VALMISTEYHTEENVETO. Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: 0,13 mg butyloitua hydroksianisolia/annos (ks. kohta 4.4).

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Misodel 200 mikrog depotlääkevalmiste, emättimeen. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Misodel sisältää 200 mikrogrammaa misoprostolia. Misoprostolia vapautuu in vivo keskimäärin 7 mikrogrammaa tunnissa 24 tunnin aikana. Lääkeainetta vapautuu niin kauan kuin Misodel on emättimessä. Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: 0,13 mg butyloitua hydroksianisolia/annos (ks. kohta 4.4). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Depotlääkevalmiste, emättimeen. Polymeerinen depotlääkevalmiste on inertin polyesteriverkon sisällä. Polyesteriverkossa on lanka, jonka avulla valmiste voidaan poistaa. Depotlääkevalmiste on muodoltaan suorakulmainen, kulmat ovat kaarevat. Polyesteriverkko on nahanvärinen, läpikuultava ja biologisesti hajoamaton. Valmisteen mitat: pituus noin 30 mm, leveys 10 mm ja paksuus 0,8 mm. Misodel laajenee kosteuden vaikutuksesta. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Misodel on tarkoitettu synnytyksen käynnistämiseen 36. raskausviikosta alkaen naisilla, joilla on epäkypsä kohdunkaula ja joilla synnytyksen käynnistäminen on kliinisesti aiheellista. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Misodel 200 mikrog depotlääkevalmiste on kontrolloidusti lääkeainetta vapauttava lääkemuoto, joka vapauttaa misoprostolia noin 7 mikrogrammaa tunnissa 24 tunnin aikana. Suurin suositeltava annos on yksi Misodel-depotlääkevalmiste emättimeen (200 mikrogrammaa). Poista Misodel Synnytyksen käynnistyessä: - kun supistukset ovat rytmisiä (vähintään 3 supistusta 10 minuutissa), napakoita ja riittävän voimakkaita aikaansaamaan muutoksia kohdunkaulassa ja/tai viimeistään kun kohdunkaula on avautunut 4 senttimetriin. Jos kohdun supistukset ovat liian voimakkaat: - takysystolessa: enemmän kuin 5 supistusta 10 minuutin aikana, kolmena peräkkäisenä 10 minuutin jaksona. - pitkittyneet supistukset: yhden supistuksen kesto 2 minuuttia tai pidempään - hypertoniset supistukset: supistukset tulevat liian tiheään ja kohdun lepotonus on liian korkea. Jos on äidin ja /tai lapsen tila on kliinisesti huolestuttava 1

2 Jos valmisteen asettamisesta on kulunut 24 tuntia. Jos Misodel poistuu itsestään, sitä ei tule korvata uudella. Mikäli potilaalle annetaan seuraavaksi oksitosiinia, suositellaan, että se annetaan aikaisintaan 30 minuuttia depotlääkevalmisteen poistamisen jälkeen (ks. kohta 4.5). Epäsuotuisa kohdunkaula (modifioidut Bishop-pisteet korkeintaan 4) oli yksi keskeisen III-vaiheen kliinisen tutkimuksen sisäänottokriteereistä. Pediatriset potilaat Misodel-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole vahvistettu alle 18-vuotiailla raskaana olevilla naisilla. Tutkimustietoa ei ole saatavilla. Antotapa Misodel-valmisteen saa antaa ainoastaan synnytyksiin erikoistunut henkilökunta sairaalaolosuhteissa, joissa on käytettävissä jatkuva sikiön ja kohdun valvontalaitteisto. Kohdunkaulan tila on arvioitava huolellisesti ennen Misodel-valmisteen käyttöä. Valmisteen paikoilleen asettamisen jälkeen kohdun toimintaa ja sikiön tilaa on seurattava huolellisesti kardiotokografian tulkintaan koulutetun henkilöstön toimesta. Misodelia tulee käyttää vain sairaaloissa, joissa hätäsektioon tarvittava varustus on helposti saatavilla. Misodel on pakattu yksittäiseen alumiinifoliopussiin ja se tulee säilyttää pakastimessa. Valmistetta ei tarvitse sulattaa ennen käyttöä. Repäisykohta on merkitty foliopussin yhdelle puolelle. Avaa pakkaus ko. kohdasta pussin yläosasta. Älä käytä avaamiseen saksia tai muita teräviä esineitä, jotka saattavat vahingoittaa valmistetta. Aseta Misodel syvälle emättimen pohjukan takaosaan (kuva a). Varmistaaksesi, että Misodel pysyy paikoillaan (in situ), käännä sitä 90 astetta, jotta se lepää poikittain emättimen pohjukan takaosassa (kuva b). Asentamisen apuna voidaan tarvittaessa käyttää vesiliukoista liukastusainetta. Kuva a. Kuva b. Kuva c. Kun valmiste on asennettu, vetolanka voidaan katkaista saksilla. Varmista kuitenkin aina, että emättimen ulkopuolelle jää riittävästi lankaa valmisteen poistamista varten. Potilaan tulee pysyä makuulla 30 minuuttia asentamisen jälkeen mutta sen jälkeen hän voi liikkua. Misodelvalmisteen tahatonta irtoamista tulee varoa wc-käyntien ja emätintutkimusten aikana. Poistaminen Misodel poistetaan varovasti langasta vetämällä (kuva c). Depotlääkevalmistetta ei tule KOSKAAN poistaa polyesteriverkosta. Misodel on kontrolloidusti lääkeainetta vapauttava lääkemuoto ja se laajenee kosteuden vaikutuksesta, mikä aiheuttaa lääkeaineen vapautumisen. Asennuksen yhteydessä Misodel laajenee kaksin- tai kolminkertaiseksi alkuperäisestä koostaan ja muuttuu taipuisaksi. Poistamisen jälkeen on varmistettava, että koko valmiste (depotlääkevalmiste ja polyesteriverkko) on poistettu emättimestä. 2

3 4.3 Vasta-aiheet Misodel on vasta-aiheinen: Kun potilas on yliherkkä vaikuttavalle aineelle tai jollekin kohdassa 6.1 luetelluista apuaineista Kun synnytys on alkanut Kun on epäily tai näyttöä sikiön huonosta voinnista ennen synnytyksen käynnistämistä (esim. sikiön sykekäyrän muutokset, mekoniumin (lapsenpihkan) värjäämä lapsivesi tai senhetkinen tai aiempi diagnoosi sikiön ongelmista) Kun annetaan kohtua supistavia lääkkeitä ja/tai muita synnytyksen käynnistykseen käytettäviä lääkeaineita (ks. kohta 4.4) Kun on epäily tai näyttöä kohdun arvesta, joka johtuu aiemmasta kohdun tai kohdunkaulan leikkauksesta, esim. keisarileikkauksesta Kun kohdussa on rakennepoikkeavuus (esim. kaksiosainen kohtu) Kun potilaalla on eteisistukka tai tuntemattomasta syystä johtuva emätinverenvuoto tämänhetkisen raskauden 24 raskausviikon jälkeen Kun sikiöllä on tarjontavirhe Kun potilaalla on korioamnioniitin löydöksiä tai oireita ellei riittävää edeltävää hoitoa ole aloitettu Ennen 36. raskausviikkoa. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Misodel voi aiheuttaa voimakasta kohdun takysystolea, joka ei välttämättä rauhoitu tokolyyttihoidolla ja joka ei välttämättä lievity ennen synnytystä. Misodel voi myös aiheuttaa voimakasta kohdun stimulaatiota, mikäli se jätetään paikoilleen varsinaisen synnytyksen käynnistyttyä (ks. kohta 4.9). Misodel tulee poistaa välittömästi seuraavissa tilanteissa (ks. kohta 4.2): - Synnytyksen alkaessa: rytmikkäät, napakat ja riittävän voimakkaat supistukset, jotka aiheuttavat muutoksia kohdunkaulassa ja/tai viimeistään, kun kohdunkaula on avautunut 4 senttimetriin, sillä seurauksena saattaa olla voimakkaita kohdun supistuksia - Jos kohdun supistukset pitkittyvät tai ovat liian voimakkaita - Jos kliininen huoli äidin tai lapsen turvallisuudesta on aiheellinen - Kun valmisteen asettamisesta on kulunut 24 tuntia On suositeltavaa varautua tokolyyttien annosteluun, ja jos se on tarpeen, niitä voidaan antaa heti Misodelin poiston jälkeen. Naisilla, joilla on pre-eklampsia, näyttö tai epäily sikiön huonosta voinnista tulee poissulkea (ks. kohta 4.3). Raskaana olevia naisia, joilla oli vaikea pre-eklampsia (hemolyyttinen anemia, maksaentsyymien kohoaminen, verihiutaleiden niukkuus eli HELLP-oireyhtymä, muita pääte-elinten ongelmia tai keskushermostolöydöksiä lievää päänsärkyä lukuun ottamatta), ei tutkittu vaiheen III avaintutkimuksessa (Miso-Obs-303; EXPEDITE-tutkimus). Misodel-valmistetta ei ole tutkittu naisilla, joilla kalvot ovat puhjenneet yli 48 tuntia ennen Misodelvalmisteen asentamista. Naisilla, joilla on antibioottiprofylaksiaa vaativa ryhmän B streptokokki, tulee antibioottihoidon ajoitus harkita tarkoin vastasyntyneen riittävän suojan saavuttamiseksi. Vaiheen III avaintutkimuksessa (Miso-Obs- 303; EXPEDITE-tutkimus) lyhyin havaittu aika synnytykseen oli 2,95 tuntia. Misodel tulee poistaa ennen oksitosiinin annostelun aloittamista. Misodel-valmisteen poiston jälkeen tulee odottaa vähintään 30 minuuttia ennen oksitosiinin antoa (ks. kohdat 4.2, 4.3 ja 4.5). 3

4 Misodel-valmistetta on tutkittu vain yksisikiöisissä raskauksissa, joissa sikiö on pää tarjonnassa. Monisikiöraskauksissa tutkimuksia ei ole tehty. Misodel-valmistetta ei ole tutkittu naisilla, joilla on ollut enemmän kuin kolme aiempaa alatiesynnytystä 24 raskausviikon jälkeen. Misodel-valmistetta tulee käyttää vain, jos synnytyksen käynnistäminen on kliinisesti aiheellista. Misodel-valmisteen käytössä tulee noudattaa varovaisuutta potilailla, joilla modifioidut Bishopin pisteet (mbs) ovat yli 4. Toista Misodel-annosta ei suositella, koska toistetun annoksen vaikutuksia ei ole tutkittu. Synnytyksen jälkeisen DIC-oireyhtymän (yleistynyt suonensisäinen hyytyminen) suurentunut riski on kuvattu potilailla, joilla synnytys on käynnistetty jollain fysiologisella tai farmakologisella menetelmällä. Butyloitua hydroksianisolia käytetään antioksidanttina silloitetussa hydrogeelipolymeerissä. Lopputuotteessa sitä on vain hyvin pieninä määrinä. Butyloitu hydroksianisoli voi aiheuttaa ihoreaktioita, esimerkiksi kosketusihottumaa tai silmien ja limakalvojen ärsytystä. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Misodel-valmisteen yhteisvaikutuksia muiden lääkkeiden kanssa ei ole tutkittu. Kohtua supistavien lääkkeiden tai muiden synnytyksen käynnistämiseen tarkoitettujen lääkkeiden samanaikainen käyttö on vasta-aiheista johtuen kohtuun kohdistuvien voimakkaiden toonisten vaikutusten mahdollisuudesta (ks. kohdat 4.2, 4.3 ja 4.4). Kliinisten tutkimusten tutkittavilleannettiin tarvittaessa muita prostaglandiinia sisältäviä valmisteita Misodelvalmisteen poiston jälkeen ilman ilmeistä haitallista vaikutusta. Näitä valmisteita annettiin vasta tunnin kuluttua Misodel-valmisteen poistamisesta. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Hedelmällisyys Rotilla tehdyistä hedelmällisyyttä ja alkionkehityksen varhaisvaihetta koskevista tutkimuksista on näyttöä misoprostolin mahdollisista alkion implantaatioonliittyvistä haitallisista vaikutuksista. Tämä ei kuitenkaan ole olennaista Misodel-valmisteen käyttöaiheen mukaisessa käytössä (ks. kohta 5.3). Raskaus Misodel-valmistetta on tutkittu raskaana olevilla naisilla 36. raskausviikosta alkaen. Misodel-valmistetta ei tule käyttää ennen 36. raskausviikkoa (ks. kohta 4.3). Imetys Misoprostolihapon määrää terni- tai rintamaidossa ei ole tutkittu Misodel-valmisteen käytön jälkeen. Misoprostolihappoa on havaittu ihmisen rintamaidossa, kun tablettimuotoista misoprostolia annosteltiin suun kautta. Misodel-valmisteen poiston jälkeen misoprostolihapon mediaanipuoliintumisaika plasmassa on noin 40 minuuttia. Viiden puoliintumisajan jälkeen, eli noin 3 tunnin kuluttua, misoprostolihapon pitoisuudet äidin plasmassa ovat merkityksettömän pieniä. Misoprostolihappo saattaa erittyä terni- ja rintamaitoon, mutta pitoisuuden ja keston odotetaan olevan hyvin rajallisia eikä sen tulisi estää imetystä. Misodel-valmisteen kliinisessä kehitysohjelmassa ei ole havaittu rintamaitoa saaneisiin vastasyntyneisiin kohdistuneita vaikutuksia. 4

5 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Ei oleellinen. 4.8 Haittavaikutukset Kokemus kliinisistä tutkimuksista Turvallisuusprofiilin yhteenveto Taulukossa 1 esitetyt haittavaikutukset perustuvat viiteen Misodel-valmisteella tehtyyn kliiniseen tutkimukseen, joihin osallistui 874 raskaana olevaa naista raskauden loppuvaiheessa. Yleisimmät haittavaikutukset ovat poikkeavat kohdun supistukset, sikiön sydämen lyöntitiheyden häiriöt ja sikiöön vaikuttanut poikkeava synnytys. 5

6 Taulukko 1. Kliinisissä tutkimuksissa havaitut haittavaikutukset Elinjärjestelmäluokitus Hermosto Hyvin yleiset ( 1/10) Yleiset ( 1/100 - <1/10) Melko harvinaiset ( 1/ <1/100) Hypoksis-iskeeminen enkefalopatia * Sydän ja verisuonisto Sikiön sydämen lyöntitiheyden häiriöt Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Vastasyntyneen hengityslama Vastasyntyneen ohimenevä takypnea Ruoansulatuselimis tö Pahoinvointi Oksentelu Iho ja ihonalainen kudos Ihottuma Raskauteen, synnytykseen ja perinataalikauteen liittyvät haitat Mekoniumi lapsivedessä Epänormaalit kohdun supistukset Epänormaalin synnytyksen vaikutukset sikiöön Sikiön asidoosi Synnytyksen jälkeinen verenvuoto Kohdun hypertonus Synnytystä edeltävä verenvuoto Istukan ennenaikainen irtoaminen Sukupuolielimet ja Sukuelinten kutina rinnat Tutkimukset Alhaiset Apgarin pisteet Kohonnut verenpaine Vammat ja myrkytykset Kohdun repeämä Termi sikiön sydämen lyöntitiheyden häiriö kattaa erityyppiset sikiön sydämen lyöntitiheyden poikkeavuudet Misodel-avaintutkimuksessa (Miso-Obs-303: EXPEDITE-tutkimus) vastasyntyneitä seurattiin synnytyksen jälkeisen ensimmäisen kuukauden aikana sairaalahoitoon joutumisen ja ensiapukäyntien osalta. Haittavaikutuksia ei raportoitu sairaalasta kotiuttamisen jälkeen. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri 6

7 PL 55 FI Fimea 4.9 Yliannostus Kokemusta useamman Misodel-valmisteen käytöstä yhdellä ja samalla potilaalla ei ole. Kontrolloidusti lääkeainetta vapauttava lääkemuoto ja mahdollisuus poistaa Misodel ja siten lopettaa misoprostolin anto rajoittavat yliannostuksen riskiä. Varsinaisen synnytyksen käynnistymisen jälkeen tahattomasti paikoilleen jätetty Misodel saattaa aiheuttaa prostaglandiinin yliannostuksen oireita (kohdun liiallinen stimulointi). Tällaisessa tapauksessa Misodel tulee poistaa ja potilasta tulee hoitaa paikallisten ohjeiden mukaisesti. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut gynekologiset valmisteet, kohtua supistavat lääkeaineet, prostaglandiinit, ATC-koodi: G02AD06. Vaikutusmekanismi Misoprostoli on prostaglandiini-e 1 :n (PGE 1 ) synteettinen analogi, luonnossa ilmenevä kohtua supistava yhdiste. F- ja E-luokan prostaglandiinien on osoitettu lisäävän kollagenaasiaktiviteettia kanin kohdunkaulan fibroblasteissa in vitro ja aiheuttavan kohdunkaulan kypsymistä ja kohdun supistelua in vivo. Näitä farmakodynaamisia vaikutuksia pidetään vaikutusmekanismina, joka on olennainen Misodel-valmisteen kliiniselle teholle. PGE-analogeilla on myös useita muita vaikutuksia, esim. keuhkoputken ja henkitorven lihasten relaksaatio, limanerityksen lisääntyminen ja vatsahapon ja pepsiinin erityksen väheneminen mahassa, munuaisten verenvirtauksen lisääntyminen, adrenokortikotrooppisen hormonin ja prolaktiinin kiertävien pitoisuuksien suureneminen. Näillä farmakodynaamisilla vaikutuksilla ei katsota olevan kliinistä merkitystä lyhytaikaisessa hoidossa. Kliininen teho ja turvallisuus Vaiheen III avaintutkimus (Miso-Obs-303: EXPEDITE-tutkimus) oli kaksoissokkoutettu, satunnaistettu USA:ssa tehty monikeskustutkimus, johon osallistui 1358 raskaana olevaa naista. Tutkimuksessa verrattiin Misodel-valmisteen tehoa ja turvallisuutta 10 mg:n dinoprostoniannokseen emättimeen annettuina (PROPESS ). Synnyttämättömät ja synnyttäneet naiset, joilla oli epäkypsä kohdunkaula (modified Bishop score 4) satunnaistettiin saamaan joko Misodel- tai PROPESS -valmistetta 24 tunnin hoidon ajaksi. Yksi tehoa mittaava ensisijainen päätetapahtuma tutkimuksessa oli aika alatiesynnytykseen ja yksi turvallisuutta mittaava ensisijainen päätetapahtuma oli keisarileikkausten ilmaantuvuus. Taulukossa 2 esitetään tämän tutkimuksen ensisijaisiin ja toissijaisiin päätetapahtumiin liittyvät tärkeimmät tiedot. 7

8 Taulukko 2. Miso-Obs-303: EXPEDITE-tutkimuksen päätemuuttujatulokset Mediaaniaika vastasyntyneen alatiesynnytykseen (h) * Misodel 200 mikrog (N=678) 21,5h ** PROPESS 10 mg (N=680) 32,8h ** p-arvo p < 0,001 Synnyttämättömät naiset 29,2 h (n=441) 43,1 h (n=451) p < 0,001 Synnyttäneet naiset Keisarileikkausten ilmaantuvuus (n %) 13,4 h (n=237) 176 (26,0%) 20,1 h (n=229) 184 (27,1%) p < 0,001 p = 0,646 Synnyttämättömät naiset Synnyttäneet naiset Mediaaniaika vauvan syntymiseen * (sekä alatiesynnytys että keisarileikkaus) (h) 152 (34,5%) 24 (10,1%) 168 (37,3%) 16 (7,0%) 18,3h 27,3h p = 0,386 p = 0,226 p < 0,001 Keskimääräinen kokonaisaika varsinaisen synnytyksen käynnistymiseen (h) * 12,1h 18,6h p < 0,001 Niiden naisten kokonaismäärä, jotka saivat oksitosiinia ennen synnytystä [n (%)] 324 (48,1%) (N=674) 497 (74,1%) (N=671) p < 0,001 * Naiset, joille tehtiin keisarileikkaus tai kotiutettiin ennen synnytystä tai jotka peruivat suostumuksensa ensimmäisen sairaalahoitojakson aikana, sensuroitiin käyttäen pisintä aikaväliä tutkimuslääkkeen annosta keisarileikkaukseen tai synnytykseen ja sen jälkeiseen kotiutumiseen (Kaplan-Meierestimaatit). ** Tiivistelmä mediaaniajasta alatiesynnytykseen (vain naiset, jotka synnyttivät alateitse): Misodel, 200 mikrog: 16,6 h; PROPESS 10 mg: 25,1 h Tiivistelmä mediaaniajasta mihin tahansa synnytykseen: Misodel, 200 mikrog: 18,2 h; PROPESS 10 mg: 27,2 h Tiivistelmä mediaaniajasta synnytyksen käynnistymiseen: Misodel, 200 mikrog: 12,0 h; PROPESS 10 mg: 18,0 h Pediatriset potilaat Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen toimittaa tutkimustulokset Misodel-valmisteen käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän hoidossa synnytyksen käynnistämisessä, hyväksytyssä indikaatiossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa). 5.2 Farmakokinetiikka Misoprostoli metaboloituu esterinä nopeasti aktiiviseksi metaboliitikseen misoprostolihapoksi. Ainoastaan misoprostolihappo on todettavissa plasmassa. Happo metaboloituu edelleen vaikuttamattomiksi dinori- ja tetranorihappometaboliiteiksi ennen erittymistä virtsaan. Naisilla, jotka eivät ole raskaana, Misodel-valmisteella on kontrolloitu keskimääräinen in vivo vapautumisnopeus, noin 7 mikrogrammaa tunnissa 24 tunnin aikana. Tutkimuksessa, johon osallistui 24 raskaana olevaa naista raskauden loppuvaiheessa, havaittu Cmax:n mediaani oli 45,8 pg/ml ja Tmax:n mediaani 4 tuntia. Terminaalisen puoliintumisajan mediaani oli (depotlääkevalmisteen poiston jälkeen) noin 40 minuuttia. Misoprostolihapon seerumin proteiiniin sitoutuminen on alle 90-prosenttista ja pitoisuudesta riippumatonta terapeuttisilla annoksilla. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Misodel-valmisteen vaikuttavalla aineella, misoprostolilla, ei osoitettu olevan mitään erityistä vaaraa ihmisille lääketurvallisuutta, toistuvan annostelun toksisuutta, genotoksisuutta ja karsinogeenisyyttä selvittävien konventionaalisten tutkimusten perusteella. 8

9 Rotilla ei havaittu misoprostolin teratogeenisia vaikutuksia enintään10 mg/kg vuorokausiannoksilla. Kaneilla ylimääräisiä kylkiluita omaavien sikiöiden määrän suurenemista havaittiin 1 mg/kg vuorokausiannoksella, mikä mahdollisesti liittyi emon toksisiteettiin tällä annostasolla. Kun hiiren sikiöille annettiin miltei tappavia annoksia, havaittiin erilaisia sikiövaurioita. Misoprostolin mahdollisesta haitallisesta vaikutuksesta alkion kiinnittymiseen on näyttöä. Toksisuustutkimuksissa altistustaso, jolla ei havaittu haitallisia vaikutuksia oli 0,4 mg/kg vuorokaudessa, kun tutkittiin hedelmällisyyttä ja alkion varhaiskehitystä rotilla. Yllä mainitut löydökset hiirillä ja rotilla eivät ole olennaisia Misodel-valmisteen osalta, sillä valmisteen käyttö on vastaaiheista ennen 36. raskausviikkoa. Peri- ja postnataalisissa toksisuustutkimuksissa rotilla tunnistettiin annostaso, 1,0 mg/kg vuorokaudessa suun kautta annosteltuna, jolla ei ollut vaikutusta sikiön kehitykseen. Kun altistusta verrattiin rotalla ja ihmisellä tehdyissä kinetiikkatutkimuksissa, vahvistettiin Misodel 200 mikrog-valmisteelle turvallisuuskerroin 20, mitattuna valmisteen pienoisversiolla. Tiineiden rottien emättimessä tai kohdunkaulassa ei ollut näyttöä paikallisesta ärsytyksestä Misodelvalmisteen annon jälkeen. Konventionaalisten in vitro- ja in vivo -testien ja julkaistujen toksisuustietojen perusteella ihmiselle ei koidu systeemisen toksisuuden riskiä käytetystä hydrogeelipolymeeristä, polyesterimateriaalista ja apuaineista. Hydrogeelipolymeerit ja polyesterimateriaali koostuvat inerteistä yhdisteistä, joilla on hyvä paikallinen siedettävyys. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Silloitettu hydrogeelipolymeeri (koostuu makrogolista, 1,2,6- heksanetriolista ja disykloheksyyli-metaani- 4,4' -di-isosyanaatista). Butyloitu hydroksianisoli Valmisteen poistoon tarkoitettu polyesterilanka 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellista. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytetään pakastimessa ( C). Ei tarvitse sulattaa ennen käyttöä. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot 1 x 200 mikrog depotlääkevalmiste, emättimeen 5 x 200 mikrog depotlääkevalmiste, emättimeen 5 x 200 mikrog depotlääkevalmiste, emättimeen (moniannospakkaus) Kukin depotlääkevalmiste on yksittäisessä laminoidussa alumiinifoliopussissa, joka sisältää kuivausaineen ja on pakattu pahvikoteloon. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 9

10 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Misodel otetaan pakastimesta ja laminoidusta alumiinifoliopussista juuri ennen käyttöä. Kaikki lääkevalmisteet ja jätteet tulee hävittää paikallisten vaatimusten mukaisesti. Koko valmiste tulee hävittää käytön jälkeen. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Ferring Lääkkeet Oy PL Espoo 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) MTnr MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/ UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ