitoa saaneilla. 13

14 Retrospektiivisessa havainnointitutkimuksessa, jossa käytettiin kaltaistettuja verrokkeja ja fluoksetiinialtistuksen keskikesto oli 1,8 v, fluoksetiinihoitoa saaneiden pediatristen potilaiden odotuspituuteen suhteutettu pituuskasvu ei eronnut kaltaistettujen, hoitamattomien verrokkien pituuskasvusta (0,0 cm, p = 0,9673). 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Suun kautta otettu fluoksetiini imeytyy hyvin ruuansulatuskanavasta. Ruuan nauttiminen ei vaikuta hyötyosuuteen. Jakautuminen Fluoksetiini sitoutuu voimakkaasti (noin 95 %) plasman proteiineihin, ja sen jakautumistilavuus on suuri (noin l/kg). Vakaan tilan pitoisuus plasmassa saavutetaan useiden viikkojen käytön jälkeen. Pitkäaikaisen käytön yhteydessä saavutettavat vakaan tilan pitoisuudet vastaavat 4 5 viikon käytön jälkeen havaittavia pitoisuuksia. Biotransformaatio Fluoksetiinin farmakokineettinen profiili on ei-lineaarinen, ja se käy läpi ensikierron metabolian maksassa. Maksimipitoisuudet plasmassa saavutetaan yleensä 6 8 tunnin kuluttua annosta. Fluoksetiini metaboloituu runsaasti polymorfisen CYP2D6-entsyymin vaikutuksesta. Fluoksetiini metaboloituu pääasiassa maksassa demetyloitumalla aktiiviseksi metaboliitiksi, norfluoksetiiniksi (demetyylifluoksetiini). Eliminaatio Fluoksetiinin eliminaation puoliintumisaika on 4 6 vrk ja norfluoksetiinin 4 16 vrk. Nämä pitkät puoliintumisajat ovat pääsyynä lääkkeen vaikutuksen jatkumiseen 5 6 viikon ajan käytön lopettamisen jälkeen. Erittyminen tapahtuu pääasiassa (noin 60-prosenttisesti) munuaisten kautta. Fluoksetiini erittyy rintamaitoon. Riskiryhmät Iäkkäät potilaat: Kineettiset parametrit eivät muutu terveillä iäkkäillä potilailla nuorempiin potilaisiin verrattuna. Lapset ja nuoret: Lapsilla fluoksetiinin keskimääräinen pitoisuus on noin 2-kertainen ja norfluoksetiinin pitoisuus 1,5- kertainen verrattuna nuoriin potilaisiin. Vakaan tilan pitoisuudet plasmassa riippuvat potilaan painosta ollen korkeammat jos lapsi on pienipainoinen (ks. kohta 4.2). Toistuvan oraalisen annon jälkeen fluoksetiini ja norfluoksetiini kumuloituivat voimakkaasti lapsissa aivan kuten aikuisissakin; vakaan tilan pitoisuus saavutetaan 3 4 viikossa päivittäisen lääkkeen käytön jälkeen. Maksan vajaatoiminta: Maksan vajaatoiminnassa (alkoholin aiheuttama kirroosi) fluoksetiinin ja norfluoksetiinin puoliintumisajat pitenevät 7 ja 12 päivään. Annoksen pienentämistä tai pidempää annosväliä on siksi harkittava. Munuaisten vajaatoiminta: Kun potilaille, joilla oli lievä, keskivaikea tai täydellinen (anuria) munuaisten vajaatoiminta, annettiin kerta-annos fluoksetiinia, kineettisten parametrien ei todettu poikkeavan terveiden vapaaehtoisten vastaavista parametreistä. Toistuvassa annostelussa voidaan kuitenkin havaita plasman vakaan tilan pitoisuuksien nousua. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta In vitro -kokeista tai eläinkokeista saadut tiedot eivät viittaa siihen, että fluoksetiinilla olisi karsinogeenistä tai mutageenistä vaikutusta. 14

15 Nuorilla eläimillä tehdyt tutkimukset CD-rotilla tehdyissä juveniilia toksisuutta kuvaavissa tutkimuksissa ilmeni palautumatonta kivesten degeneraatiota ja nekroosia, lisäkivesten epiteelin vakuolisaatiota, kypsymättömyyttä sekä naarasten suku- ja lisääntymiselinten inaktiivisuutta ja heikentynyttä hedelmällisyyttä, kun rotille annettiin fluoksetiinihydrokloridia annoksella 30 mg/kg/vrk syntymän jälkeisinä päivinä. Urosrotissa (annoksilla 10 ja 30 mg/kg/vrk) ja naarasrotissa (annoksella 30 mg/kg/vrk) todettiin sukupuolisen kypsymisen hidastumista. Näiden havaintojen merkitystä ihmiselle ei tunneta. Kun rotille annettiin 30 mg/kg fluoksetiinia, kasvoi reisiluu vähemmän kuin verrokkirotilla ja samalla todettiin luurankolihasten degeneraatiota, nekroosia ja regeneraatiota. Annoksella 10 mg/kg/vrk olivat rottien plasman fluoksetiinipitoisuudet 0,8 8,8-kertaiset ja norfluoksetiinipitoisuudet 3,6 23,2- kertaiset verrattuna pitoisuuksiin, joita yleensä todetaan lapsipotilailla. Annoksella 3 mg/kg/vrk olivat rottien plasman fluoksetiinipitoisuudet 0,04 0,5-kertaiset ja norfluoksetiinipitoisuudet 0,3 2,1- kertaiset verrattuna pitoisuuksiin, joita yleensä todetaan lapsipotilailla. Nuorilla hiirillä tehty tutkimus viittaa siihen, että serotoniinin kuljetusmekanismin estäminen vähentää luun kumulatiivista muodostumista. Tämä havainto näyttää sopivan siihen mitä kliinisestikin on todettu. Ei tiedetä, onko tämä vaikutus palautuva. Toinen nuorilla hiirillä tehty tutkimus (hoidettiin päivinä 4 21 syntymän jälkeen) osoitti, että serotoniinin kuljetusmekanismin estäminen vaikutti pitkään hiirten käyttäytymiseen. Tämän vaikutuksen palautuvuudesta ei ole tietoja. Tämän havainnon kliinistä merkitystä ei tunneta. Eläinkokeet täysikasvuisilla eläimillä. Kaksi sukupolvea kestäneessä lisääntymistutkimuksessa rotilla, fluoksetiinilla ei ollut haittavaikutuksia paritteluun eikä fertiliteettiin, se ei ollut teratogeeninen, eikä vaikuttanut jälkeläisten kasvuun, kehitykseen tai lisääntymiseen. Pitoisuudet ruuassa vastasivat suunnilleen 1.5, 3.9 ja 9.7mg fluoksetiinia ruumiin painokiloa kohti. Fluoksetiini, annettuna 3 kuukauden ajan ruuassa päivittäin noin 31 mg/kg vastaava annos, laski uroshiirten kivesten painoa ja vähensi siittiöiden muodostumista. Tämä annos kuitenkin ylittää suurimman siedetyn annoksen (MTD), sillä merkittäviä toksisia vaikutuksia oli nähtävissä. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Laktoosimonohydraatti Mikrokiteinen selluloosa Esigelatinoitu maissitärkkelys Krospovidoni Kroskarmelloosinatrium Vedetön kolloidinen piidioksidi Sakkariininatrium Natriumsyklamaatti Magnesiumstearaatti Makuaineet: Piparminttuaromi, luumuaromi 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 4 vuotta 15

16 6.4 Säilytys Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Al/Al-läpipainopakkaus, jossa 7, 10, 14, 20, 28, 30, 60, 70, 100 ja 100x1 tablettia. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Ei erityisvaatimuksia. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej Kööpenhamina S Tanska 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ